MENOPAUSAMENOPAUSAFisiopatologia della menopausa e del

climaterio

Prof. Stefano Venturoli

UNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANAAZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI ISTITUTO DI CLINICA OSTETRICA E GINECOLOGICA “P. SFAMENI”UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA

Corrisponde all’ultima mestruazione alla quale non fa più seguito per 12

mesi alcuna ulteriore emorragia uterina

controllata dall’ovaio

MENOPAUSA

UM=MENOPAUSA

PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA

SENILITA’

10 AA C.A.

CLIMATERIO

PERIMENOPAUSA

ANNIMESI

Nelle donne Italiane la menopausa compare generalmente tra i 46 e i 53 anni

Ma esistono DILAZIONI 54/56 AA ANTICIPAZIONI 37/40 AA

= POF (Premature ovarian failure) a volte legata a disordini autommuni

tiroide ovaio tessuto connettivo

PREMENOPAUSA Ovulazioni

sempre meno frequenti

Irregolarità mestruali

Oligomenorrea

MENOPAUSA 46-53 aa gnrl 50

aa Devono essere

passati 12 mesi dall’ultima mestruazione

Mancanza flussi mestruali

ipoestrogenismo

MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

INVECCHIAMENTO FUNZIONALE DELL’OVAIO

N° FOLLICOLI

N° REC FSH/LH

FSH

IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO

OVOCITA/FOLLICOLO:

Principale elemento funzionale dell’ovaio

Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa

riproduttiva che segue un processo di esaurimento continuo dalla vita

endouterina alla menopausa

DALLA 20° SETT. DI VITA INTRAUTERINA IL DALLA 20° SETT. DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO (prevalente per i DEPAUPERAMENTO OOCITARIO (prevalente per i

follicoli) follicoli) E’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILEE’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILE

20° settimana di sviluppo: 6-7 milioni di oociti

ATRESIA

Nascita: 1-2 milioni di oocitiDal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali

Menarca: 400-500 mila oociti

Menopausa: 1-3 mila oociti

Te Velde Maturitas, 1998Te Velde Maturitas, 1998

DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausaDalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa

Età fertile/premenopausa

SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO

PerimenopausaPerimenopausa

Alterazioni endocrine della perimenopausa:

AUMENTO FSH

VARIAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI ESTRADIOLO

MINORE O ASSENTE PRODUZIONE DI PROGESTERONE DA PARTE DEL CORPO LUTEOLH circa =

> ALTERAZIONI DEL RITMO E DELLA QUANTITA’ DEL FLUSSO MESTRUALE

NB (sempre valutare una ev iperplasia endometriale per azione non bilanciata degli estrogeni sull’endometrio)

Dura da 2 a 8 anniDura da 2 a 8 anni

Inizia nel 5° decennioInizia nel 5° decennio (la media di inizio è 47.6 anni)(la media di inizio è 47.6 anni)

Segue allaSegue alla accelerazioneaccelerazione della perditadella perdita dei follicoli dei follicoli e del e del

peggioramento della loro qualità che avviene ai 37 anni peggioramento della loro qualità che avviene ai 37 anni

Inizialmente i cicli mestruali continuano ad essere regolariInizialmente i cicli mestruali continuano ad essere regolari

Mediamente dai 40 anni i cicli cominciano ad essere irregolari e Mediamente dai 40 anni i cicli cominciano ad essere irregolari e

l’asse ipot/ipof comincia a modificarsil’asse ipot/ipof comincia a modificarsi

InizialmenteInizialmente si verifica un accorciamento della fase follicolaresi verifica un accorciamento della fase follicolare e e

quindi un accorciamento del ciclo.quindi un accorciamento del ciclo.

Successivamente subentrano irregolaritàSuccessivamente subentrano irregolarità di tutti i tipi, legate alla di tutti i tipi, legate alla

anovulatorietà e alla difetto di fase luteinica.anovulatorietà e alla difetto di fase luteinica.

PERIMENOPAUSA

2^ fase2^ fase Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH

I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi

I cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolaritàI cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolarità

PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA

1^ fase 1^ fase Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare inizialeAumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevatiI livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente

anche se diminuisce il progesteroneanche se diminuisce il progesterone

3^ fase3^ fase I livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentareI livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentare I livelli di Estradiolo sono bassiI livelli di Estradiolo sono bassi La ciclicità mestruale è assenteLa ciclicità mestruale è assente

EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI

L’esatta natura e la sequenza clinica dei L’esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuticambiamenti non sono ben conosciuti

La produzione ovarica di Inibina B con l’aumentare della età e di pari passo con la

riduzione del numero di follicoli

La ridotta produzione di Inibina B e di Estradiolo rimuovono il feedback inibitorio

sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un delle gonadotropine

Ruoli congiunti del sistema nervoso Ruoli congiunti del sistema nervoso centrale e dell’ovaiocentrale e dell’ovaio

Durante la perimenopausa esiste una alterazione degli usuali meccanismi di feedback con perdita del meccanismo di picco di LH e del feedback negativo per FSH e LH.

I meccanismi centrali si integrano con il meccanismo del progressivo fallimento ovarico che, da solo, non giustificherebbe né spiega la sequenza dei cambiamenti menopausali

PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA

- Accorciamento fase follicolare e del ciclo- Accorciamento fase follicolare e del ciclo- Innalzamento dell’FSH- Innalzamento dell’FSH- Aumento dell’Estrone e calo del Progesterone- Aumento dell’Estrone e calo del Progesterone

PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA

Prolungato episodio di Prolungato episodio di Ipoestrogenismo IpergonadotropoIpoestrogenismo Ipergonadotropo seguito seguito

da una fase di da una fase di Iperestrogenismo Anovulatorio NormogonadotropoIperestrogenismo Anovulatorio Normogonadotropo

POSTMENOPAUSAPOSTMENOPAUSA

Elevati livelli di FSH e LHElevati livelli di FSH e LHIpoestrogenemia stabileIpoestrogenemia stabile

Pulsatilità delle gonadotropine in menopausaPulsatilità delle gonadotropine in menopausa

Menopausa Prematura vs MenopausaMenopausa Prematura vs Menopausa

livelli più elevati di FSHlivelli più elevati di FSH

cicli più lunghi e meno frequenticicli più lunghi e meno frequenti

occasionali cicli di ipoestrogenismo ipergonadotropo occasionali cicli di ipoestrogenismo ipergonadotropo

alternati con cicli ovulatori ed anovulatorialternati con cicli ovulatori ed anovulatori

periodi di ipoestrogenismo sempre più frequenti periodi di ipoestrogenismo sempre più frequenti

all’avvicinarsi menopausa definitivaall’avvicinarsi menopausa definitiva

MENOPAUSA PRECOCEMENOPAUSA PRECOCE

Assenza di fasi di iperestrogenismoAssenza di fasi di iperestrogenismo

MenopausaMenopausa CARENZA ESTROGENI

SINTOMI VASOMOTORI

DISTURBI DEL SONNO (tendono a comparire alla completa cessazione della produzione estrogenica ovarica)

-VAMPATE- SUDORAZIONI

NOTTURNE

Fattori scatenanti Fattori scatenanti vampatevampate

Caldo Stress Cibi caldi e/o piccanti Alcool Caffeina Bevande calde Altri: Distiroidismi, Epilessia, Insulinoma,

Infezioni, Feocromocitoma, Carcinoidi, Leucemie, Disordini autoimmuni, Tumori del pancreas

PostmenopausaPostmenopausaDISTURBI DEL TROFISMO

UROGENITALE (per atrofia vaginale)

PRURITO E IRRITAZIONE VULVAREDISTURBI DELLA MINZIONE(per atrofia uretrale)

-IRRITAZIONE VAGINALE- SECCHEZZA

- DISPAREUNIA

SINTOMI A MEDIO TERMINE (peggiorano con il passare degli anni)

INTERFERISCONO CON LA FUNZIONE SESSUALE

+ + URGE E STRESSINCONTINENCE

RIDUZIONE T RIDUZIONE LIBIDO

Altri sintomi….Altri sintomi…. CEFALEA IRRITABILITA’ DISTURBI DELL’UMORE (ANSIA E DEPRESSIONE) INSONNIA SENSO DI AFFATICAMENTO RIDOTTA CAPACITA’ DI

CONCENTRAZIONE RIDUZIONE DELLA MEMORIA DOLORI ARTICOLARI TENSIONE MAMMARIA

PER DEPRIVAZIONE DI SONNO DA VAMPATE O SUDORAZIONI

Variabiltà dei Variabiltà dei sintomi…sintomi…

SOLO I SINTOMI VASOMOTORI E L’ATROFIA VAGINALE AUMENTANO NELLA FASE DI TRANSIZIONE POSTMENOPAUSALE PRBL ALTRI FATTORI IMPLICATI OLTRE CARENZA E

FATTORI PSICOSOCIALISTILE DI VITA

GRUPPI ETNICI CLASSE SOCIOECONOMICA

SINTOMISINTOMIIPOTALAMO SISTEMA LIMBICOIPOTALAMO SISTEMA LIMBICO

CORRELATICORRELATI VAMPATE E

SUDORAZIONI ALTERAZIONI DEI

VALORI PRESSORI VARIAZIONI DI

PESO

ANSIA/INSONNIA CAMBIAMENTI DI

UMORE CEFALEA DEPRESSIONE RIDOTTA ATTIVITÀ

MOTORIA RIDUZIONE DELLA

LIBIDO PERDITA DELLA

MEMORIA

SINTOMISINTOMIIN RELAZIONE AL N° DI AA DI IN RELAZIONE AL N° DI AA DI

MENOPAUSAMENOPAUSA PERIMENOPAUS

A E MENOPAUSA RECENTE

SINTOMI VASOMOTORI

UMORE ANSIA LIBIDO

MENOPAUSA AVANZATA (10-20 AA)

MEMORIA COGNITIVITA’ MALATTIE

CEREBROVASCOLARI

ALZHEIMER PARKINSON

MODIFICAZIONI ORMONALI IN MENOPAUSA

ESTRADIOLO PRINCIPALI MARKERSESTRADIOLO PRINCIPALI MARKERS

FSH FSH

SURRENE: piccole quote di E2 (sia produzione

diretta che da precursori)

PERIFERIA (tessuto adiposo, muscolo, fegato):

D4 andro aromatizzato estrone (E1) e successivamente estradiolo (E2)

(donne in sovrappeso: tasso di aromatizzazione > = > E)

D4 , livelli circolanti di T di poco < vs premenopausa

Continua produzione di T (e E2) virilizzazione

MODIFICAZIONI METABOLICHE IN MENOPAUSA

TIROIDE : FREQUENTI SEGNI DI IPERATTIVITA’,

RARI SEGNI DI IPOTIROIDISMO

MB LIPIDICO: modificato in senso aterogeno

colesterolo totale, LDL

TG, Lipoproteina (a), HDL MASSA MAGRA MASSA GRASSA

GRASSO GINOIDE GRASSO ANDROIDE

INSULINORESISTENZA E IPERINSULINEMIA

Con l’ dell’età PA sistolica fino all’ottava decade

PA diastolica almeno fino a 50 anni

OSTEOPOROSIOSTEOPOROSIL’OSTEOPOROSI è una patologia ad

eziopatogenesi multifattoriale, causata da una

patologica riduzione della massa ossea

(componente minerale + osteoide) e da

alterazioni microarchitetturali del tessuto

osseo, che diventa fragile e maggiormente

esposto al rischio di frattura.

SITI DI FRATTURA

Fattori favorenti:Fattori favorenti:

picco massa osseariassorbimento

formazione

Fattori di rischio:Fattori di rischio:• età • razza bianca o asiatica • storia personale di fratture dopo i 45 anni • storia familiare di osteoporosi o fratture • immobilizzazione prolungata o inattività fisica • indice di massa corporea <19 Kg/m2, o condizione di

sottopeso o perdita di peso • DEFICIT ESTROGENICO • alcolismo, tabagismo, abuso di caffeina • scarso apporto di calcio e vitamina D3 • terapie prolungate con cortisonici (es più di 3 mesi al

dosaggio minimo di 7.5 mg/die di prednisolone), tiroxina a dosi TSH sopressive, anticonvulsivanti

• disendocrinie di lunga durata: ipercortisolismo, tireotossicosi, iperparatiroidismo

Osteoporosi primariaOsteoporosi primaria• tipo 1 - osteoporosi postmenopausale

- associata alla ridotta secrezione di estrogeni

- riscontrabile nel 5-29% delle donne dopo la menopausa

- compare entro i primi 20 anni dall’inizio della menopausa

- la perdita ossea, molto accelerata nel periodo perimenopausale, può raggiungere

una perdita del 5% della massa ossea totale all’anno

- interessa prevalentemente l'osso trabecolare con effetti particolarmente evidenti

a livello della colonna vertebrale, dove il turn-over osseo é elevato

- le fratture vertebrali rappresentano la situazione clinica più comune in questi casi.

• tipo 2 - osteoporosi senile

Osteoporosi: diagnosi Osteoporosi: diagnosi MINERALOMETRIA OSSEA

COMPUTERIZZATAAttualmente l’esame è praticato soprattutto

con la metodica DEXA (Dual energy X-ray Absorptiometry), una metodica che utilizza raggi X

La densità ossea è espressa sia in funzione del picco di massa ossea teorico di un giovane adulto di 30 anni circa (T-score) ed in funzione dei valori medi per un collettivo della stessa età delpaziente (Z-score).

DENSITOMETRIA OSSEA DENSITOMETRIA OSSEA MEDIANTE TOMOGRAFIA MEDIANTE TOMOGRAFIA

COMPUTERIZZATACOMPUTERIZZATAImpiegata in maniera continuativa

per la misurazione della densità ossea vertebrale

Si misura la densità ossea della porzione centrale delle vertebre lombari

TC>DEXA per evitare interferenza di processi atrosici che possono sovrastimare la densità ossea

DEXA>TC per < dosi di radiazioni,> precisione e accuratezza

MINERALOMETRIA AD ULTRASUONI

Rappresenta l'ultima novità nel panorama delle

metodiche densitometriche. Si basa sulla

modificazione che un fascio di ultrasuoni, a

frequenza relativamente bassa (0.2 – 0.6 MHz),

subisce attraversando l'osso (calcagno). Ha una

discreta precisione d'indagine (inferiore rispetto alla

DEXA). Non sono possibili misurazioni della densità

ossea della colonna vertebrale e del femore.

Definizioni diagnostiche in Definizioni diagnostiche in base al T scorebase al T score

T score DIAGNOSI

> -1 Normale

-1 a –2.5 Osteopenia

<-2.5 Osteoporosi

<-2.5 con frattura osteoporotica

Osteoporosi conclamata

Il GOLD STANDARD per la diagnosi densitometrica di osteoporosi è la DEXA del femore e della colonna lombare

Il valore predittivo del rischio di frattura è più elevato se si misura il sito specifico

La valutazione “total body” non è ancora utilizzata per la diagnosi e la valutazione del rischio di frattura

DI CONSEGUENZA

SITO DIMISURAZIONE

RISCHIO RELATIVO DI FRATTURE

POLSO FEMORE VERTEBRE

RADIO PROSSIMALE

1.8 1.6 1.6

COLLO DEL FEMORE

1.6 2.6 1.9

COLONNA LOMBARE

1.6 1.3 2

Quando fare DEXA?Quando fare DEXA?

Menopausa precoce (< 45 aa) Trattamenti corticosteroidei prolungati Donne in postmenopausa con anamnesi

positiva per fratture non dovute a traumi efficienti verificatesi prima dei 75 aa di età

Donne in postmenopausa con ridotto peso corporeo (< 57 Kg)

Pregresso riscontro di osteoporosi Condizioni associate a osteoporosi Pregresse fratture non dovute a traumi

efficienti Donne di età > 65 aa in menopausa da almeno

10 aa

Osteoporosi: Osteoporosi: prevenzioneprevenzione

Adeguato apporto alimentare di vit D e calcio

Attività fisicaNo alcoolNo fumoEv HRT

Osteoporosi:terapia Osteoporosi:terapia obiettiviobiettivi

Prevenire le fratture Stabilizzare o aumentare la massa ossea Limitare le conseguenze cliniche delle

fratture Ottimizzare le capacità funzionali e la

qualità di vita Ridurre la frequenza e l’impatto delle

cadute

Osteoporosi:terapiaOsteoporosi:terapiaCalcio vitamina DbifosfonatiHormone Replacement Therapy

(HRT)

Selective Estrogen Receptor Modulators

(SERMs)(calcitonina)

NB NORME

COMPORTAMENTALI

Dieta,attività fisica,igiene

di vita