Nevi displastici e tumori melanocitici atipici

Nevi displastici e Nevi displastici e tumori melanocitici tumori melanocitici atipiciatipici

Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano- Milano

ProgressioneProgressione

Precursori (nevo displastico)Precursori (nevo displastico) Melanoma in fase di crescita orizzontaleMelanoma in fase di crescita orizzontale

Melanoma in fase di crescita verticaleMelanoma in fase di crescita verticale Melanoma Melanoma

metastaticometastaticoStepwise tumor progression (Clark WH Br J Cancer 64:631-44, 1991)

C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - MilanoSant’Ambrogio - Milano

Sinonimi: dysplastic nevus, atypical mole, active junctional nevus, atypical melanocytic nevus, B-K mole, Clark's nevus*, dysplastic mole, melanocytic nevus with architectural disorder and cytologic atypia, nevus with architectural disorder, etc.

Citazioni “dysplastic o atypical nevus o mole” PubMed dal 1980 al 2005: 541 titolo; 1517 titolo e abstract

Nevo displastico: terminologia

* Il nevo di “Clark” comprende nevi giunzionali, composti e anche * Il nevo di “Clark” comprende nevi giunzionali, composti e anche il nevo displastico (O.M.S.; IARC Press 2006)il nevo displastico (O.M.S.; IARC Press 2006)


Nevo displastico: esiste come entità?

Il 98% dei fellows della AAD (American Academy of Dermatology) accetta il nevo displastico (o nevo atipico) come entità

(Tripp JM, Kopf AW et al. J Am Acad Dermatol. 2002; 46:674)


La sindrome del nevo displastico

Sindrome famigliare (familial dysplastic nevus syndrome, DNS) con nevi atipici/displastici multipli e melanoma (FAM-M familial atypical multiple mole and melanoma)

Lynch HT et a. J.Med.Genet 1978;15:352

Anatomia Patologia e Citopatologia Casa di Cura San PioX e Istituto Clinico Sant’Ambrogio, Gruppo San Donato, Anatomia Patologia e Citopatologia Casa di Cura San PioX e Istituto Clinico Sant’Ambrogio, Gruppo San Donato, MilanoMilano

Figlia di 22 anni


Figlia di 18 anni


Sindrome del nevo displastico


Nevo displastico sporadico

Nevo displastico sporadicoNevo displastico sporadicoNevo displastico famigliareNevo displastico famigliare


Nevo displastico: definizioneNevi solitari o multipli, variabili in colore, bordi e dimensioni, con localizzazione preferenziale alla parte superiore del tronco e alle stremità; i nevi displastici si manifestano come lesioni sporadiche o in ambito famigliare e possono progredire in melanoma.

Pathology & Genetics, Skin Tumours - O.M.S. P.E. LeBoit, G. Burg, D. Weedon, A. Sarasin; IARC Press, 2006


Nevo displastico: correlazioni clinico-patologiche


Sgranamento o effetto “crumbling”

“To go mouldy” o effetto muffa


Nevo giunzionale / composto

Nevo displastico

Melanoma in situ / in fase di crescita orizzontale


Major criteria (absolutely required) A basilar proliferation of atypical nevomelanocytes is

always present. If there is a dermal component of normal nevomelanocytes, the basilar proliferation overspreads it by at least three rete ridges

The atypical intraepidermal melanocytic proliferation is in one of two clearly recognizable types, namely lentiginous or epithelioid cell pattern

Minor criteria (diagnosis requires at least two) Neovascularization Concentric eosinophilic fibrosis or lamellar fibroplasia Dermal inflammatory response Fusion of rete ridges

Nevo displastico: criteri istopatologici

Clemente C, Cochran AJ, Elder DE, Mihm MC Jr. et al. Hum Pathol 22:313, 1991


• Major criteria (absolutely required)– A basilar proliferation of

atypical nevomelanocytes is always present. If there is a dermal component of normal nevomelanocytes, the basilar proliferation overspreads it by at least three rete ridges



• Major criteria (absolutely required) A basilar proliferation of

atypical nevomelanocytes is always present. If there is a dermal component of normal nevomelanocytes, the basilar proliferation overspreads it by at least three rete ridges




• Major criteria (absolutely required) A basilar proliferation of atypical

nevomelanocytes is always present. If there is a dermal component of normal nevomelanocytes, the basilar proliferation overspreads it by at least three rete ridges


• Minor criteria (diagnosis requires at least two) Neovascularization






• Minor criteria (diagnosis requires at least two) Neovascularization Concentric eosinophilic fibrosis or

lamellar fibroplasia







lamellar fibroplasia Dermal inflammatory response







lamellar fibroplasia Dermal inflammatory response Fusion of rete ridges



Displasia melanocitaria intraepiteliale epitelioide

• Proliferazione intraepidermica di melanociti con atipie

• 2/3 dei pazienti hanno una famigliarità per nevi displastici e/o melanoma

• Macule piatte, brunastre con bordi tondeggianti o irregolari, clinicamente simili ad un nevo displastico

• Sono localizzate prevalentemente su cute esposta ma anche su tronco, braccia e gambe.

Crowson AN, Magro CM and Mihm MC Jr. Journal of the American Academy of Dermatology, 2004Crowson AN, Magro CM and Mihm MC Jr. Journal of the American Academy of Dermatology, 2004


Displasia melanocitica intraepiteliale epitelioideDisplasia melanocitica intraepiteliale epitelioide


Nevo giunzional

eNevo

displastico Melanoma in situ

Il nevo displastico è associato al melanoma nel 30-92%.

La percentuale del 30% deriva da studi di casistiche consecutive mentre quella del 92% da studi su pazienti con nevi displastici multipli o sindrome del nevo displastico

Displasia melanocitica

“de novo”


Nevo displastico: “grading”

• Argomento controverso, in particolare, per il carattere soggettivo della valutazione

• Criteri definiti ed applicati in numerose casitiche:– Roush et al., 1986– Clemente et al., 1991– Duncan et al, 1993– Piepkorn et al., 1994– Hastrup et al, 1994– Barnhill, 1995– Shea et al., 1999– Murphy and Mihm, 1999– Arumi-Uria et al., 2003

C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - MilanoC. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - Milano

Nevo displastico: atipia, “grading”

• L’atipia architetturale e citologica viene graduata in:

– lieve, moderata o marcata

• Vi è una buona correlazione tra atipia architetturale e citologica, anche se ci può essere una non perfetta concordanza

• Il metodo di valutazione presenta una certa difficoltà; potrebbe essere limitato a due categorie: basso e alto grado

• Il grading è utile quale indirizzo clinico terapeutico ?


Nevo giunzionale / composto

Nevo displastico

Melanoma in situ / in fase di crescita orizzontale


L’identificazione dei precursori è importante per:

• sottoporre il paziente ad una programmazione terapeutica adeguata,

• sottoporre il paziente ad ulteriori indagini diagnostiche più approfondite, e

• cercare di quantificare il rischio di sviluppare un melanoma sia per il paziente stesso sia per i membri della sua famiglia.


Borderline melanocytic tumorsBorderline melanocytic tumors

• Borderline melanocytic tumors (nevi and melanocytic tumors of uncertain malignant potential, MELTUMPs) – Atypical epithelioid and spindle cell (Spitz) tumor– Atypical pigmented spindle cell (Reed) tumor– Atypical deep penetrating tumor– Atypical cellular blue tumor

• Intraepidermal/horizontal growth phase (HGP) melanoma

• Animal type tumor (epithelioid melanocytoma, epitheliod blue nevus)


Nevo a cellule epitelioidi e fusate

Tipico


Atipico

Tumore a cellule epitelioidi e fusate

Tumore di Spitz atipico(Barnhill et al., 1999)

Un subset di proliferazioni melanocitiche spitzoidi con caratteri istologici “preoccupanti” e con evoluzione biologica indeterminata architettura simile al melanoma in VGP citologia simile al nevo di Spitz convenzionale metastasi, quando presenti, tendono ad essere confinate

ai linfonodi regionali

• Spesso più grandi dei nevi di Spitz usuali: >2mm• Aspetto clinico altrimenti simile al comune nevo di

Spitz


• 11 (14%) di 73 pazienti con nevo di Spitz atipico sottoposti a valutazione del linfonodo sentinella sono risultati positivi (Mihm, 2004)

• 4 (33.3%) di 12 pazienti con nevo di Spitz atipico e con linfonodo sentinella positivo (Urso, 2005)

Fattori prognostici morfologici nel t. Spitz atipico


Nevo di Spitz atipico


Tumore di Spitz atipico (Busam and Barnhill, 1995)

Spitz classico Dimensione: <1 cm Simmetrico Ben demarcato Nidi regolari Estensione profonda

assente Nodulo espansivo assente

Spitz atipico Dimensione: >1 cm Asimmetrico Non ben demarcato Nidi irregolari Estensione profonda Nodulo espansivo talora

presente

Barnhill RL, Argenyi ZB, From L, Glass LF, Maize JC, Mihm MC Jr, Rabkin MS, Ronan SG, White WL, Piepkorn M. Atypical Spitz nevi/tumors: lack of consensus for diagnosis, discrimination from melanoma, and prediction of Atypical Spitz nevi/tumors: lack of consensus for diagnosis, discrimination from melanoma, and prediction of outcome.outcome.Hum Pathol. 1999 May;30(5):513-20.Hum Pathol. 1999 May;30(5):513-20.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10333219&dopt=Abstract














Trattamento

• Nevi di Spitz e varianti: escissione completa con minima morbidità

• Tumori di Spitz Atipici: in generale margini di 1cm, più limitati potrebbero essere inadeguati; esame del linfonodo sentinella per casi con lesioni ad alto rischio di spessore > a 2 mm.

• Melanoma Spitzoide: terapia convenzionale del melanoma con esame del linfonodo sentinella per le lesioni di spessore superiore ad 1 mm


Nevo di Reed atipico Nevo di Reed atipico (uomo 12 anni, cute avambraccio)

Nevo blu cellulato atipico

Tran TA, Carlson JA, Basaca PC, Mihm MC. Cellular blue nevus with atypia (atypical cellular blue nevus): a clinicopathologic study of nine cases. J Cutan Pathol. 1998 May;25(5):252-8.







Nevo blu cellulato atipico


Metastasi linfonodale

Mib1

NEVO BLU MALIGNO

Ariyanayagam-Baksh SM, Baksh FK, et al. Malignant blue nevus: a case report and molecular analysis. Am J Dermatopathol. 2003 Feb;25(1):21-7.


Tumore penetrante profondo atipicoTumore penetrante profondo atipico(donna 13 anni cute palpebra)


Borderline melanocytic tumorsBorderline melanocytic tumors

• Intraepidermal/horizontal growth phase (HGP) melanoma

• Animal type tumor (epithelioid melanocytoma, epitheliod blue nevus)


Crescita orizzontale e crescita verticale

L’identificazione della fase di crescita radiale o orizzontale (RGP) vs. la fase di crescita verticale (VGP) è il fattore prognostico più importante ma soprattutto sono fasi biologicamente differenti.


Fase di crescita orizzontale e verticale

La presenze della fase di crescita verticale (VGP) indica che la neoplasia ha acquisito

la capacità di sviluppare metastasi.


Evidenze di progressione nel melanomaEvidenze di progressione nel melanoma

Alonso SR, Ortiz P, et al. Progression in cutaneous malignant melanoma is associated with distinct expression profiles: a tissue microarray-based study. Am J Pathol. 2004 Jan;164(1):193-203.


Fase di crescita orizzontale, non invasiva (in situ, I livello)Fase di crescita orizzontale, non invasiva (in situ, I livello)

Melanoma non invasivo Tipo nevo displastico

Tipo pagetoide

Melanoma acrale lentigginoso non invasivo

Lentigo maligna

Melanoma mucoso lentigginoso non invasivo


Melanoma in fase di crescita orizzontale

• Proliferazione che interessa esclusivamente (m. in situ) o prevalentemente l’epidermide.

• Invasione del derma papillare da parte di singole cellule o gruppi di cellule non più voluminosi di quelli presenti nell’epidermide.

• Cellule citologicamente simili nell’epidermide e nel derma.

• Mitosi presenti nella componente epidermica (giunzionale), rare o assenti in quella dermica.

• Necrosi rara o assente.

• Derma papillare solitamente non espanso.

• Frequente infiltrato infiammatorio dermico al di sotto del tumore


Fase di crescita radiale/orizzontale

• Melanoma in situ, intraepidermico, limitato al di sopra della membrana basale dell’epidermide.

• Melanoma invasivo, inizialmente infiltrante il derma papillare.

None of 161 patients showed metastases at a mean follow-up of 13.7 years

Guerry D 4th, Synnestvedt M, Elder DE, Schultz D. Lessons from tumor progression: the invasive radial growth phase of melanoma is common, incapable of metastasis, and indolent. J Invest Dermatol. 1993 Mar;100(3):342S-345S.


Melanoma in situ, tipo “pagetoide”Il melanoma in situ (non invasivo o I livello di Clark) è caratterizzato da una proliferazione di melanociti maligni (pagetoidi, con ampio citoplasma chiaro) che dimostrano una crescita “aggressiva” nei confronti dell’epidermide ma sono confinati in essa senza superare la membrana basale. I melanociti maligni infiltrano gli sproni epiteliali a nidi con margini irregolari o a cellule singole e si estendono sino agli strati più superficiali dell’epidermide. Gli sproni epiteliali infiltrati appaiono aumentati di dimensioni ed espansi.


Melanoma in situ

Melanoma in situ, tipo nevo displastico

Proliferazione intraepiteliale di melanociti atipici con aspetto lentigginoso, a cellule singole e a nidi, con infiltrazione dell’epidermide (crescita aggressiva). Si associata fibroplasia, neogenesi vascolare e infiltrato infiammatosio dermico; l’infiltrato, nel melanoma in situ non prende contatto con l’epidermide e la neoplasia.


HMB 45

Melanoma in situ, acrale lentigginoso

Proliferazione prevalentemente giunzionale e parabasale di melanociti atipici con aspetti “dendritici” isolati o a nidi confluenti. Eliminazione transepidermica di pigmento melanico. Acantosi dell’epidermide e infiltrato infiammatorio dermico.


Melanoma acrale lentigginoso in situ

Lentigo maligna

• Lesione piatta irregolarmente pigmentata che interessa la cute della faccia di pazienti anziani.

• Istopatologia: è caratterizzata da una proliferazione di melanociti atipici lungo la giunzione dermo epidermica in una cute atrofica. L’evoluzione della lesione mostra la presenza di nidi giunzionali di cellule fusate che si estendono lungo gli annessi. Quando compare invasione spesso si dimostra un aspetto simil pagetoide con associato infiltrato infiammatorio dermico. Nel derma è presente elastosi.


Lentigo maligna Melanoma in situ, tipo lentigo maligna

Diagnosi differenziali (HGP)

• Nevo giunzionale/composto (acrale, della cute dei genitali, della cintura, ecc.)

• Nevo displastico• Nevo pigmentato a cellule fusate (nevo

di Reed)• Nevo a cellule epitelioidi e fusate,

giunzionale• Nevo persistente (c.d. ricorrente o

pseudomelanoma di Ackerman)


Melanoma invasivo,in fase di crescita orizzontale

• Invasione del derma papillare da parte di singole cellule o gruppi di cellule non più voluminosi di quelli presenti nell’epidermide.

• Cellule citologicamente simili nell’epidermide e nel derma.

• Mitosi presenti nella componente epidermica, rare o assenti in quella dermica.

• Necrosi rara o assente.• Derma papillare solitamente non

espanso.• Frequente infiltrato infiammatorio

dermico al di sotto del tumore


Melanoma in HGP con prognosi sfavorevole

La fase di crescita orizzontale (HGP) è virtualmente curabile con la sola escissione chirurgica radicale tranne rare eccezioni come quelle con “elevato” indice mitotico o marcata regressione.


Abramova L, Slingluff CL, Patterson JW. Problems in the interpretation of apparent “radial growth phase” malignant melanomas that metastasize. J Cutan Pathol 2002; 29(7): 407-14

Prognosis in Thin Melanomas

• Gimotty, P.A., et al. Thin Primary Cutaneous Melanoma…. J Clin Oncol, 2004

• Kesmodel, S.B. et al. Mitotic Rate as a Predictor in … Thin Melanomas. Ann. Surg. Oncol. 2005

• Gimotty, P.A., et al. Biologic and Prognostic Significance of Ki67…. J. Clin. Oncol. 2005


Risk Factors for Metastasis in Thin Melanomas

• Retrospective study of 2302 pts with <or= 0.75 mm melanomas, 77 developed metastatic disease during the 21 years follow-up period.

• Risk factors for the development of disease progression – Male gender – Lentigo maligna melanomas– Acral lentiginous melanomas

– Head and neck region


Schmid-Wendtner MH, Baumert J, et al. Disease progression in patients with thin cutaneous melanomas (tumour thickness < or = 0.75 mm): clinical and epidemiological data from the Tumour Center Munich 1977-98. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):788-93.

Prognostic tree identifying risk groups

J Clin Oncol. 2005 Nov

1;23(31):8048-56.

Melanoma, “animal type”


Fattori prognostici morfologici nel melanoma primitivo: m. “animal type”

• Scarsi dati dalle casistiche pubblicate

• Decorso meno aggressivo di un m. di corrispondente livello e spessore

• Basso indice mitotico, assenza di regressione, di invasione vascolare e ulcerazione


Crowson AN, Magro CM, Mihm MC Jr. Malignant melanoma with prominent pigment synthesis: "animal type" melanoma--a clinical and histological study of six cases with a consideration of other melanocytic neoplasms with prominent pigment synthesis. Hum Pathol. 1999 May;30(5):543-50.

Nevi displastici e tumori melanocitici atipici

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