ModelliModelli aa compartimenticompartimenti

Modelli funzionali di sistemi strutturalmente complicati

Separazione del sistema in un numero finito di componenti detti compartimenti o stati

I compartimenti interagiscono tra loro mediante scambio di materiale

I compartimenti sono regioni dello spazio reali o definibili idealmente

Ambiti di applicazioneAmbiti di applicazione

Sistemi biologici e fisiologici

Studio e controllo dei sistemi metabolici degli organismi viventi

Cinetica delle reazioni chimiche

Farmacocinetica

Sistemi ecologici

Sistemi sanitari

DefinizioniDefinizioni

Compartimento: quantità di materiale (o sostanza) che si comporta in maniera omogenea (composto perfettamente miscelato) dal punto di vista cinetico (o del ricambio)Esempio: quantità di sangue nel sistema cardiocircolatorio

Spazio o volume: la sostanza occupa uno spazio fisico o idealeEsempio: spazio extracellulare in un organo

Interconnessione: definisce le direzioni e i versi di scambio della sostanza tra un compartimento e l’altro

Costruzione del modelloCostruzione del modello

Conoscenza adeguata del campo dal quale proviene il fenomeno

Utile semplificazione del fenomeno

Appropriata rappresentazione matematica di tipo parametrico: equazioni e significato dei parametri

Numero dei compartimenti

Numero e tipo delle interconnessioni, per lo scambio di materiale

Identificabilità strutturale parametri del modello definiti univocamente a partire dai dati sperimentali: unicità delle soluzioni di equazioni non lineari

Stima parametrica ottima: minimizzazione errore

PrecisazioniPrecisazioni

N. di compartimenti: almeno due

Flusso di materiale: il materiale viene scambiato attraverso le interconnessioni, passando o trasformandosi fisicamente e chimicamente; il materiale entra e/o esce dal sistema

Sistema aperto o chiuso: con o senza scambi con l’ambiente esterno

Sistema reversibile o irreversibile: scambi bidirezionali o unidirezionali

1 2

3

u1(t)

k03

k1

2

k3

1

k21

k32

k2

3

Schema a blocchiSchema a blocchi

Esempio di sistema aperto a 3 compartimenti

kij parametri del modello

il primo pedice indica il compartimento di arrivo, il secondo pedice indica il compartimento di partenza; il pedice ‘0’ indica lo spazio esterno

u1(t) ingresso

Tipi di modelli a compartimentiTipi di modelli a compartimenti

1 2k21

k12

k02

aperto, reversibile

1 2k21

k12

chiuso, reversibile

1 2k21 k03

3k32

aperto, irreversibile (o catenario aperto)

chiuso, irreversibile(o catenario chiuso)

1 2k21

Sono formati da un compartimento centrale che scambia

in modo reversibile con alcuni compartimenti periferici

e in modo irreversibile con l’esterno

Modello mammillareModello mammillare

4 2k21

k12

k01

1k14

k41

3

k31k13

Bilancio di massa. La variazione nel tempo della quantità di sostanza all’interno di un compartimento (velocità di cambiamento) è pari alla differenza tra la velocità della sostanza in ingresso al compartimento e la velocità della sostanza in uscita dal compartimento

Principio di conservazione della massaPrincipio di conservazione della massaIl modello matematico relativo allo schema a compartimenti

può essere ottenuto attraverso l’equazione del bilancio di massa

1 2

3

u1(t)

k03

k1

2

k3

1

k21

k32

k2

3

Con riferimento al compartimento 1 dell’esempio, si ha:

Equazioni di stato e uscitaEquazioni di stato e uscitaSistemi dinamici lineari

303

323032321313

323232121212

2121312111

=)(

)+(-++=

+)+(-+=

+)+(-)(=

qkty

qkkqkqkq

qkqkkqkq

qkqkktuq

1 2

3

u1(t)

k03

k1

2

k3

1

k21

k32

k2

3

)(+)(=)(

)(+)(=)(

ttt

ttt

DuCqy

BuAqq

kij costanti sistema stazionario nei parametri

23033231

23321221

123121

--

--

0--

=

kkkk

kkkk

kkk

A

0=

]00[= 03

D

C k

0

0

1

=B

n. equazioni di stato = n. compartimenti

I parametri kij del modello a compartimenti esprimono la velocità con cui avviene il processo

di passaggio della sostanza da un compartimento ad un altro

Coefficienti frazionali di trasferimentoCoefficienti frazionali di trasferimento

Dimensionalmente: kij = [t-1] Talora viene pertanto anche chiamato ‘ritmo di rinnovamento o di trasferimento’

Con riferimento al semplice modello a un solo parametro k21, in ogni istante, esce dal compartimento (1) ed entra nel

compartimento (2) una frazione costante della quantità di sostanza esistente in (1) in quel momento

P.es.: k21=0.1, con t espresso in minuti, indica che la sostanza esce dal compartimento alla velocità del 10% al min.

1 2k21

Modello della farmacocineticaModello della farmacocinetica(farmaco ingerito per via orale)(farmaco ingerito per via orale)

k02k21I(t)Tratto gastro-

intestinaleq1(t)

1Circolazione sanguignaq2(t)

2

I(t) = intensità di introduzione del farmacok21 = costante di distribuzione del farmaco

k02 = costante di eliminazione del farmaco

qi(t) = quantità di farmaco nei compartimenti (i=1,2)

2

22

2021212

1211

==)(

-+=

-)(=

V

qcty

qkqkq

qktIq

V2 = volume ematico costante 5 litri =~

0221

21

-

0-=

kk

kA

0=

]/10[= 2

D

C V0

1=B

c2 = concentrazione ematica

In farmacologia si studia q2(t) o c2(t) per valutare la dose D del farmaco

FarmacologiaFarmacologia

c2(t)

+Effetti noti dei principi attivi del farmaco = Dosaggio

ottimale del farmaco

0

)( dttID

0 60 120 180 240 300 3600

100

200

300

400

tempo [min]

q 1 (

verd

e -

--)

q 2 (

ross

o)

[m

g] Quantità di farmaco nei compartimenti

tmax

t1/2

tmax = tempo di massima azione

t1/2 = tempo di emivita

Valutare il dosaggio e i tempi di azione massima e di emivita di un farmaco introdotto oralmente, affinché la sua massima azione corrisponda a una concentrazione ematica di 10 mg/litro, con le seguenti specifiche:

Esercizio di farmacologiaEsercizio di farmacologia

I(t) = I0(e-t – e-3t) mg/s

1/k21 = 30 min

1/k02 = 2 h

Volume ematico V2 = 5 litri

Col dosaggio trovato, valutare nuovamente i tempi caratteristici raddoppiando la costante di tempo di eliminazione (cioè 1/k02 = 4 h) per simulare un’insufficienza renale, traendo le dovute conclusioni.

Modello della diffusione tra membrane cellulariModello della diffusione tra membrane cellulari

Hp: permeabilità di membrana diversa nelle due direzioni

c1(t), c2(t) = concentrazioni

V1, V2 = volumi costanti

h12 h21 = coefficienti di diffusione che dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto

S = superficie membrana

d = spessore membrana

Membrana semipermeabile

k2

1

k1

2Compartimentointracellulareq1(t)=V1c1(t)

Compartimentoextracellulareq2(t)=V2c2(t)

1 2k02

k12

k21

Legge di Fick. Il flusso di diffusione della sostanza attraverso la membrana è proporzionale al gradiente di concentrazione tra le due regioni

dV

Shk

dV

Shk

tcVkd

Stchchtq

d

Stchchtq

12121

21212

22022121212

2121211

==

)(-)](-(t)[=)(

)](+(t)-[=)(

Modello dei flussi ospedalieriModello dei flussi ospedalierif1(t ) = frazione persone presenti nel territorio locale (TL), rispetto ai residenti localif2(t) = frazione di persone presenti nel territorio esterno, (TE), rispetto ai residenti esternif3(t) = frazione di persone in cura all’ospedale, rispetto alla capacità median1, n2, n3 = residenti locali, residenti esterni, capacità ospedale (n. medio pazienti giornalieri serviti)k12/k21 = coeff. frazione giornaliera relativa persone che si muovono da TE/TL a TL/TEk31/k32 = coeff. flussi persone da TL/TE a O (esclusi visitatori, personale sanitario, ecc..)k13 = coeff. pazienti da O a TLy(t) = mortiu1(t) /u2(t) = bilancio input-output TL/TE

t valutato in giorni (g)

Hp: I pazienti vengono dimessi solo su TL, quelli su TE transitano da TL per k21. Non si considerano morti direttamente su TL mentre quelli su TE che non accedono a O sono compresi in u2(t), dove vi sono anche migrazioni (immigrati-emigrati), turisti, eccu1(t) comprende gli stessi soggetti di TE, tranne i morti considerati tutti in O

y(t)=k03n3f3

(t)

k1

2

k1

3

k21

k32

1 Territorio

locale

2 Territorio esterno

3 Ospedale

k3

1

u2(t)u1(t)

Equazioni modello dei flussi ospedalieriEquazioni modello dei flussi ospedalieri

3303

3313032232113133

2232121121222

33132212113121111

=)(

)+(-+=

)+(-+)(=

++)+(-)(=

fnkty

fnkkfnkfnkfn

fnkkfnktufn

fnkfnkfnkktufn

y(t)=k03n3

f3(t)

k1

2

k1

3

k21

k32

1 Territorio

locale

2 Territorio esterno

3 Ospedale

k3

1

u2(t)u1(t)

ijiji nkh

fhty

nfhhfhfhf

nfhhfhtuf

nfhfhfhhtuf

303

3313032321313

22321212122

13132121312111

)(

/])(-[

/])(-)([

/])(-)([

Con riferimento al modello a 3 compartimenti dei flussi ospedalieri, sono dati i seguenti valori e le seguenti specifiche:

Esercizio: analisi dei flussi ospedalieriEsercizio: analisi dei flussi ospedalieri

n1 =100000; n2 =3000000; n3 =1000 Giornalmente entrano ed escono dall’ospedale l’80% di

pazienti, il restante 20% sono ricoverati per più di un giorno. Il 90% dei pazienti giornalieri proviene dal territorio locale

(TL), il 10% dal territorio esterno (TE) Il 10% di persone esce giornalmente da TL verso TE per

lavoro, turismo, ecc. Lo 0.33% di persone del TE entra nel TL per gli stessi motivi. Il numero giornaliero di deceduti in ospedale è lo 0.5% dei

pazienti presenti. L’ingresso a TL comprende 3 nascite e 2 migranti al giorno. L’ingresso a TE comprende 40 migranti e 5 perdite (differenza

morti-nati). Valutare la dinamica dei pazienti in cura all’ospedale conseguente ad un improvviso aumento di turisti su TL del 50% rispetto ai residenti, in una settimana, e successiva uscita degli stessi durante il mese successivo.