Modelli elettrici del neurone

Prima parte:Modello elettrico della membrana citoplasmatica

a cura di Aldo Ferraresi

Università degli Studi di Perugia – Dipartimento di Medicina SperimentaleSezione di Fisiologia e Biochimica

Università degli Studi di Perugia – Dipartimento di Medicina SperimentaleSezione di Fisiologia e Biochimica

Cosa è un modello?

• Albert Einstein: “Un modello è un'astrazione selettiva della realtà”.

• Wikipedia: Con modello fisico si intende, in fisica ma anche in altri settori della conoscenza, una rappresentazione concettuale (spesso una semplificazione) del mondo reale o di una sua parte, capace di spiegarne il funzionamento.

A cosa serve un modello?

Nella vita di tutti i giorni utilizziamo, senza rendercene conto, dei modelli che ci consentono di spiegare e/o prevedere la realtà circostante.

Il modo di rimbalzare di una palla ne è un esempio: grazie ad un modello neurale costruito sulla base dell’esperienza, sappiamo prevedere la traiettoria di una palla.

Fino ad una certa età non siamo in grado di prendere una palla al volo perché non abbiamo ancora sviluppato tale modello.

I modelli possono avere substrati molto diversi: oltre ai modelli neurali, esistono anche modelli meccanici [?], matematici, elettrici... La caratteristica essenziale di un modello è che ci aiuti a capire e prevedere.

A cosa serve un modello?

Volendo costruire un robot in grado di afferrare un oggetto al volo, dobbiamo fare in modo che sia in grado di prevederne la traiettoria. In teoria potremmo rendere il robot capace di imparare, ma ciò sarebbe lungo e complesso.

Lo stesso risultato può essere ottenuto, più semplicemente, fornendo al robot un modello matematico del moto dell’oggetto, e consentendogli quindi prevedere dove sarà l’oggetto in un dato momento.

Complessità del modello

Un modello può essere più o meno complesso, e quindi descrivere più o meno accuratamente un fenomeno.

Se il nostro scopo è prevedere il comportamento di un determinato sistema sarà auspicabile l’utilizzazione di un modello complesso che tenga conto di tutte le variabili possibili. Nel caso della palla che rimbalza bisognerebbe, ad esempio, tener conto della resistenza dell’aria, del vento e delle caratteristiche del terreno.

Un modello di questo tipo, tuttavia, è poco utile per aiutarci a comprendere il fenomeno, scopo per il quale è molto più utile un modello molto semplificato, anche se meno accurato.

A seconda del nostro scopo, quindi, sarà opportuno scegliere modelli più o meno complessi. Se lo scopo, come nel nostro caso, è didattico, saranno più adatti i modelli più semplici.

L’utilità di un modello di neurone

Il neurone si attiva, generando un potenziale d’azione, quando a livello del monticolo assonico si raggiunge il potenziale di -55 mV. La variazione di potenziale è normalmente dovuta ad uno spostamento di ioni, cioè ad una corrente. Data la complessità del neurone dal punto di vista fisico, non possiamo utilizzare la legge di Ohm per prevedere le variazioni di voltaggio causate da una corrente ionica, semplicemente perché si tratterebbe di un modello eccessivamente semplificato.

L’utilità di un modello di neurone

In particolare, le caratteristiche fisiche della membrana citoplasmatica le conferiscono una capacità (in senso elettrico) che la rende paragonabile ad un condensatore: la conseguenza è, come vedremo, che le relazioni tra voltaggio e corrente tendono a variare nel tempo.

Per capire come impostare il modello elettrico della membrana che studieremo, dobbiamo innanzitutto capire le variabili in gioco, paragonandole a componenti elettrici.

Modello elettrico di membrana

Questi simboli indicano le resistenze al flusso di corrente, nel nostro caso ionica. Rappresentano quindi i canali per le principali specie ioniche.

Nel nostro modello, però, non considereremo le resistenze relative alle singole specie ioniche, ma un unico valore di resistenza al flusso di ioni.

Modello elettrico di membrana

Questi simboli rappresentano dei generatori di potenziale, e corrispondono ai potenziali di Nernst generati dai vari ioni.

Nel nostro modello questi elementi non verranno presi in considerazione.

Modello elettrico di membrana

Questi simboli rappresentano dei generatori di corrente, e corrispondono alla pompa del sodio e del potassio.

Nel nostro modello questi elementi non verranno presi in considerazione.

Modello elettrico di membranaQuesto simbolo rappresenta un condensatore, cioè una coppia di strutture conduttrici molto vicine tra loro ma separate da uno strato isolante.

Nel neurone la membrana fosfolipidica costituisce lo strato isolante, mentre il liquido intracellulare e quello extracellulare costituiscono le strutture conduttrici.

Come vedremo, il condensatore ha la caratteristica di funzionare come un serbatoio di cariche elettriche.

Il modello semplificato che tratteremo, quindi, comprende solo due elementi: la resistenza della membrana e la capacità della membrana.

La resistenza di membrana

La membrana citoplasmatica, data la sua natura chimico-fisica, ha una resistenza infinita al passaggio di ioni. Questi ultimi possono passare solo grazie alla presenza dei canali ionici.

Possiamo quindi assumere che la resistenza della membrana di un neurone sia inversamente proporzionale al numero di canali ionici presenti sullo stesso. In pratica la resistenza di ingresso del neurone (Rin) dipende dalla superficie della membrana e dalla densità media dei canali per unità di superficie, espressa come resistenza specifica di membrana (Rm), espressa in /cm2.

La resistenza di membrana

Se ipotizziamo che il nostro modello di neurone abbia una forma sferica, e considerando che la resistenza è inversamente proporzionale al numero di canali (e quindi alla superficie della membrana), possiamo calcolare la resistenza di ingresso (Rin) con la seguente formula:

Rin = Rm / 4r2

Maggiore superficie (maggior numero di canali) minore resistenza

Minore superficie (minor numero di canali) maggiore resistenza

Questo termine rappresenta la superficie di una sfera di raggio r.

Questo termine rappresenta la resistenza della membrana per unità di superficie.

La resistenza di membrana

In base a queste considerazioni dobbiamo concludere che un neurone piccolo ha una resistenza di ingresso maggiore di quella di un neurone grande. Ma questo dato, dal punto di vista pratico, che conseguenze ha?

La resistenza di membrana

Se immaginiamo di iniettare delle cariche positive all’interno del neurone, sappiamo che la depolarizzazione che ne consegue consentirà una fuoriuscita di K+, il che provocherà una ripolarizzazione della cellula [click]. Il fenomeno sarà tanto più veloce quanto più bassa sarà la resistenza della membrana (Rin).

In altre parole, più un neurone è grande, più sarà grande la corrente necessaria ad ottenere un determinato livello di depolarizzazione. Quindi, fin qui, la legge di Ohm è un modello valido.

Secondo questo modello, non appena comincia a fluire una corrente, si stabilisce istantaneamente una differenza di potenziale (voltaggio). Il rapporto tra la corrente I ed il voltaggio V è dato dalla resistenza R, secondo la legge di Ohm:

V = IR

La resistenza di membrana

La resistenza di membrana

Ovviamente, se cambia questo rapporto, a parità di corrente cambierà il voltaggio. Se, rispetto alla slide precedente, dimezziamo la resistenza avremo un dimezzamento del voltaggio. In questo caso la corrente che prima consentiva di superare la soglia di -55 mV non è più sufficiente. In pratica, un neurone piccolo si depolarizza più facilmente di uno grande.

La capacità di membrana

Un condensatore è costituito da due elementi conduttori separati da uno strato di materiale isolante [click].

Se nei due elementi conduttori facciamo affluire cariche di segno opposto [click] queste si attrarranno fra loro, addossandosi e compattandosi contro lo strato di materiale isolante.

+

+

+

+

-

-

-

-

Il risultato è che le cariche risultano concentrate (condensate) e che quindi il condensatore si comporta come un serbatoio di cariche. La sua capacità (C) è direttamente proporzionale alla superficie degli elementi conduttori (il che è piuttosto intuitivo) ed inversamente proporzionale allo spessore dello strato isolante, dato che più le cariche sono vicine più aumenta l’attrazione reciproca.

La capacità di membrana

Nel caso di un neurone gli elementi conduttori sono costituiti dal liquido intracellulare e dal liquido extracellulare, mentre lo strato isolante è costituito dalla membrana citoplasmatica [click]. Quest’ultima ha uno spessore estremamente ridotto (4 nm), ovviamente uguale in tutti i neuroni.

+

-

+

-

+

-

+

-

+

-

+

-

4 nm

In base a quanto detto nella slide precedente, possiamo quindi dire che la capacità è direttamente proporzionale alla superficie.

La capacità di membrana

Questo significa che un neurone più grande ha una capacità di membrana più alta di uno più piccolo. Ma anche in questo caso, questo dato, dal punto di vista pratico, che conseguenze ha?

La capacità di membrana

Dato che il condensatore si comporta come un “serbatoio”, le cariche elettriche che entrano nel neurone vanno a caricare progressivamente il condensatore stesso, facendo aumentare il voltaggio nel tempo secondo la relazione:

V=Ict/C.

Maggiore sarà C, più lentamente salirà il voltaggio [click].

In pratica, quindi, la capacità di membrana introduce un ritardo nella salita del potenziale, che è tanto più grande quanto più grande è la capacità del neurone. Tuttavia, per capire meglio questo punto, dobbiamo considerare che la resistenza e la capacità di membrana interagiscono tra loro.

C più piccola

C più grande

Il simbolo sta a significare: “variazione di…”

Il circuito RC (Resistenza – Capacità)

Abbiamo visto che la membrana citoplasmatica ha sia una sua resistenza che una sua capacità.

Questi due elementi agiscono parallelamente, e quindi, dal punto di vista di un circuito elettrico equivalente, dobbiamo immaginare le due componenti poste in parallelo, secondo l’immagine riportata qui a fianco.

Questa volta, quando comincia a fluire una corrente, il voltaggio non raggiunge immediatamente il valore previsto dalla legge di Ohm, ma impiega un certo tempo.

D’altra parte, quando la corrente cessa, il potenziale non torna istantaneamente a zero, ma impiega un certo tempo, uguale a quello che aveva impiegato a salire.

Il circuito RC

Se proviamo ad utilizzare correnti di valore o di verso differenti, ci rendiamo conto che il valore finale del voltaggio è sempre quello previsto dalla legge di Ohm, e quindi cambia di volta in volta, ma il ritardo [click] resta costante.

Cercheremo ora di capire a cosa è dovuto questo fenomeno.

Il circuito RC

Come funziona il circuito RC

La corrente ionica che esce dalla membrana citoplasmatica può prendere due diverse strade: può andare a caricare la capacità di membrana [click], oppure può passare attraverso la resistenza di membrana [click].

La convenienza ad imboccare una o l’altra strada cambia nel tempo.

Come abbiamo visto in precedenza, il comportamento della resistenza non varia in funzione del tempo, mentre la capacità, nel tempo, si carica progressivamente.

Come funziona il circuito RC

In un primo momento per gli ioni risulta molto più difficile passare dalla componente resistiva (che offre, appunto, una resistenza) che non “passare” dalla componente capacitiva (in realtà non passano attraverso ma la caricano).

Tuttavia, man mano che il condensatore si carica [click], gli ioni incontrano sempre più difficoltà nell’affluire al suo interno (le cariche già presenti tendono a respingere quelle in arrivo) e quindi diventa relativamente più conveniente passare dalla componente resistiva.

Come funziona il circuito RC

Suddividiamo la corrente totale (in nero) che attraversa la membrana nelle sue componenti capacitiva (verde) e resistiva (arancio) [click]. In una prima fase prevale nettamente la corrente capacitiva (che, in realtà, non passa attraverso la membrana), poi, progressivamente, prende il sopravvento la componente resistiva. Dopo un certo tempo la corrente resistiva costituisce la totalità della corrente.

Ir

Ic

Come funziona il circuito RC

Quando si sospende la corrente ionica, le cariche che si sono accumulate nella componente capacitiva cominciano ad defluire [click], uscendo immediatamente dalla membrana attraverso la componente resistiva.

Attraverso quest’ultima, quindi, continua a fluire una corrente che diminuisce progressivamente, fino a quando la componente capacitiva non si è completamente scaricata.

Come funziona il circuito RC

Se suddividiamo nuovamente la corrente totale (in nero), vediamo che la componente capacitiva cede le sue cariche generando una corrente [click] di verso opposto (verde) che mantiene un passaggio di cariche attraverso la componente resistiva (arancio).

In pratica, mentre all’inizio dello stimolo la componente capacitiva sottraeva corrente, in questo caso la aggiunge.

Benché la corrente totale (nero) abbia un inizio ed una fine netti, la corrente che effettivamente passa attraverso la membrana, cioè la corrente resistiva (arancio) [click] inizia e finisce in modo graduale e ritardato.

Se proviamo a calcolare il voltaggio (blu), punto per punto, secondo la legge di Ohm, otterremo una morfologia perfettamente sovrapponibile [click] perché si tratta della stessa curva moltiplicata per R.

Vm = Ir R

Come funziona il circuito RC

= RmCm

V(t) = ImRm (1 - e -t/)

La gradualità con cui cresce e successivamente diminuisce il voltaggio, quindi, sono determinate sia dalla capacità C che dalla resistenza R. La variazione del voltaggio nel tempo può essere calcolata con la seguente formula [click]:

L‘elemento più peculiare di questa formula, che determina la velocità con cui V dapprima sale e successivamente scende, è [click], detto costante di tempo, che rappresenta il prodotto tra R e C :

La costante di tempo

La costante di tempo non è solo un’entità matematica, ma ha anche un significato pratico: corrisponde infatti al tempo, espresso in secondi, che V impiega a raggiungere il 63% del suo valore finale [click].

Questo significa che tanto più grande è , tanto più lentamente sale V.

Se consideriamo che = RC, dobbiamo concludere che tanto più grandi sono R e/o C, tanto più lentamente sale V.

Il valore massimo di V, invece, dipende soltanto da R (e, ovviamente, da I).

La costante di tempo

Esempio pratico 1: influenza della corrente

Immaginiamo di cominciare ad iniettare, al tempo 0, una corrente di intensità 1, e di mantenerla costante nel tempo.

Il voltaggio [click] salirà fino ad un valore massimo dipendente dalla resistenza di ingresso R, ad una velocità dipendente dalla del neurone in questione.

La depolarizzazione non è sufficiente a far raggiungere la soglia di apertura dei canali voltaggio-dipendenti per il Na+.

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Esempio 1

Questa volta iniettiamo una corrente di intensità 2. Il voltaggio salirà fino ad un valore doppio, dato che è raddoppiata la corrente ma non è variata la resistenza.

Questa volta la depolarizzazione è sufficiente a far raggiungere la soglia di apertura dei canali voltaggio-dipendenti per il Na+, ma ciò avviene con un ritardo [click] di circa 50 ms.

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Esempio 1

Ora iniettiamo una corrente di intensità 3. Il voltaggio salirà fino ad un valore triplo, dato che è triplicata la corrente ma non è variata la resistenza.Anche questa volta la depolarizzazione è sufficiente a far raggiungere la soglia di apertura dei canali voltaggio-dipendenti per il Na+, ma stavolta il ritardo [click] è diminuito a circa 20 ms.

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Esempio pratico 2: influenza di

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Che effetto hanno le variazioni di ? Ripetiamo la prova precedente e, ovviamente, otteniamo di nuovo il raggiungimento della soglia in circa 20 ms.

Raddoppiamo la capacità di membrana, e di conseguenza [click]. Il voltaggio massimo raggiunto non cambia (non dipende da ) ma la curva sale meno rapidamente e la soglia [click] viene raggiunta molto più tardi.

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Esempio 2

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Che importanza ha la rapidità con cui sale il voltaggio?

Se usiamo uno stimolo di durata limitata [click] il voltaggio cesserà di aumentare non appena cessa la corrente [click]. Il fatto che la velocità di salita sia più alta o più bassa (in questo esempio stiamo variando , ma abbiamo visto che sono efficaci anche le variazioni della corrente) [click] potrebbe condizionare il raggiungimento della soglia.

Considerazioni su

In pratica però, quali sono le caratteristiche del neurone che influiscono su ? La dimensione del neurone non influisce, perché in un neurone più grande aumenta la capacità ma diminuisce la resistenza, quindi , che è il loro prodotto, non cambia.

Ma c’è un altro parametro, oltre alla superficie, che determina la resistenza, e cioè Rm, la resistenza specifica di membrana. Cambiando questo parametro, cambiano sia la costante di tempo che la resistenza di ingresso del neurone, quindi sia la velocità di salita del potenziale che il suo valore massimo.

Il parametro Rm dipende dal numero di canali aperti e/o dalla permeabilità di ogni singolo canale. Quindi se si aprono canali controllati (recettori ionotropici o canali voltaggio-dipendenti) o se cambia la permeabilità di quelli esistenti, ad esempio per effetto di una fosforilazione indotta da un recettore metabotropico, possiamo aspettarci cambiamenti nel comportamento elettrico del neurone.

Riassumendo

1) La membrana di un neurone può essere rappresentata da un circuito elettrico equivalente, costituito da una componente resistiva e da una capacitiva poste in parallelo.

2) Tale rappresentazione, o modello, ci consente di comprendere e prevedere i rapporti tra una corrente ionica che attraversa la membrana e le modificazioni, in termini di voltaggio, del potenziale di membrana.

3) La componente resistiva è l’unica a condizionare il voltaggio che può essere raggiunto iniettando una determinata corrente ionica, in accordo con la legge di Ohm.

Riassumendo

4) La componente capacitiva è responsabile di un ritardo nella salita del potenziale verso il suo valore finale.

5) Il ritardo dipende non solo dalla componente capacitiva, ma dal suo prodotto con la componente resistiva, che viene detto costante di tempo, indicato con la lettera greca .

6) Il valore della componente resistiva e di condizionano la facilità e la rapidità con cui viene raggiunta la soglia per generare un potenziale d’azione.