Antibiotico ResistenzaAntibiotico ResistenzaAntibiotico ResistenzaAntibiotico Resistenza

Storia resistenza Storia resistenza

Che cosa è: aspetti pratici e Che cosa è: aspetti pratici e biofilmbiofilm

EpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologia

Cosa possiamo fareCosa possiamo fare

Anni 40 e 50Anni 40 e 50

…. …. notnot allall miraclesmiracles last last foreverforever !!

1938-1950 1950-1960 1960-1970 1970-1980 1980-1990 1990-2000 2000-2013

Sulfanilamide

Sulfacetamide

Gramicidina

Tirotricina

Sulfametizolo

Penicillina G

Sulfadimidina

Sulfamerazina

Streptomicina

Bacitracina

Sulfadiazina

Polimixina

Clortetraciclina

Cloramfenicolo

Eritromicina

Tetraciclina

Isoniazide

Pirazinamide

Penicillina G -

benzatina

Oleandomicina

Spiramicina

Cicloserina

Tiamfenicolo

Novobiocina

Vancomicina

Penicillina V

Rifamicina

Ampicillina

Spectinomicina

Cotrimoxazolo

Cloxacillina

Lincomicina

Etambutolo

Acido fusidico

Acido nalidixico

Tiabendazolo

Gentamicina

Kanamicina

Doxiciclina

Carbenicillina

Rifampicina

Cefazolina

Amoxicillina

Minociclina

Pristinamicina

Fosfomicina

Tobramicina

Bacampicillina

Ticarcillina

Amikacina

Azlocillina

Josamicina

Cefamandolo,

Cefoxitina,

Cefuroxima

Co-amoxiclav

Cefoperazone

Cefotiam

Latamoxef

Netilmicina

Ceftriaxone

Cefmenoxima

Ceftazidima

Ceftizoxima

Cefonicid

Cefotetan

Cefbuperazone

Cefpiramide

Imipenem

Ofloxacina

Cefetamet pivoxil

Cefprozile

Ceftibuten

Rufloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacina

Cefepima

Linezolid

Synercid

Ertapenem

Prulifloxacina

Daptomicina

Tigeciclina

Bedaquilina

Fidaxomicina

Ceftarolina

Cronologia degli antimicrobiciCronologia degli antimicrobici

Cloramfenicolo

Neomicina

Ossitetraciclina

Penicillina G –

procaina

Rifamicina

Trimetoprim

Colistina

Amfotericina B

Demeclociclina

Griseofulvina

Paromomicina

Meticillina

Metronidazolo

Rifampicina

Clindamicina

Tobramicina

Cefalexina

Sisomicina

Cefuroxima

Mezlocillina

Cefotaxima,

Cefsulodina

Cefmetazolo

Norfloxacina

Piperacillina

Ofloxacina

Aztreonam

Ciprofloxacina

Co-ticarciclav

Cefixime

Cefuroxime axetile

Roxitromicina

Azitromicina

Cefaclor

Fosfomicina

Rifapentina

Isepamicina

Midecamicina

Cefpodoxima

Lomefloxacina

Cefodizima Cefotiam

Claritromicina

METICILLINA

Nel Nel 19601960 viene introdotta la 1viene introdotta la 1°° penicillina semisintetica stabile penicillina semisintetica stabile

verso le verso le ββββββββ--lattamasilattamasi

Solo un anno dopo, in Inghilterra, viene isolato un ceppo di Solo un anno dopo, in Inghilterra, viene isolato un ceppo di S. S.

aureusaureus resistente alla resistente alla meticillinameticillina ….. MRSA….. MRSA

L’aumento delle infezioni correlate a protesi e L’aumento delle infezioni correlate a protesi e ClostridiumClostridium DifficilisDifficilis

incrementa l’uso della incrementa l’uso della

VANCOMICINA VANCOMICINA

Fine anni ‘70 ….

Fine anni ‘80 ….

Si osserva la comparsa di enterococchi resistenti alla Si osserva la comparsa di enterococchi resistenti alla VancomicinaVancomicina …..VRE…..VRE

Staphylococcus aureus

Wave 1, which continues today...

Wave 2 began almost immediately upon the introduction of methicillin into clinical practice with isolation of the first MRSA .

Wave 3 began in 1970s with emergence of new MRSA strains, which contained novel types, II and III (MRSA-II and III),

marking the on-going worldwide pandemic of MRSA in hospitals and healthcare facilities.

The upsurge in vancomycin usage for treatment of MRSA infections eventually led to emergence of vancomycin intermediate

S. aureus (VISA) strains.

Wave 4, which began in the mid-to-late 1990s, marks the emergence of MRSA strains in the community. Community MRSA

strains where susceptible to most antibiotics other than beta-lacams, were unrelated to hospital strains, contained a novel,

smaller, more mobile type (MRSA-IV), and a variety of virulence factors, including Valentine leucocidin (PVL), a

bicomponent cytotoxin virulence factor associated with skin and soft-tissue infections.

Nat Rev Microbiol, 2010

Storia resistenza Storia resistenza

Che cosa è: aspetti pratici e Che cosa è: aspetti pratici e biofilmbiofilm

EpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologia

Cosa possiamo fareCosa possiamo fare

La resistenza batterica

UnUn microrganismomicrorganismo sisi definiscedefinisce resistenteresistente

quandoquando ilil valorevalore delladella concentrazioneconcentrazione minimaminima

inibenteinibente inin vitrovitro (MIC)(MIC) èè superioresuperiore aa quellaquella checheinibenteinibente inin vitrovitro (MIC)(MIC) èè superioresuperiore aa quellaquella cheche

l’antibioticol’antibiotico puòpuò normalmentenormalmente raggiungereraggiungere inin

vivovivo.. (( MBCMBC ))

Il valore di MIC deve

essere interpretato: essere interpretato:

risposta qualitativarisposta qualitativa

Interpretazione dei risultati

dell’antibiogramma� breakpointbreakpoint

Basata su parametri:

MICROBIOLOGICI: attività dell’antibiotico nei

confronti del ceppoconfronti del ceppo

FARMACOLOGICI: dosaggio del farmaco

terapeuticamente utilizzabile e sue concentrazioni

sieriche ottenibili

CLINICI: esempio studi di efficacia clinica

La resistenza batterica agli La resistenza batterica agli

antibioticiantibiotici

SiSi distinguonodistinguono duedue tipitipi didi resistenzaresistenza::

–– resistenzaresistenza intrinsecaintrinseca oo naturalenaturale oo primariaprimaria

(geneticamente(geneticamente determinatadeterminata eded immutabile)immutabile)

–– resistenzaresistenza acquisitaacquisita

La resistenza acquisita (teorie?)

Mutazione spontaneaMutazione spontanea selezionata dall’AB selezionata dall’AB

per pressione selettivaper pressione selettiva

((StrepStrep., ., StaphStaph., Pneumococchi, Meningococchi, Enterobatteri in ., Pneumococchi, Meningococchi, Enterobatteri in

seguito all’abuso terapeutico di AB)seguito all’abuso terapeutico di AB)seguito all’abuso terapeutico di AB)seguito all’abuso terapeutico di AB)

Scambi geneticiScambi genetici con possibilità di con possibilità di multimulti--resistenzaresistenza, per , per

trasporto di materiale genetico, sia cromosomico che trasporto di materiale genetico, sia cromosomico che

extracromosomico, da un germe all’altroextracromosomico, da un germe all’altro

anche di specie diverseanche di specie diverse

Trasmissione genetica orizzontaleTrasmissione genetica orizzontale

Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specieScambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie

�Inattivazione dell’antibiotico

�Alterazione della struttura

bersaglio

�

Future Microbiol. (2012)

�Modificazione della permeabilità

di membrana

•• SonoSono inin aumentoaumento lele infezioniinfezioni sostenutesostenute dada alcunealcune

EnterobacteriaceeEnterobacteriacee produttriciproduttrici didi betabeta--lattamasilattamasi ((EE.. colicoli,,

KlebsiellaKlebsiella ee qualchequalche ProteusProteus)) cheche distruggonodistruggono lele betalattaminebetalattamine

concon eccezioneeccezione didi CarbapenemiCarbapenemi ee combinazionicombinazioni didi betalattaminebetalattamine ++

ExtendedExtended--spectrum Betaspectrum Beta--lactamaselactamase

(ESBL)(ESBL)

inibitoriinibitori betalattamasibetalattamasi

•• II genigeni cheche codificanocodificano perper lele betalattamasibetalattamasi sonosono didi solitosolito

accompagnatiaccompagnati dada genigeni cheche conferisconoconferiscono resistenzaresistenza agliagli

aminoglicosidiaminoglicosidi ee chinolonichinoloni..

•• IlIl risultatorisultato èè unun organismoorganismo dotatodotato didi unun armamentarioarmamentario capacecapace didiresistereresistere aa moltemolte speciespecie diversediverse didi farmacifarmaci antibattericiantibatterici..

Selezione di patogeni resistenti legati all’abuso

delle diverse classi di antibiotici

Cefalosporine di III generazioneCefalosporine di III generazione

– MRSA

– VRE– VRE

– Streptococco pneumoniae (PR)

– Enterobacteriaceae ESBL +

– Acinetobacter MDR (multi-drug resistant)

– Clostridium difficile

FluorochinoloniFluorochinoloni

– MRSA

– Pseudomonas MDR

Selezione di patogeni resistenti legati all’abuso

delle diverse classi di antibiotici

– Pseudomonas MDR

– Enterobacteriaceae MDR (ESBL +)

– Colite da Clostridium difficile

Metallo Metallo ββ--lattamasilattamasi MBLMBL– enzimi che idrolizzano tutti i beta lattamici inclusi cefamicine (cefoxitina

e cefotetan) e carbapenemi

– Prodotti da Gram negativi aerobi e anaerobi per esempio Pseudomonas , Klebsiella , Acinetobacter , Stenotrophomonas , Enterobacter

– La maggior parte mediati da plasmidi

Selezione di patogeni resistenti legati all’abuso

delle diverse classi di antibiotici

– La maggior parte mediati da plasmidi

– Non inibiti dagli inibitori delle β-lattamasi

– Non ancora disponibili inibitori delle MBL

– Indotti dall’utilizzo di carbapenemi !!!

Altre carbapemenasi:

• Klebsiella pneumoniae carbapemenasi KPC

• Oxacillinasi OXA (riscontrati soprattutto in Acinetobacter baumannii)

I ceppi MBL+ sono resistenti a quasi tutti gli antimicrobici

Rimane la colistina come unica opzione!

IlIl biofilmbiofilm èè unauna comunitàcomunità strutturatastrutturata didi cellulecellule batterichebatteriche

racchiuseracchiuse inin unauna matricematrice polimericapolimerica autoprodottaautoprodotta eded adesaadesa adad

unauna superficiesuperficie inerteinerte oo viventevivente.. CaratteristicaCaratteristica principaleprincipale deidei

biofilmbiofilm èè lala capacitàcapacità didi rendererendere ii microrganismimicrorganismi piùpiù resistentiresistenti

allealle aggressioniaggressioni esogeneesogene.. LaLa terapiaterapia antibioticaantibiotica risolverisolveallealle aggressioniaggressioni esogeneesogene.. LaLa terapiaterapia antibioticaantibiotica risolverisolve

tipicamentetipicamente ii sintomisintomi causaticausati dalledalle cellulecellule planctonicheplanctoniche

rilasciaterilasciate daldal biofilmbiofilm,, mama nonnon riesceriesce adad eradicareeradicare eded eliminareeliminare

completamentecompletamente ilil biofilmbiofilm eded èè perper taletale ragioneragione cheche lele infezioniinfezioni

dada batteribatteri produttoriproduttori didi biofilmbiofilm sisi presentanopresentano inin modomodo

ricorrente,ricorrente, rendendorendendo necessarinecessari ciclicicli didi terapiaterapia antibioticaantibiotica..

Drago L., Infez . Med. 2009

Il termine biofilmbiofilm è usato per descrivere una comunità microbica protetta da matrici

polimeriche autoprodotte e aderenti ad una

superficie

Dispositivi medici

impiantabili

Tessuti

dell’ospite

Storia resistenza Storia resistenza

Che cosa è: aspetti pratici e Che cosa è: aspetti pratici e biofilmbiofilm

EpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologia

Cosa possiamo fareCosa possiamo fare

Antibiotico‐‐‐‐resistenza – La situazione in Europa e in Italia

Lo sviluppo di batteri immuni ai farmaci è un fenomeno in continua crescita che desta

allarme a livello mondiale, come testimonia l’attenzione che governi, istituzioni

‐‐‐‐

allarme a livello mondiale, come testimonia l’attenzione che governi, istituzioni

scientifiche e autorità vi dedicano costantemente negli ultimi anni.

I batteri resistenti ai farmaci sono la causa principale di circa 25.000 decessi in Europa

ogni anno, il cui impatto economico, tra spese sanitarie e perdita di produttività, è stato

valutato in circa 1,5 miliardi di euro

I batteri che destano maggiore interesse sono in particolare le Klebsielle pneumoniae ,

il cui tasso di resistenza agli antibiotici carbapenemi è passato dall’1,4% del 2009 al 16%

nel 2010, fino a valori compresi tra il 19 e il 28% nel 2011.

Istituto Superiore Sanità 5 giugno 2012Istituto Superiore Sanità 5 giugno 2012

Antibiotici: aumenta la resistenza della Klebsiella pneumoniae

Gli ultimi dati sull’antibiotico resistenza dell’ISS rivelano un dato preoccupante: l’aumento di 10 volte della percentuale

di ceppi di Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi, una classe di antibiotici che è sempre stata considerata

come "salva vita" nelle infezioni gravi da microrganismi resistenti agli altri antibiotici. Secondo la rete di sorveglianza

AR-ISS coordinata dal Dipartimento Malattie Infettive Parassitarie e Immunomediate (MIPI) in Italia la frequenza di K.

pneumoniae resistenti ai carbapenemi nelle sepsi è passata dall’1.6% del 2009 al 16% del 2010 e i dati relativi al 2011

indicano un aumento ulteriore.

Nel contesto Europeo, l’Italia è uno dei paesi con più alta antibiotico-resistenza.

La frequenza di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, per esempio, è intorno al 40%, contro una media

europea del 17%. Negli ultimi anni ha destato particolare preoccupazione la comparsa di batteri Gram-negativi multi-europea del 17%. Negli ultimi anni ha destato particolare preoccupazione la comparsa di batteri Gram-negativi multi-

resistenti, specialmente di specie che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL).

In Italia la carbapenemasi più frequente è chiamata KPC (per Klebsiella pneumoniae carbapenemasi); questo è l’enzima

più frequente anche in altri paesi europei (Grecia) e in Israele.

Nello scorso anno, ha destato molto allarme la emergenza della carbapenemasi chiamata NDM-1 (per new Delhi

metallo-beta-lattamasi) che dal subcontinente indiano si è diffusa in vari paesi europei, compresa l’Italia, sebbene nel

nostro paese i casi siano in genere di importazione e finora a diffusione limitata.

"Le infezioni dovute a K. pneumoniae resistente ai carbapenemi - continua Annalisa Pantosti - colpiscono soprattutto

pazienti critici in reparti di terapia intensiva, ma anche pazienti in reparti medici o chirurgici. Le infezioni sono

difficilmente trattabili e sono gravate da un’alta letalità".

I ceppi di K. pneumoniae resistente ai carbapenemi, infatti, sono facilmente trasmissibili all’interno degli ospedali e

delle altre strutture sanitarie (come nelle lungo-degenze e nelle case di riposo) perchè colonizzano abbondantemente il

tratto gastro-enterico.

Storia resistenza Storia resistenza

Che cosa è: aspetti pratici e Che cosa è: aspetti pratici e biofilmbiofilm

EpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologia

Cosa possiamo fareCosa possiamo fare

l’antibiotico è realmente l’antibiotico è realmente

necessario? necessario? necessario? necessario?

Antibiotici: uso responsabile e politicaAntibiotici: uso responsabile e politica

• Adotta la terapia di prima linea in base alla gravità del paziente ed ai fattori di rischio specifici

• Impiega antibiotici a spettro limitato nei pazienti non critici e con assenza di fattori di rischiocon assenza di fattori di rischio

• Utilizza una dose adeguata, somministrata correttamente rispettando gli intervalli in base alle caratteristiche farmacocinetiche del chemioterapico

• Non ricorrere abitualmente alle associazioni di antibiotici

Alcuni erroriAlcuni errori

•• Impiego in infezioni non batteriche (influenza, malattie Impiego in infezioni non batteriche (influenza, malattie esantematiche, infezioni esantematiche, infezioni respresp. acute nel 90% casi di origine . acute nel 90% casi di origine virale)virale)

•• Impiego nelle febbri di origine sconosciuta (Impiego nelle febbri di origine sconosciuta (collagenopatie…collagenopatie…))

•• Affidamento esclusivo alla chemioterapia omettendo il Affidamento esclusivo alla chemioterapia omettendo il •• Affidamento esclusivo alla chemioterapia omettendo il Affidamento esclusivo alla chemioterapia omettendo il normale “drenaggio“ chirurgico (ascessi, empiemi)normale “drenaggio“ chirurgico (ascessi, empiemi)

•• Terapie di colonizzazioniTerapie di colonizzazioni

•• Terapie in base agli isolati da tamponi cutanei da piaghe di Terapie in base agli isolati da tamponi cutanei da piaghe di decubitodecubito

•• Terapie di Terapie di batteriuriebatteriurie asintomaticheasintomatiche

•• Impiego razionale dei Chemioterapici: terapia mirata, razionaleImpiego razionale dei Chemioterapici: terapia mirata, razionale--

empirica.. empirica..

•• L’uso sconsiderato di Antibiotici a largo spettro, di recente sintesi L’uso sconsiderato di Antibiotici a largo spettro, di recente sintesi

e per di più ad alto costo è forse la causa più importante e per di più ad alto costo è forse la causa più importante

Misure per limitare il fenomenoMisure per limitare il fenomeno

delle Resistenze delle Resistenze

e per di più ad alto costo è forse la causa più importante e per di più ad alto costo è forse la causa più importante

dell’insorgenza della farmaco resistenza dell’insorgenza della farmaco resistenza

• Grado di esposizione all’antibiotico nella sede d’infezione

ottimale (concentrazioni sub-terapeutiche di antibiotico portano a

rischi di fallimento clinico e induzione di resistenze)

Condizioni facilitanti l’insorgenza delle RCondizioni facilitanti l’insorgenza delle R

• Uso di Antibiotici senza precise indicazioni

• Abuso di Antibiotici, specie a largo spettro

• Uso di dosaggi sub-ottimali

• Uso di Antibiotici in zootecnia ((F. F. AarestrupAarestrup. . Sustainable farming: Get pigs off Sustainable farming: Get pigs off

antibiotics. antibiotics. Nature Nature 486, 465486, 465––466 (28 June 2012)466 (28 June 2012) e/o nella conservazione degli

alimentialimenti

Condizioni facilitanti la trasmissione delle RCondizioni facilitanti la trasmissione delle R

• Non rispetto delle norme di igiene ambientale e di disinfezione

• Abuso di accessi venosi, cateteri vescicali, ventilazione

invasiva…