Molto diffusa tra le popolazioni caucasiche, poco fra gli asiatici e gli africani. prevalenza La...

Molto diffusa tra le popolazioni caucasiche, poco fra gli asiatici e gli africani.

La prevalenzaprevalenza della malattia varia da regione a regione: in Italia sono 50 casi ogni 100.000 abitanti, con picchi in Sardegna (140 per 100.000) ed in Sicilia.

L’incidenza incidenza della SM è maggiore nel sesso femminile con un rapporto femmine/maschi di 2-3/1 a seconda delle casistiche; prediletta l’età giovane-adulta, con un picco massimo di incidenza intorno ai 30 anni.

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLAEPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

La mielinamielina è un componente essenziale delle cellule nervose, costituita dalla membrana assoplasmatica prodotta dagli oligodendrociti, che avvolge a guisa di manicotto l’intero assone a partire dal cono di emergenza.

Ha una funzione troficatrofica, ma soprattutto rappresenta il sistema sistema isolanteisolante che permette la conduzione dell’impulso elettrico lungo la fibra nervosa. In alcuni punti dell’assone la guaina mielinica si riduce lasciando dei punti scoperti (nodi di nodi di RanvierRanvier): è a questo livello che la corrente ionica, che si trasmette eletrotonicamente nelle porzioni mielinizzate dell’assone, si rigenera dando luogo al fenomeno della conduzione saltatoriaconduzione saltatoria.

Per malattia demielinizzantemalattia demielinizzante si intende una patologia che vede il suo momento eziopatogenetico in una alterazione dei meccanismi omeostatici dell’organismo che hanno come secondo target l’attacco della mielina del SNC: si tratta quindi di malattie che distruggono la mielina normalmente strutturata e vengono, pertanto, anche definite malattie mieli-noclastiche.

Per malattia dismielinizzantemalattia dismielinizzante si intende un’affezione che è primitivamente insita nella mielina, rappresentata da un errore di sintesi o di metabolismo della mielina stessa.

La Sclerosi Multipla (SM), o Sclerosi a Placche, rappre-senta la patologia demielinizzante o mielinoclastica più frequente. Si tratta di una patologia infiammatoria, patologia infiammatoria, demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia spazial-demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia spazial-mente, del sistema nervoso centrale a verosimile patoge-mente, del sistema nervoso centrale a verosimile patoge-nesi autoimmune.nesi autoimmune.

Colpisce preferenzialmente soggetti giovani e, essendo una patologia cronica, costituisce un’importante fonte di disabili civili.

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLA

Le lesioni della SM sono rappresentate dalle placche di placche di demielinizzazionedemielinizzazione: esse colpiscono la sostanza biancasostanza bianca del SNC con interessamento precipuo del corpo calloso, della sostanza bianca periventricolare e del cervelletto.

• Placca acuta attiva:Placca acuta attiva: demielinizzazione associata

a ad infiltrati infiammatori ed edema.

• Placca cronica attiva:Placca cronica attiva: demielinizzazione in

periferia con gliosi al centro.

• Placca cronica silente:Placca cronica silente: demielinizzazione

completa, deplezione oligodendrocitaria ed

intensa gliosi astrocitaria

SCLEROSI MULTIPLA SCLEROSI MULTIPLA dalla infiammazione alla degenerazionedalla infiammazione alla degenerazione

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLAEZIOLOGIAEZIOLOGIA

L’eziopatogenesi della SM è tuttora ignota:

Ipotesi autoimmunitaria

Fattori genetici (HLA-B7, -DR2, -DQW1)

Infezioni virali (Epstein-Barr, virus del morbillo, virus della parotite, paramyxovirus, Herpes virus, Retrovirus) e reattività crociata

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLAFISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

Il danno mielinico, con la conseguente perdita della

funzione coibente elettrica di questa struttura lipidica, è

responsabile di una riduzione della velocità di conduzione

nervosa.

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLAASPETTI CLINICIASPETTI CLINICI

La SM rappresenta una malattia altamente imprevedibile,

sia per decorso clinico sia per prognosi, ed è caratterizzata

da una sintomatologia altamente polimorfa: caratteristica

fondamentale di questa malattia è la estrema variabilità

temporale e spaziale, con cui essa si manifesta.


I sintomisintomi tipici all’esordio (spesso acuto o subacuto) riguardano:

1.1. funzioni visivefunzioni visive

2.2. funzioni piramidalifunzioni piramidali

3.3. funzioni cerebellarifunzioni cerebellari

4.4. funzioni del tronco encefalicofunzioni del tronco encefalico

5.5. funzioni sensitivefunzioni sensitive

6.6. funzioni sessuali e sfinterichefunzioni sessuali e sfinteriche

7.7. funzioni del tratto intestinalefunzioni del tratto intestinale

8.8. Funzioni mentaliFunzioni mentali


1.1. FUNZIONI VISIVEFUNZIONI VISIVE

Sensazione di calo del visus che si sviluppa in alcuni giorni e

spesso legata un’infiammazione del nervo ottico denomi-

nata neurite ottica retrobulbare neurite ottica retrobulbare spesso preceduta da dolore

retro o sovra orbitario.

Scotoma centraleScotoma centrale: allargamento della macchia cieca.

HippusHippus: ritmico alternarsi di contrazione e dilatazione della

pupilla


2.2. FUNZIONI PIRAMIDALIFUNZIONI PIRAMIDALI

Il sistema piramidale rappresenta il sistema funzionale maggiormente interessato in corso di SM. La manifestazione più tipica è l’iposteniaipostenia, che, a seconda del distretto interessato, può manifestarsi con monoparesi, emiparesi o paraparesi. La faticafatica è un sintomo spesso invalidante e può anche rappresentare l’unico segno di riacutizzazione di malattia. La spasticitàspasticità (sia in flessione che in estensione) è un sintomo altrettanto invalidante: essa, oltre che interferire con il fisiologico movimento degli arti, se grave e non trattata può condurre ad alterazioni tendinee con anchilosi delle articolazioni interessate.


3.3. FUNZIONI CEREBELLARIFUNZIONI CEREBELLARI

I sintomi di interessamento cerebellare vengono riassunti

nella classica triadetriade (di Charcot): nistagmo, tremore

intenzionale e parola scandita. Il sintomo maggiormente

frequente è l’atassiaatassia, statica e dinamica, che nelle forme più

gravi interessa sia gli arti inferiori, sia il tronco (andatura

atasso-spastica). Inoltre sono spesso presenti dismetria ed

adiadococinesia agli arti superiori e soprattutto il tremore

intenzionale e posturale.


4.4. FUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICOFUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICO

• DiplopiaDiplopia, per interessamento dei nervi dell’oculomozione, ed in

particolare dell’abducente (oftalmoplegia internucleare).

• Paralisi facialeParalisi faciale, spesso di tipo perifericoperiferico, insorgente talora all’esordio

di malattia.

• Nelle forme più gravi danno dei nervi cranici bulbari (IX, X, XII), con

disfagia, disfonia e disartria.

• Nevralgie e disestesie nel territorio del trigemino.

• Molto tipico l’interessamento del sistema vestibolare che comporta

alterazioni dell’equilibrioequilibrio alla stazione eretta ed alla deambulazione.


5.5. FUNZIONI SENSITIVEFUNZIONI SENSITIVE

Le anomalie della sensibilità più frequenti sono legate al

danno delle vie lemniscali lungo il midollo con mani-

festazioni parestesiche ed alterazione della pallestesia agli

arti. Molto frequente è inoltre l’ipoestesia tattile epicriticaipoestesia tattile epicritica con

astereognosia. Il segno di Lhermittesegno di Lhermitte è caratterizzato da una

sensazione di scossa elettrica che si propaga lungo la

colonna agli arti inferiori e, talora, agli arti superiori.


6.6. FUNZIONI SESSUALI E FUNZIONI SESSUALI E SFINTERICHE SFINTERICHE

Approssimativamente il 90% dei pazienti con SM accusa

disfunzioni sfinteriche nel corso della sua storia clinica. La

manifestazione più tipica è rappresentata dalla instabilità o

iperreflessia destrusoriale: i pazienti avvertono tale anomalia

come urgenza minzionaleurgenza minzionale. Altre alterazioni urologiche

includono la dissinergia-sfinterica e nelle forme più severe e

datate di malattia l’areflessia destrusoriale con incapacità

allo svuotamento. Deficit di erezione ed eiaculazione

retrograda nell’uomo. Disestesie ed anorgasmia nella

donna. Perdita di libido in entrambi.


7.7. FUNZIONI DEL TRATTO INTESTINALEFUNZIONI DEL TRATTO INTESTINALE

I disturbi del tratto intestinale sono rappresentati dalla stipsi

ed in minor misura da diarrea e incontinenza. La costipa-

zione si correla a riduzione del riflesso gastrocolico, riduzio-

ne del torchio addominale, spasticità della muscolatura

pelvica, riduzione dell’attività fisica con conseguente ridotta

motilità intestinale ed aumento del tempo di transito,

eventuale influenza dei farmaci.


8.8. FUNZIONI MENTALIFUNZIONI MENTALI

Le manifestazioni più tipiche sono quelle della demenza demenza

sottocorticalesottocorticale, con una perdita della memoria di fissazione e,

quindi, a lungo termine, mantenimento dell’attenzione,

fluenza verbale e riduzione delle capacità critiche e di

astrazione. Molto frequente è lo sviluppo di disturbi del tono

affettivo e di una vera e propria depressionedepressione, che, se in fase

iniziale ha solo l’aspetto di una forma reattiva, nelle fasi più

avanzate di malattia rappresenta il sintomo di un

interessamento cerebrale organico.

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLAVARIANTI CLINICHEVARIANTI CLINICHE

La SM può assumere numerosi decorsi clinici:

A riacutizzazioni e remissioni (SM-RR) 45% dei casi45% dei casi

SM-benigna: 10% dei casi RR10% dei casi RR

Secondariamente progressiva (SM-SP) 35% dei casi35% dei casi

Primitivamente progressiva (SM-PP) 10% dei casi10% dei casi

Progressiva con riacutizzazioni (SM-RP) 10% dei casi10% dei casi

Maligno: 5%5%

50% 50% dei dei casicasi

Sclerosi multiplaSclerosi multiplaConfini nosologiciConfini nosologici

• Sclerosi diffusa tipo SchilderSclerosi diffusa tipo Schilder: demielinizzazione e sclerosi : demielinizzazione e sclerosi diffusa degli emisferi cerebrali. diffusa degli emisferi cerebrali. Ritenuta una variante infantile della SM, ad esordio subdolo ed Ritenuta una variante infantile della SM, ad esordio subdolo ed andamento rapidamente progressivo. andamento rapidamente progressivo. Risposta variabile agli steroidi, prognosi spesso infausta.Risposta variabile agli steroidi, prognosi spesso infausta.

• Neuromielite ottica di DevicNeuromielite ottica di Devic: interessamento simultaneo o : interessamento simultaneo o successivo del del nervo ottico (neurite ottica mono- o bilaterale) successivo del del nervo ottico (neurite ottica mono- o bilaterale) e del midollo spinale (mielite trasversa). e del midollo spinale (mielite trasversa). Caratteristiche peculiari: frequente riscontro RM di lesioni Caratteristiche peculiari: frequente riscontro RM di lesioni cavitarie midollari, frequente assenza di BO e frequente riscontro cavitarie midollari, frequente assenza di BO e frequente riscontro di pleiocitosi liquorale. di pleiocitosi liquorale. Esordio acuto, andamento progressivo, prognosi peggiore Esordio acuto, andamento progressivo, prognosi peggiore rispetto alla classica SM. Gli anticorpi sierici anti-acquaporina rispetto alla classica SM. Gli anticorpi sierici anti-acquaporina potrebbero avere significato patogenetico. potrebbero avere significato patogenetico.

• Sclerosi multipla fulminante tipo MarburgSclerosi multipla fulminante tipo Marburg: forma iperacuta : forma iperacuta di SM, ad esordio fulminate, progressione rapida senza di SM, ad esordio fulminate, progressione rapida senza remissioni ed infausta in pochi mesi.remissioni ed infausta in pochi mesi.Simile alla Encefalite acuta disseminata (ADEM), se ne Simile alla Encefalite acuta disseminata (ADEM), se ne differenzia per non esser preceduta da malattie differenzia per non esser preceduta da malattie esantematiche, infettive o vaccinazioni.esantematiche, infettive o vaccinazioni.

• Sclerosi concentrica di Von BalòSclerosi concentrica di Von Balò: aree di demielinizzazione : aree di demielinizzazione concentriche alternate ad aree apparentemente risparmiate. concentriche alternate ad aree apparentemente risparmiate.

acuto e progressivo (più spesso)acuto e progressivo (più spesso)

decorsodecorso RR (talvolta)RR (talvolta)

Sclerosi multiplaSclerosi multiplaConfini nosologiciConfini nosologici

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLACRITERI DIAGNOSTICICRITERI DIAGNOSTICI

ClinicaClinica

StrumentaleStrumentale Risonanza Magnetica Nucleare (disseminazione spaziale e temporale)

Potenziali evocati (PEV, PESS, BAEPs, MEPs)

Rachicentesi (indice di Link e bande oligoclonali)

Sclerosi multiplaSclerosi multiplaIncertezza della prognosiIncertezza della prognosi

• + benigna: esordio giovanile, sintomi monofocali prevalentemente sensitivi, troncali ed ottici, recupero completo dopo un attacco, ricadute molto distanziate nel tempo.

• - benigna: esordio tardivo, plurisintomatico con precoce interessamento piramidale o cerebellare, forma progressiva o RR con frequenti ricadute, sesso maschile.

• Dopo 15 anni solo il 20% non presenta limitazioni funzionali.• Dopo 25 anni, l’80% ha bisogno di assistenza nella

deambulazione.• Difficile prevedere la prognosi del singolo individuo, ma, circa il

20% dei pazienti presenterebbe un decorso benigno senza disabilità evidenti (storia naturale).

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLATERAPIATERAPIA

SintomaticaSintomatica

Terapie modificanti il decorso di malattia (DMA)Terapie modificanti il decorso di malattia (DMA)

* Interferoni

* Glatiramer acetato (o copolimero)

* Immunosoppressori: mitoxantrone, azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide

* Terapie sperimentali

Terapia dell’attacco

Terapia della spasticità

Terapia della fatica

Terapia dei disturbi sessuali

• Gli IFN sono glicoproteine ad azione antivirale, prodotte dal sistema ematopoietico con azione modulante sul sistema immunitario a livello periferico, riducendone l’attivazione. Nell’SM si usano gli IFN di tipo I (IFNß-Ia e Ib).

• Indicazione principale → SM-RR:

- riduzione del 30-40% del rischio di ricadute

- lieve riduzione della progressione di malattia

- riduzione numero lesione attive alla RM e del carico lesionale.

Effetti collaterali: sindrome pseudo-influenzale, astenia, depressione, induzione di Ab anti-tessuto (anti-nucleo, anti-tiroide), ipertransaminasemia transitorio, leucopenia, reazioni locali in sede di iniezione.

NABs: 10-30% dei paz, entro 1 anno, sviluppa Ab neutralizzanti anti-IFN.

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLAINTERFERONE BETAINTERFERONE BETA

a) Autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche

b) Trapianto di cellule staminali neurali

c) Natalizumab: Ab monoclonale contro l’integrina ß1

(VLA-4) → blocca l’adesione dei linfociti alla parete dei vasi,

limitando il loro ingresso nel SNC

d) Estrogeni

e) Neuroprotettori: vit B12, statine, …

SCLEROSI MULTIPLASCLEROSI MULTIPLATERAPIE SPERIMENTALITERAPIE SPERIMENTALI

Altre malattie demielinizzanti

• Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) o encefalomielite perivenosa o encefalite post-infettiva o post-vaccinica

• Sindrome di Sjögren• Sindrome di Behçet• Vasculiti, sarcoidosi, LES, sclerodermia.

VASCULITIVASCULITI

• Gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate da fenomeni flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi, con conseguente ischemia dei tessuti tributari.

• Possono essere confinate al SNC (VPSNC) o dare segni di interessamento sistemico/multiorgano.

• Le VPSNC sono rare, mentre le complicanze neurologiche in corso di vasculite sistemica possono raggiungere il 70-80% dei casi.

• Terapia generale: immunosoppressiva (steroidi, ciclofosfamide, …)

• Encefalopatia da vasculite intracranica: deficit della vigilanza, deterioramento cognitivo, allucinazioni, cefalea

• Multinevriti su base ischemica (per occlusione dei vasa nervorum)

• Emorragia intraparenchimale o subaracnoidea, spesso complicate da crisi comiziali e meningiti asettiche

VASCULITIVASCULITIMANIFESTAZIONI NEUROLOGICHEMANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

• Causa rara di ictus (raramente l’ictus o il TIA sono la manifestazione iniziale o principale)

• Di solito coinvolgono arterie di piccolo calibro e arteriole.• Forme più comuni: arterite di Horton, LES, sindrome da

anticorpi anti-fosfolipidi.• Quadro clinico: cefalea, deficit neurologici focali associati

o preceduti da segni di disfunzione cerebrale diffusa (confusione mentale, rallentamento ideomotorio, sonnolenza).

• Andamento fluttuante, ma lentamente progressivo.

VASCULITI e ICTUSVASCULITI e ICTUS

• Es. di laboratorio: aumento markers infiammatori (VES, PCR, fibrinogeno), tranne che nelle VPSNC.

• Neuroimaging: multiple lesioni focali o puntiformi a livello della sostanza bianca sottocorticale, captanti Gadolinio, con associate note di atrofia cortico-sottocorticale.

• EEG: rallentamenti diffusi e focali• Liquor: pleiocitosi linfocitaria, iperprotidorrachia• Angiografia: arterie irregolari e tortuose (aspetto “a

corona di rosario”)• Biopsia cerebrale: necrosi fibrinoide e infiltrati

infiammatori a carico delle arterie

VASCULITIVASCULITIDIAGNOSIDIAGNOSI

Le malattie dismielinizzantimalattie dismielinizzanti sono un folto gruppo di malattie geneticamente determinate, caratterizzate da una alterazione primitiva della sintesi o del metabolismo della mielina correttamente sintetizzata, che conduce allo sviluppo di alterazioni simmetriche e diffuse della sostanza bianca encefalica e, spesso, a demielinizzazione periferica.

Queste malattie, che vanno anche sotto il nome di leucodistrofieleucodistrofie, sono caratterizzate dal decorso inesora-bilmente progressivo, con interessamento multifocale di diversi sistemi funzionali neurologici, con deterioramento mentale progressivo, o ritardo ed arresto di sviluppo psico-motorio (qualora l’affezione esordisca in età infantile), associati a quadri di interessamento del sistema nervoso periferico.

MALATTIE DISMIELINIZZANTIMALATTIE DISMIELINIZZANTIVARIANTI CLINICHE SPECIFICHEVARIANTI CLINICHE SPECIFICHE

Leucodistrofia a cellule globoidi o malattia di Krabbe

Leucodistrofia metacromatica

Adrenoleucodistrofia

Malattia di Zellweger

Malattia di Pelizaeus-Merzbacher

Malattia di Canavan

Malattia di Alexander

Malattia ereditaria legata al cromosoma Malattia ereditaria legata al cromosoma XX, caratterizzata da , caratterizzata da difetto del catabolismo dei glicosfingolipidi per una attività difetto del catabolismo dei glicosfingolipidi per una attività deficitaria dell’ enzima lisosomiale deficitaria dell’ enzima lisosomiale -galattosidasi A (-galattosidasi A (-Gal-A).-Gal-A).

Il deficit enzimatico causa un progressivo accumulo di Il deficit enzimatico causa un progressivo accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) e glicosfingolipidi correlati nei lisosomi globotriaosilceramide (Gb3) e glicosfingolipidi correlati nei lisosomi delle cellule endoteliali e, in minor grado, delle cellule epiteliali, delle cellule endoteliali e, in minor grado, delle cellule epiteliali, periteliali e cellule muscolari lisce.periteliali e cellule muscolari lisce.

I maschi sono sempre affetti e sintomatici. Le femmine portatrici possono essere asintomatiche o sintomatiche, a seconda del fenomeno di lyonizzazione (inattivazione random di uno dei due cromosomi X delle donne).

MALATTIA DI FABRYMALATTIA DI FABRY

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4% degli ictus giovanili criptogenetici!

AngiocheratomiAngiocheratomi Cornea verticillataCornea verticillata

Lesioni della sostanza bianca alla RMN encefaloLesioni della sostanza bianca alla RMN encefalo

• Dosaggio a-galattosidasi A nel plasma o nei leucociti

• Ricerca mutazioni/polimorfismi sul gene GLA

• Ricerca GB3 urinari• Studio del gentilizio

• Terapia enzimatica sostitutiva.

MALATTIA DI FABRYMALATTIA DI FABRYDDIAGNOSI E TERAPIAIAGNOSI E TERAPIA

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