Marcello Tucci

SCDU Oncologia MedicaAzienda Ospedaliero Universitaria San Luigi di Orbassano

Università degli studi di Torino

mCRPC 2014 TRA EVOLUZIONE E RIVOLUZIONE:COME ORIENTARSI NEL LABIRINTO DELLE TERAPIE

IL CARCINOMA PROSTATICO,UNA MALATTIA ETEROGENEA?

RAZIONALE E RISULTATI DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ASSOCIATO ALL’ANDROGENO-DEPRIVAZIONE

Tombal. B. Eur J Cancer 2011;47:S179‐188ADT: Androgen Deprivation Therapy; AR: androgen receptor; mets: metastases

The CHAARTED hypothesis

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: Androgen Deprivation Therapy; AR: androgen receptor

AR independent clones

ADT + Docetaxel

ADT

AR independent clones                  AR dependent clones

<br /><br />E3805<br />CHAARTED: ChemoHormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer

Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting

E3805 – CHAARTED study

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2. ADT: androgen deprivation therapy; Mets: Metastases;  PS: Performance Status; SRE: Skeletal Related Events; CAB: Complete Androgen Blockade; docétaxel (75mg/m2 every 21 days)

• Open‐label, multicenter, phase III trial conducted in US• Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

ARM A (n=397)ADT + Docetaxelfor 6 cycles 

ARM B (n=393) ADT

Follow for time to progression and overall survival

Chemotherapy at investigator’s discretion at progression

Newly diagnosed M1 PCa

Key stratification

• Extent of mets(High vs low)

• Age(≥70 vs < 70 y)

RANDOMIZE

1. Eisenberg M et al. N Engl J Med 1988;339:1036‐42; 2. Crawford E et al. N Engl J Med 1989;321:419‐24;3. Hussain M et al. N Engl J Med 2013;368:1314‐25; 4. Millikan E et al. J Clin Oncol 2008;26:5936‐42

High volume disease is prognostic in metastatic hormone sensitive prostate cancer

Study endpoints• Primary endpoint:

– Overall survival

• Secondary endpoints:– Rate of PSA < 0.2 ng/mL at 6 months and 12 months– Time to biochemical, radiographic or symptomatic progressive disease (PD)

– Time to radiographic or symptomatic PD– Define adverse event profile and tolerability– Quality of life (FACT‐P) until 12 months after randomization

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2PSA: Prostate Specific Antigen; PD: Progressive Disease

CHAARTED Key eligibility criteria

• High volume metastatic disease:– visceral metastases and/or – 4 or more bone metastases (with at least 1 beyond pelvis and 

vertebral column)

• At study initiation, only patients with high volume disease were to be accrued– Study amendment to allow patients with low volume 

to be enrolled, with stratification on disease volume

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2. ADT: androgen deprivation therapy;

Is high volume disease definitionbased on robust data?

Patient characteristics (1)

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2Mets: Metastases; ADT: androgen deprivation therapy; Docetaxel 75mg/m²

ADT + Docetaxel (n=397) ADT alone (n=393)

n % n %Age (year)Median 64 63

Volume of metsLow 134 33.8% 142 36.1%High 263 66.2% 251 63.9%

Gleason Score4‐6 21 5.9% 21 6.1%7 96 26.9% 82 23.9%8‐10 240 67.2% 240 70.0%

PSA (ng/mL) at time of ADT startMedian 56.0 50.5Range 0.4‐8540.1 0.1‐8056.0

Patient characteristics (2)

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: androgen deprivation therapy; Docetaxel 75mg/m² 

ADT + Docetaxel (n=397) ADT alone (n=393)

n % n %

Prior TreatmentNo localized Rx 289 72.8% 286 73.0%Primary radiation 27 6.8% 33 8.4%Prostatectomy 81 20.4% 73 18.6%

Adjuvant ADTYes 21 5.3% 15 3.8%

Median time from start ADT to randomizationMonths (range) 1.1 (0‐3.9)  1.2 (0‐3.9) No ADT prior to randomization 46 12% 45 11%

Primary endpoint: overall survival

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: androgen deprivation therapy; DOC: docétaxel; OS: overall survival; mths: months

ADT + DOCMedian 57.6 mths

Hazard Ratio 0.61(95% CI 0.47‐0.80) P=0.0003

ADT aloneMedian 44.0 mths

Overall survival

Overall survival by extent of metastaticdisease at start of ADT

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: androgen deprivation therapy; DOC: docétaxel 75mg/m² 

17‐month benefit in median OS (from 32.2 to 49.2 months)for high volume disease

High volume Low volumeHazard Ratio 0.60

(95% CI 0.45‐0.81) P=0.0006

Hazard Ratio 0.63(95% CI 0.34‐1.17) P=0.1398

ADT aloneMedian 32.2 mths

ADT + DOCNot reached

ADT aloneNot reached

ADT + DOCMedian 49.2 mths

Secondary endpoints

ADT + DOC (N=397)

ADT alone (N=393) P‐value HR 

(95%CI*)

PSA <0.2 ng/mL at 6 months 27.5% 14.0% <0.0001

PSA <0.2 ng/mL at 12 months 22.7% 11.7% <0.0001

Median time to CRPC (months)biochemical, symptoms, or radiographic

20.7 14.7 <0.0001 0.56 (0.44, 0.70)

Median time to clinical progression (months)symptoms or radiographic

32.7 19.8  <0.0001 0.49 (0.37, 0.65)

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: androgen deprivation therapy; DOC: Docetaxel 75mg/m2

Non‐hematologic adverse events (%)

ADT + Docetaxel (N=397)Grade 3 4 5Allergic reaction 2 <1 ‐

Fatigue 4 ‐ ‐

Colitis/Diarrhea 1 ‐ ‐

Stomatitis  1 ‐ ‐

Neuropathy‐motor 1 ‐ ‐

Neuropathy‐sensory 1 ‐ ‐

Thrombo‐embolism <1 1 ‐

Sudden death ‐ ‐ 1 patient

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: androgen deprivation therapy; Docetaxel 75mg/m2

Safety collected only in the chemotherapy arm

Hematologic adverse events (%)

ADT + Docetaxel (n=397)

Grade 3 4 5

Anemia 1 <1 ‐

Thrombocytopenia ‐ <1 ‐

Neutropenia 3 9 ‐

Febrile neutropenia 4 2 ‐Infection with neutropenia 1 1 ‐Worst grade hem. and non‐hem. toxicity per patient 16% 12% 1 patient

Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2ADT: androgen deprivation therapy; Docetaxel 75mg/m2; hem=hematological

Safety collected only in the chemotherapy arm

GETUG 15 results: PFS and OS

):abstract LBA2

Gravis G et al. Lancet Oncol 2013;2:149‐58

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60Time since randomisation (months)

192

193

146

113

92

69

57

46

34

26

16

14

Number at risk

ADT plusDocetaxel

ADT alone

Clin

ical

pro

gres

sion

fre

e su

rviv

al (

%)

Clinical PFS

ADT + D: 23.5 mths

ADT: 15.4 mths

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60Time since randomisation (months)

192

193

175

171

145

148

97

102

64

60

31

25

Number at risk

ADT plusDocetaxel

ADT alone

Ove

rall

surv

ival

(%

)

OS

ADT + D: 58.9 mths

ADT: 54.2 mths

ADT plus Docetaxel ADT alone

N pts: 385

GETUG 15 study 

):abstract LBA2

Gravis G et al. Lancet Oncol 2013;2:149‐58; Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl ):abstract LBA2

GETUG 15: Study underpowered?

Glass classification defined 21.5%  of patients as high risk

How many of these patients could be considered “high risk” according to CHAARTED high risk definition?

OS in ADT arm in GETUG 15 much longer than in CHAARTED(58.9 vs 32.2 months)

Better prognosis

Docetaxel prescribed mainly at PSA progression vs clinical/radiological progression in CHAARTED

May have contributed to a better overall survival

NO DIRECT COMPARISON POSSIBLE

GETUG 15 vs CHAARTED:why this difference in outcomes? 

Gravis G et al. Lancet Oncol 2013;2:149-58; Sweeney C et al. ESMO 2014 Meeting Abstract 7560

The near future

Long term overall survival in GETUG 15

STAMPEDE trial 

Adding 6 cycles of docetaxel to ADT significantly improves OS in patients with metastatic hormone sensitive prostate cancer

Combination of docetaxel + ADT upfront should be proposed to fit patients with hormone sensitive and high volume metastatic disease

Longer follow‐up is required for men with low volume metastatic disease      data from both CHAARTED and GETUG 15 trials

Conclusions