Neutropenie febbrili

S. Choquet

Le neutropenie febbrili rappresentano una complicanza frequente delle attuali chemioterapie. La lorogestione precoce permette di ridurre la mortalità a meno del 10% dei casi. L’uso di fattori prognosticigiustifica a volte la proposta di una terapia antibiotica domiciliare sotto il controllo del medico di base. Intutti gli altri casi, il ricovero è di prammatica per iniziare una terapia antibiotica a largo spettro. Il germeviene è isolato solo in un terzo dei casi.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neutropenia febbrile; Antibioticoterapia; Vancomicina; Via venosa centrale

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Definizione 1

¶ Fattori di rischio 2

¶ Germi coinvolti 2Cocchi Gram positivi 2Bacilli Gram positivi 2Bacilli Gram negativi 2Germi anaerobi 2Funghi 2

¶ Esami da eseguire 2

¶ Gruppi a rischio 2

¶ Scelta della terapia antibiotica di prima linea 3Antibioticoterapia a domicilio per via orale 3Bi-antibioticoterapia endovenosa 3Monoterapia 3Indicazioni alla vancomicina 3

¶ Variazioni della terapia antibiotica 4Criteri di cambiamento 4Scelta della terapia antibiotica 4In caso di apiressia 4Utilizzo dei fattori di crescita (G-CSF) 4

¶ Uso delle vie centrali 4Epidemiologia 4Cure 4Elementi che suggeriscono una infezione della via centrale 5Indicazioni alla rimozione 5

¶ Conclusione 5

■ IntroduzionePrezzo dei progressi dell’oncologia e dell’ematologia, le

neutropenie febbrili fanno parte del caso quotidiano di questespecialità e sono divenute una situazione di frequente riscontroin città. Essendo messa in gioco la prognosi quoad vitam, è

necessario un rapido atteggiamento empirico che permette dicontenere la mortalità a meno del 10% dei casi [1], atteggia-mento che si basa in gran parte su due consensus conference disocietà di infettivologia americana, tedesca e giapponese, nel1997 [2], 2002 [3], 2003 [4] e 2004 [5]. Tranne l’aspetto umanoessenziale, le neutropenie febbrili costituiscono una sfidaimportante per la salute pubblica, con un costo medio digestione di quasi 20 000 dollari per ricovero [1].

■ Definizione (Tabella 1)

Si parla di neutropenia febbrile quando un paziente presentauna quantità di neutrofili inferiore a 500/mm3 (grado 4 dellatossicità definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità[OMS]), o compresa tra 500 e 1 000/mm3, e prossimamentesotto i 500/mm3, e da una temperatura superiore o uguale a38,3°C o due volte superiore o uguale a 38°C in 12 ore. Èfrequente la prassi di aggiungere i monociti ai neutrofili, e diconservare la soglia di 500/mm3.

Alcune febbri del neutropenico possono talvolta essererispettate, specialmente nel corso di una terapia con Aracitina®

a forti dosi, o nelle sei ore che seguono una trasfusione; ladecisione dell’astensione terapeutica deve essere tuttavia presasolo da uno specialista.

Al contrario, dolori addominali senza febbre possono essere diorigine infettiva (in particolare da Clostridium septicum). Infine,i pazienti sotto antipiretico (paracetamolo, antinfiammatori nonsteroidei [FANS], corticosteroidi) vedono spesso la loro diagnosiritardata e sono pazienti ad alto rischio per una grave infezione.

Tabella 1.Definizione di «neutropenia febbrile».

Neutrofili Temperatura

< 500/mm3 ≥ 38,3°C

< 1000/mm3 e prossimamente< 500/mm3

≥ 38°C a due riprese in meno di 12 ore

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1Trattato di Medicina Akos

■ Fattori di rischio

Le neutropenie non hanno tutte lo stesso rischio di compli-cazione febbrile. I principali fattori prognostici sono:• il tipo di chemioterapia utilizzata: le terapie ematologiche

sono di solito più aggressive;• un’eventuale terapia cortisonica associata;• la presenza e la manipolazione in corso di aplasia di una via

centrale (catetere semplice o camera impiantabile);• una forma di aplasia sopraggiunta in ospedale, spesso asso-

ciata alla comparsa di germi ospedalieri, multiresistenti;• la malattia sottostante: in questo quadro, le leucemie acute

sono associate al rischio più alto;• la quota di neutrofili è altrettanto importante: una neutrope-

nia inferiore a 100/mm3 è un fattore di rischio maggiore.

■ Germi coinvolti (Tabella 2)

Durante le neutropenie febbrili il germe viene isolato solo inun terzo dei casi. Dal 1960 al 1980 i bacilli Gram negativi sonostati quelli di più frequente riscontro, soprattutto lo Pseudomo-nas aeruginos. Con il largo impiego delle vie centrali, deifluorochinoloni, e a causa della frequenza delle mucositichemioindotte, i cocchi Gram positivi rappresentano attual-mente il 70% delle emocolture positive.

Cocchi Gram positivi

Il germe più frequentemente isolato è lo stafilococco coagu-lasi negativo. La sua frequenza e la sua benignità hanno portatoa raccomandare due emocolture positive prima del trattamento:oltre il 50% di questi stafilococchi è resistente alla meticillina ele setticemie sostenute da questo germe non sono mai mortali.

Gli altri cocchi Gram positivi di frequente riscontro sonoStaphylococcus aureus, gli streptococchi e gli enterococchi.

Tra gli streptococchi, Streptococcus viridans è particolarmenteaggressivo, associato a una mortalità variabile tra il 6 e il 30%dei casi, e fonte del 10% delle sindromi da distress respiratorioacuto (ARDS) con o senza shock settico. Lo pneumococco èinvece raro; non rappresentando la neutropenia un fattore di

rischio, si riscontra maggiormente nei pazienti colpiti damieloma, leucemia linfoide cronica o trattati con terapiacorticosteroidea.

Gli enterococchi vengono isolati raramente durante un primoepisodio febbrile e derivano il più delle volte dalla colonizza-zione del paziente. Enterococcus faecium è più spesso isolatorispetto a Enterococcus faecalis e sono entrambi il riflesso dilesioni digestive e mucose.

Bacilli Gram positivi

I corinebatteri rappresentano l’essenziale dei bacilli Grampositivi isolati nel paziente neutropenico. Provengono inparticolare da lesioni cutanee, al cui primo posto si trovano icateteri venosi centrali.

Bacilli Gram negativi

Escherichia coli è il bacillo Gram negativo più frequente,precedendo Klebsiella e Pseudomonas aeruginosa.

Pseudomonas aeruginosa resta il germe associato alla mortalitàpiù alta in tutte le casistiche. Il suo tasso di mortalità si ètuttavia ridotto a meno del 10% grazie al trattamento antibio-tico empirico e rappresenta meno del 10% delle batteriemie.

Germi anaerobi

Gli anaerobi sono raramente causa di setticemie nel pazienteneutropenico: rappresentano meno del 3% delle batteriemie. Leinfezioni da Fusobacterium, Peptococcus o Capnocytophaga sonosolitamente il riflesso di mucositi importanti.

Funghi

Complicano le neutropenie e le terapie corticosteroideeprolungate, soprattutto durante la terapia delle leucemie acute.

Le specie Candida sono favorite dall’antibioticoterapia adampio spettro, così come dalle mucositi. Candida albicans è ilfungo più frequentemente isolato, però i trattamenti profilatticicon fluconazolo hanno favorito la comparsa di Candida krusei eglabrata.

Aspergillus provoca infezioni invasive associate a una morta-lità elevata, classicamente superiore al 50% [6].

Le fusariosi sono più rare, compaiono nelle aplasie cheperdurano per oltre tre settimane, e sono responsabili dimalattie cutanee così come di setticemie.

■ Esami da eseguire

In presenza di qualsiasi neutropenia febbrile, si consiglia dieseguire gli esami seguenti:• emocolture da via centrale e periferica;• prelievo da ogni medicazione;• urinocoltura (ECBU, esame citobatteriologico urinario) in caso

di segni clinici o di cateterismo urinario;• in caso di diarrea: coprocoltura e ricerca delle tossine di

Clostridium difficile;• radiografia del torace.

■ Gruppi a rischio

Per poter trattare alcune aplasie febbrili a domicilio, alcuniautori si sono dedicati a stabilire gruppi a rischio.

Per Talcott [7] esistono due popolazioni:• a basso rischio: febbre comparsa a domicilio e assenza di

comorbilità;• ad alto rischio: ipotensione, distress respiratorio, alterazione

delle funzioni superiori, pneumopatia, emocolture positive.

Tabella 2.Germi isolati e fattori di rischio.

Germi Fattore di rischio

Cocchi Gram positivi

Stafilococco coagulasi negativo

Staphylococcus aureus

Streptococcus viridans

Enterococchi

VVC, mucite

VVC, lesioni cutanee

Mucite, Aracitina® ad alte dosi,antiacidi, profilassi con FQ ocotrimossazolo®

Lesioni mucose intestinali

Bacilli Gram positivi

Corynebacterium VVC, lesioni cutanee

Bacilli Gram negativi

Escherichia coli

Klebsiella

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobi

Fusobacterium

Peptococcus

Capnocytophaga

Mucite

Mucite

Mucite

Funghi

Candida ATB ad ampio spettro, mucositi

Aspergillosi

Fusariosi Neutropenia > 3 settimane

VVC: via venosa centrale; FQ: fluorochinoloni; ATB: antibioticoterapia.

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2 Trattato di Medicina Akos

Pizzo [8]ha perfezionato questi gruppi:• a basso rischio:

C neutropenia inferiore o uguale a sette giorni;C tumore solido o mantenimento di una leucemia acuta;C assenza di criteri di gravità;C febbre di origine indeterminata;

• a rischio elevato:C neutropenia prevista superiore a sette giorni;C induzione di leucemia acuta o trapianto;C fattori di gravità:

– ipotensione;– alterazione delle funzioni superiori;– distress respiratorio;– disidratazione;– dolori addominali;– emorragia;– disturbi cardiaci;– infezione da catetere;– cellulite;– insufficienza renale;

C batteriemia;C pneumopatia;C febbre durante il ricovero.Infine, l’Associazione internazionale di rianimazione in

oncologia (Multinational association of supportive care in cancer)propone un punteggio (Tabella 3) per stabilire il grado di rischiodella neutropenia febbrile [9].

■ Scelta della terapia antibioticadi prima linea (Fig. 1)

La scelta dell’antibioticoterapia empirica di prima linea sibasa sullo stato del paziente, sul suo gruppo di rischio e suglieventuali punti salienti infettivi. È anzitutto necessario mirareallo Pseudomonas e agli streptococchi.

Antibioticoterapia a domicilio per via orale

I pazienti a basso rischio possono essere trattati a domicilio.La persistenza della febbre per 72 ore o la comparsa di segni digravità impone il ricovero.

Il trattamento più utilizzato è l’associazione amoxicillina-acido clavulanico e fluorochinolone (in particolare la cipro-floxacina). In caso di allergia alle betalattamine si può usare laclindamicina o un macrolide.

Questo comportamento, che necessita di pazienti che com-prendono le direttive e soprattutto di un follow-up da parte delmedico di base, non sembra associato a una mortalità aumen-tata rispetto a un ricovero in ambiente ospedaliero [10, 11].

Bi-antibioticoterapia endovenosa

La bi-antibioticoterapia endovenosa è l’atteggiamento tipica-mente utilizzato nella maggior parte dei casi. Deve prevalere alminimo segno di gravità. Ha il vantaggio della sinergia, di unminore percentuale di resistenza, e di una migliore velocità dibattericidemia.

Le associazioni sono diverse, ma comprendono abitualmenteuna betalattamina a largo spettro e un aminoglicoside. Leureidopenicilline e le carbossipenicilline, il ceftazidime o lenuove cefalosporine di terzagenerazione vengono le più soventeutilizzate.

L’aminoglicoside può essere sospeso dopo 72 ore se non siisola alcun bacillo Gram negativo.

In caso di insufficienza renale la ciprofloxacina sostituisceabitualmente l’aminoglicoside.

In caso di allergia alle betalattamine viene spesso impiegatol’aztreonam; in questo caso va aggiunta la vancomicina perallargare lo spettro ai cocchi Gram positivi.

Monoterapia

A lungo mal vista, la monoterapia sembra interessante sia sulpiano economico sia su quello di tossicità, evitando l’impiegodegli aminoglicosidi. Nessuno studio ha dimostrato la superio-rità della bi-antibioticoterapia sulla monoterapia.

La scelta poggia di solito su una ureidopenicillina, unacarbossipenicillina o una cefalosporina di terzagenerazione alargo spettro (cefpirome, cefepime).

Indicazioni alla vancomicina

La vancomicina deve essere evitata quanto più possibile perprevenire la comparsa di enterococchi resistenti.

Il suo impiego differito non aumenta né la mortalità né lamorbilità.

L’uso di questo antibiotico è ritenuto tuttavia necessario peralcune indicazioni (cfr. riquadro nella pagina successiva).

Tabella 3.Score della Multinational association of supportive care in cancer.

Criteri Score

Sintomi scarsi o assenti 5

Assenza di ipotensione 5

Assenza di BPCO 4

Tumore solido o assenza di ATCD di infezionefungina se il tumore è ematologico

4

Assenza di disidratazione 3

Sintomi moderati 3

Febbre a domicilio 3

Età < 60 anni 2

≥ 21: basso rischio; ≤ 20: alto rischio. ATCD: precedenti; BPCO:broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Sì

Sì

No

No

Monoterapia

Neutrofili + monociti < 500/mm3

Biterapia

≥ 38°C due volte≥ 38,3°C una volta

Febbrile a 72 oreaggravamento

Criteridi terapia antibiotica

a domicilio?

Indicazionevancomicina?

Figura 1. Algoritmo decisionale. Scelta della terapia antibiotica.

Neutropenie febbrili ¶ I – 4-0920

3Trattato di Medicina Akos

■ Variazioni della terapiaantibiotica

Criteri di cambiamentoIl cambiamento della terapia antibiotica è indicato dopo tre-

cinque giorni di febbre persistente sotto antibiotici: è il periododi tempo necessario per giudicare la validità di un trattamento.

In caso di aggravamento clinico il cambiamento non devefarsi attendere.

Le cause di insuccesso sono diverse (cfr. infra, riquadro).I dosaggi degli antibiotici devono probabilmente essere

verificati, così come lo stato del catetere centrale o della cameraimpiantabile.

È necessaria una radiografia del torace, perfino, al minimodubbio, una TC toracica e un’ecografia addominale.

Scelta della terapia antibioticaConviene associare la vancomicina in caso di indicazione

riconosciuta.Per gli altri casi bisogna allargare lo spettro nei confronti di

Pseudomonas aeruginosa, in genere grazie al ceftazidime oall’aggiunta di un aminoglicoside in caso di monoterapiainiziale.

La tienamicina è generalmente riservata alla terza linea.Gli antifungini vengono abitualmente introdotti dopo sette

giorni di febbre, tranne se la dimissione è prevista nei cinquegiorni. Il farmaco di riferimento è l’amfotericina B, maattualmente la sua tossicità gli fa spesso preferire il voricona-zolo o la caspofungina, o addirittura le forme liposomalidell’amfotericina B.

In caso di apiressiaIn caso di aplasia persistente bisogna continuare la terapia

antibiotica a largo spettro, anche se è stato isolato un germemultisensibile.

In presenza di rischio ridotto (cfr. supra) la sostituzione oraleè possibile.

La terapia antibiotica, in assenza di un germe isolato duranteil ricovero, viene sospesa nel momento in cui il paziente escedalla condizione di aplasia.

Se l’aplasia persiste, si raccomanda di interrompere gliantibiotici dopo 14 giorni, salvo in caso di mucosite, dineutropenia inferiore a 100/mm3 o di sito infettivo.

Utilizzo dei fattori di crescita (G-CSF) [12]

I G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) (Neupogen®,Neulasta®, Granocyte®) non vengono utilizzati in viasistematica.

Le indicazioni abituali sono le polmoniti, le ipotensioni, lecelluliti, le sinusiti, le infezioni fungine sistemiche e le insuffi-cienze multiviscerali.

■ Uso delle vie centrali

EpidemiologiaLe infezioni delle vie centrali rappresentano il 75% delle

infezioni del neutropenico.Nei primi dieci giorni l’infezione è di origine cutanea: 40% di

stafilococchi coagulasi negativi, 26% di stafilococchi aureus,15% di bacilli Gram negativi e 11% di Candida.

Dopo dieci giorni l’origine è abitualmente il lume del catetereo la camera impiantabile: 25% di stafilococchi coagulasinegativi, 45% di bacilli Gram negativo, 2% di Candida.

CureIl migliore antisettico sembra essere la clorexidina.Il cambiamento delle vie deve essere fatto ogni tre giorni.Il vantaggio del Coumadin® (1 mg/die) è discusso: sembra

importante in oncologia.

“ Iter da seguire

Indicazione alla vancomicinaEmocoltura positiva a un germe sensibile.Infezione della via centrale.Paziente portatore o servizio infetto da uno stafilococcometicillino-resistente.Insufficienza cardiaca.Shock settico.Antecedente di profilassi con fluorochinolone.Mucosite grave.Rischio di endocardite.Uso dell’Aracitina® ad alte dosi.

“ Aspetti salienti

Cause di febbre persistente sotto antibioticiCause infettiveConcentrazioni di antibiotici insufficienti.Superinfezione.Resistenza.Focolaio infettivo.Infezione non batterica.Cause non infettiveFlebite.Embolia polmonare.Atelettasia.Causa iatrogena (febbre da antibiotici).

“ Iter da seguire

Indicazioni al G-CSFIn profilassi primariaChemioterapia che dà più del 20% di aplasie febbrili.In profilassi secondariaAntecedente di aplasia febbrile con una curachemioterapica identica.Età > 65 anni.Cattive condizioni generali.Radiochemioterapia.Citopenia con invasione midollare.Infezione attiva.Patologie concomitanti importanti.In trattamento curativoPneumopatia.Ipotensione.Insufficienza multiviscerale.Cellulite.Sinusite.Infezione micotica sistemica.Aplasia stimata da più di dieci giorni.Neutrofili < 100/mm3.Febbre manifestatasi in corso di ricovero.

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4 Trattato di Medicina Akos

Elementi che suggeriscono una infezionedella via centrale

Gli elementi generali sono rappresentati da: uno shocksettico, una comparsa improvvisa, infiammazione del punto diingresso della via centrale.

I microrganismi implicati sono: lo stafilococco aureo ocoagulasi negativo, Corynebacterium, Bacillus, Candida,Malassezia.

Indicazioni alla rimozione

La rimozione è indicata in caso di:• elementi generali: punto di ingresso sporco, endocardite,

trombosi settica;• batteri: Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium,

Bacillus, Stenotrophomonas, Pseudomonas aeruginosa, Xantho-monas maltophilia, enterococco vancomicina-resistente,Acinetobacter, micobatteri;

• funghi: funghi filamentosi, Malassezia, Candida;• febbre al momento dell’uscita dallo stato di aplasia.

L’uscita dalla condizione di aplasia con la comparsa deineutrofili può accentuare, nello spazio di alcuni giorni, unainfezione, in particolare polmonare.

In caso di febbre persistente la terapia antibiotica vieneinterrotta dopo quattro-cinque giorni. In assenza di un focolaioevidente sono consigliate un’ecografia o una TC addominale, inparticolare alla ricerca di una candidosi epatosplenica.

Le cause abituali di febbre persistente sono la febbre daantibiotici, le trombosi, le polmoniti, le infezioni fungine evirali.

■ Conclusione

Grazie a questi atteggiamenti empirici la gestione delle aplasiefebbrili ha consentito una diminuzione drastica della loromortalità. L’arrivo di nuovi antifungini ha recentementesconvolto la terapia delle infezioni sistemiche da micobatteri.

Questi progressi permettono attualmente di limitare lecomplicanze delle aplasie e, nello stesso tempo, di usarechemioterapie intensive più efficaci.

■ Riferimenti bibliografici[1] Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality,

morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancerpatients. Cancer 2006;106:2258-66.

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[9] Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L,Feld R, et al. The Multinational Association for Supportive Care inCancer risk index: a multinational scoring system for identifyinglow-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-51.

[10] Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J,et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenousantibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia duringcancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341:305-11.

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[12] Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH. 2006 update ofrecommendations for the use of white blood cell growth factors:an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006;24 (sous presse).

S. Choquet, Praticien hospitalier (sylvain.choquet@psl.aphp.fr).Service d’hématologie clinique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47 bd de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Choquet S. Neutropenie febbrili. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos,4-0920, 2007.

Disponibile su www.emc-consulte.com/it

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