Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15 Mutazioni Genomiche: (±Ch). Sono...

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MutazioniMutazioni

GenomicheGenomiche: : ((±Ch).±Ch). Sono dovute a non Sono dovute a non disgiunzioni meiotiche (es. Trisomia 21).disgiunzioni meiotiche (es. Trisomia 21).

CromosomicheCromosomiche: : Traslocazioni, Traslocazioni, amplificazioni, macrodelezioni.amplificazioni, macrodelezioni.

GenicheGeniche: : microdelezioni, sostituzioni, microdelezioni, sostituzioni, inserzioni di uno o pochissimi nucleotidiinserzioni di uno o pochissimi nucleotidi (puntiformi). (puntiformi). Associate a malattie Associate a malattie ereditarie Mendeliane.ereditarie Mendeliane.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE GENETICHEMALATTIE GENETICHE

Malattie genomiche e cromosomicheMalattie genomiche e cromosomiche:: Aneuploidie (Aneuploidie (±Ch). Lesioni visibili al ±Ch). Lesioni visibili al microscopio.microscopio.

Malattie monogenicheMalattie monogeniche: : Trasmesse con Trasmesse con meccanismo Mendeliano.meccanismo Mendeliano.

Malattie multifattorialiMalattie multifattoriali:: Causate da Causate da interazioni fra diversi fattori genetici interazioni fra diversi fattori genetici ed ambientali.ed ambientali.

Malattie legate ad ereditMalattie legate ad eredità à mitocondrialemitocondriale: : si trasmettono solo in si trasmettono solo in linea femminile.linea femminile.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Malattie genomicheMalattie genomiche

UOMO 2n=46 (UOMO 2n=46 (♂♂ 46,XY- 46,XY-♀♀46,XX)46,XX) Lyon: I cromosomi X oltre il Lyon: I cromosomi X oltre il

primo, vengono selezionati a caso primo, vengono selezionati a caso ed inattivati per metilazione del ed inattivati per metilazione del DNA (corpi di Barr). Nelle DNA (corpi di Barr). Nelle femmine il 50% di X deriva dalla femmine il 50% di X deriva dalla madre ed il 50% dal padre.madre ed il 50% dal padre.

I cromosomi Y si vedono all’ U.V. I cromosomi Y si vedono all’ U.V. con chinacrina.con chinacrina.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15CARIOTIPOCARIOTIPO

EuploideEuploide: numero normale di Ch.: numero normale di Ch. DiploideDiploide:2n Ch nelle cellule somatiche (46):2n Ch nelle cellule somatiche (46) AploideAploide:: n Ch nelle cellule germinali (23) n Ch nelle cellule germinali (23) PoliploidePoliploide:: aumento numerico del corredo aumento numerico del corredo

di Ch (3n,4n ecc.). La poliploidia nel feto di Ch (3n,4n ecc.). La poliploidia nel feto causa aborto, avviene nella rigenerazione e causa aborto, avviene nella rigenerazione e nei tumori.nei tumori.

AneuploideAneuploide:: Ch multipli imperfetti di n (23) Ch multipli imperfetti di n (23) (Down 47, Turner 45) (Down 47, Turner 45)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ANEUPLOIDIEANEUPLOIDIE

PolisomiaPolisomia: pi: più di due Ch omologhi ù di due Ch omologhi (Down 47XY+21, 47XX+21)(Down 47XY+21, 47XX+21)

MonosomiaMonosomia:: mancanza di uno dei due mancanza di uno dei due Ch omologhi (Turner 45,X)Ch omologhi (Turner 45,X)

Non disgiunzione meioticaNon disgiunzione meiotica: gameti : gameti con 24Ch + gameti con 22Ch. con 24Ch + gameti con 22Ch. Fecondati da gameti normali (23 Ch) Fecondati da gameti normali (23 Ch) danno trisomie e monosomie.danno trisomie e monosomie.

Non disgiunzione mitotica: Non disgiunzione mitotica: MosaicismoMosaicismo con popolazioni con popolazioni geneticamente diverse.geneticamente diverse.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Non disgiunzione: causeNon disgiunzione: cause

Radiazioni ionizzantiRadiazioni ionizzanti Malattie virali (epatite, morbillo)Malattie virali (epatite, morbillo) Tiroidite autoimmuneTiroidite autoimmune ETA’ MATERNA ETA’ MATERNA : : DOWNDOWN 1/19251/1925 20 aa20 aa 1/8851/885 30aa30aa 1/3851/385 35aa35aa 1/111/11 49aa49aa

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15TRISOMIE AUTOSOMICHE (I)TRISOMIE AUTOSOMICHE (I)

Trisomia 21(Sindrome di Down)Trisomia 21(Sindrome di Down) E’ relativamente ‘ben’ tollerataE’ relativamente ‘ben’ tollerata 2/3 aborto spontaneo o morte in 2/3 aborto spontaneo o morte in

uteroutero Ridotte aspettative di vitaRidotte aspettative di vita

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15TRISOMIE AUTOSOMICHE TRISOMIE AUTOSOMICHE (II)(II)

Difetti cardiaci (settali, atriali, Difetti cardiaci (settali, atriali, ventricolari)ventricolari)

Difetti gastrointestinali (fistole Difetti gastrointestinali (fistole tracheo-esofagee, atresia duodenale)tracheo-esofagee, atresia duodenale)

Ematologici (>LMA, >LLA)Ematologici (>LMA, >LLA) Morbo di AlzheimerMorbo di Alzheimer Risposte immunitarie alterate (> Risposte immunitarie alterate (>

suscettibilitsuscettibilità alle infezioni e alle à alle infezioni e alle tiroiditi autoimmuni)tiroiditi autoimmuni)

♂♂ sterili; sterili; ♀♀ fertili fertili

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15TRISOMIE AUTOSOMICHE TRISOMIE AUTOSOMICHE (III)(III)

FACIES MONGOLOIDESFACIES MONGOLOIDES Profilo facciale appiattitoProfilo facciale appiattito Pieghe epicantiche prominentiPieghe epicantiche prominenti Pelle del collo ridondante Pelle del collo ridondante MacroglossiaMacroglossia Ernia ombelicaleErnia ombelicale Ipotonia muscolareIpotonia muscolare Spazio fra il I e il II dito del piedeSpazio fra il I e il II dito del piede

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15TRISOMIE TRISOMIE AUTOSOMICHE(VI)AUTOSOMICHE(VI)

Trisomia 18 (Sindrome di Trisomia 18 (Sindrome di Edward) (Incidenza 1:8000)Edward) (Incidenza 1:8000)

Simile alla sinrome di DownSimile alla sinrome di Down 90% di mortalit90% di mortalità nel primo mese à nel primo mese

di vitadi vita Alterato sviluppo cerebraleAlterato sviluppo cerebrale Difetti del setto ventricolareDifetti del setto ventricolare

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15TRISOMIE AUTOSOMICHE TRISOMIE AUTOSOMICHE (V)(V)

Trisomia 13 (Sindrome di Patau)Trisomia 13 (Sindrome di Patau) (Incidenza 1:15000)(Incidenza 1:15000) Simile alla sindrome di DownSimile alla sindrome di Down 80% di mortalit80% di mortalità nel primo anno di vitaà nel primo anno di vita Gravi malformazioni faccialiGravi malformazioni facciali Grave ritardo mentaleGrave ritardo mentale Difetti del setto ventricolareDifetti del setto ventricolare Labbro leporino e palatoschisiLabbro leporino e palatoschisi

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Trisomia del cromosoma 13

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ANEUPLOIDIEANEUPLOIDIE DEI Ch DEI Ch SESSUALI (I)SESSUALI (I)

Sono meglio tollerate delle Sono meglio tollerate delle autosomicheautosomiche

Relativamente frequentiRelativamente frequenti

Solo 45,Y0 Solo 45,Y0 é disvitaleé disvitale

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (II)(II)

Sindrome di Turner (incidenza 1: 7000)Sindrome di Turner (incidenza 1: 7000) 60%45,X0 40% mosaici (X0/46,XY) e 60%45,X0 40% mosaici (X0/46,XY) e

isocromosomia Xisocromosomia X Neonati fenotipicamente Neonati fenotipicamente ♀♀ Dilatazione dei vasi linfaticiDilatazione dei vasi linfatici Bassa statura, alterazioni di orecchie, Bassa statura, alterazioni di orecchie,

bocca e collobocca e collo Amenorrea primariaAmenorrea primaria Q.I. PressocchQ.I. Pressocchè normaleè normale


• bassa statura,• infantilismo sessuale e sterilità.• malformazioni cardiache, renali, • aspetti somatici peculiari

Sindrome di TurnerSindrome di Turner

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (III)ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (III)

Sindrome di Klinefelter (incidenza Sindrome di Klinefelter (incidenza 1:850) 47,XXY con corpo di Barr.1:850) 47,XXY con corpo di Barr.

Neonati fenotipicamente Neonati fenotipicamente ♂♂ Proporzioni eunucoidi, abitus Proporzioni eunucoidi, abitus

longilineo, ipogonadismo con longilineo, ipogonadismo con testicoli atroficitesticoli atrofici

Ginecomastia (25%)Ginecomastia (25%) Qualche problema di apprendimentoQualche problema di apprendimento

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Sindrome di Klinefelter Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di 1:1000

• Ipogonadismo• bassi livelli di testosterone,• mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità;• sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del tronco•Altezza superiore alla media

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ALTRE ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI ALTRE ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (VI)(VI)

47,XYY47,XYY::♂♂ alta staura, alta staura, aggressivitaggressività, à, basso QIbasso QI

47,XXX47,XXX: fenotipicamente silente: fenotipicamente silente 48,XXXX48,XXXX: ritardo mentale ± grave: ritardo mentale ± grave 49,XXXXX49,XXXXX: grave ritardo mentale, : grave ritardo mentale,

anomalie somaticheanomalie somatiche 48, XXYY48, XXYY, , 48,XXXY48,XXXY, , 49,XXXYY49,XXXYY, ,

49,XXXXY49,XXXXY sono varianti di sono varianti di KlinefelterKlinefelter

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ALTRE MALATTIE CROMOSOMICHEALTRE MALATTIE CROMOSOMICHE

Sindrome del ‘Cri du chat’Sindrome del ‘Cri du chat’: Del. : Del. Braccio corto del Ch 5 (ritardo Braccio corto del Ch 5 (ritardo mentale)mentale)

Sindrome di Prader-WilliSindrome di Prader-Willi: : microdelezione del Ch.15 derivato microdelezione del Ch.15 derivato dal padre (ritardo mentale, dal padre (ritardo mentale, ipotonicitipotonicità, obesità)à, obesità)

Sindrome di AngelmanSindrome di Angelman: : microdelezione del Ch.15 derivato microdelezione del Ch.15 derivato dalla madredalla madre (ritardo mentale, (ritardo mentale, convulsioni, scoppi diconvulsioni, scoppi di risa)risa)


MUTAZIONI CROMOSOMICHE E MUTAZIONI CROMOSOMICHE E GENICHEGENICHE

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Mutazione: alterazione Mutazione: alterazione stabile ed ereditabile del stabile ed ereditabile del

DNADNA Non sempre Non sempre é un evento negativo.é un evento negativo. Può essere Può essere spontaneaspontanea (molto rara) o (molto rara) o

indottaindotta (agenti chimici, fisici o virali). (agenti chimici, fisici o virali). Se coinvolge le Se coinvolge le cellule germinalicellule germinali

viene trasmessa alla progenie viene trasmessa alla progenie (Malattie ereditarie)(Malattie ereditarie)

Se coinvolge Se coinvolge cellule somatichecellule somatiche può può essere implicata nella tumorigenesiessere implicata nella tumorigenesi

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Mutazioni Mutazioni cromosomiche:TRASLOCAZIONcromosomiche:TRASLOCAZION

EE Mutazione cromosomica che modifica la Mutazione cromosomica che modifica la

posizione di un segmento cromosomico posizione di un segmento cromosomico e delle sequenze geniche in esso e delle sequenze geniche in esso contenute.contenute.

Intracromosomica o fra Ch non omologhiIntracromosomica o fra Ch non omologhi SempliceSemplice: trasporto di un segmento : trasporto di un segmento

terminale a un Ch non omologo terminale a un Ch non omologo ReciprocaReciproca: : due break point in due Ch due break point in due Ch

con scambio di materialecon scambio di materiale BilanciataBilanciata: : senza perdita di materiale senza perdita di materiale

genetico (funzionante)genetico (funzionante)


Mutazioni Mutazioni cromosomiche:cromosomiche:TRASLOCAZIONE TRASLOCAZIONE

ROBERTSONIANAROBERTSONIANA Reciproca, bilanciata fra due Ch Reciproca, bilanciata fra due Ch

acrocentrici (13,14,21). Si perde acrocentrici (13,14,21). Si perde solo materiale non tradotto e si solo materiale non tradotto e si ottiene un Ch grande dalla fusione ottiene un Ch grande dalla fusione dei due bracci lunghi (funzionanti). dei due bracci lunghi (funzionanti). Soggetto normale con 45 Ch.Soggetto normale con 45 Ch.

Rischio di Down nella progenieRischio di Down nella progenie


Mutazioni Mutazioni cromosomiche:DELEZIONcromosomiche:DELEZION

EE Mutazione cromosomica con perdita di Mutazione cromosomica con perdita di

un tratto di Ch. un tratto di Ch. ApicaleApicale o o IntercalareIntercalare.. Il danno dipende dal materiale perso.Il danno dipende dal materiale perso. Ch ad anelloCh ad anello: Del di frammenti apicali del : Del di frammenti apicali del

braccio lungo e del braccio corto.braccio lungo e del braccio corto. IsocromosomaIsocromosoma:: Del di un braccio lungo o Del di un braccio lungo o

corto + duplicazione del residuocorto + duplicazione del residuo..


Mutazioni Mutazioni cromosomiche:DUPLICAZIOcromosomiche:DUPLICAZIO

NENE Mutazione cromosomica con raddoppio Mutazione cromosomica con raddoppio

di un tratto di Ch.di un tratto di Ch. Importante nello sviluppo di Importante nello sviluppo di famiglie famiglie

genichegeniche (es. Globina). (es. Globina). Tratti duplicati vicini (tandem) o Tratti duplicati vicini (tandem) o

distanti.distanti. Conseguenze legate all’ eccesso di Conseguenze legate all’ eccesso di

materiale genico e alla difficoltmateriale genico e alla difficoltà di à di appaiamento degli omologhi (es. appaiamento degli omologhi (es. Neuropatia demielinizzante da Neuropatia demielinizzante da duplicazione del gene PM22)duplicazione del gene PM22)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Mutazioni Mutazioni cromosomiche:INVERSIONEcromosomiche:INVERSIONE

Pericentrica o paracentricaPericentrica o paracentrica Ha conseguenze durante i Ha conseguenze durante i

crossing – over che avvengono crossing – over che avvengono tra due cromatidi omologhi non tra due cromatidi omologhi non fratelli.fratelli.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Meccanismi patogenetici Meccanismi patogenetici delle mutazioni genichedelle mutazioni geniche

Alterazione strutturaleAlterazione strutturale di una proteina di una proteina con formazione di un con formazione di un prodotto anomaloprodotto anomalo..-Carenza del prodotto normale;-Carenza del prodotto normale;-Prodotto alterato che interferisce con -Prodotto alterato che interferisce con quello normale;quello normale;-prodotto alterato con funzione diversa.-prodotto alterato con funzione diversa.

Alterazione quantitativaAlterazione quantitativa (riduzione o (riduzione o abolizione di una proteina WT o abolizione di una proteina WT o overspressione di essa), per mutazioni overspressione di essa), per mutazioni che riguardano le sequenze di splicing o che riguardano le sequenze di splicing o dei promotori.dei promotori.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Effetti delle mutazioni Effetti delle mutazioni genichegeniche

EterogeneitEterogeneità genetica allelicaà genetica allelica:: mutazioni#, effetti= sulla stessa pt. mutazioni#, effetti= sulla stessa pt. (es.mutazioni della G6P deH);(es.mutazioni della G6P deH);

EterogeneitEterogeneità genetica non allelicaà genetica non allelica: : mutazioni di pt # coinvolte nello stesso mutazioni di pt # coinvolte nello stesso sistema biologico (es.Emofilia A e B)sistema biologico (es.Emofilia A e B)

PleiotropiaPleiotropia:: effetti fenotipici # in effetti fenotipici # in organi # (es. Carenza di insulina sui # organi # (es. Carenza di insulina sui # metabolismi)metabolismi)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Mutazioni Mutazioni geniche:Mutazioni geniche:Mutazioni

puntiformipuntiformi MissenseMissense: : sostituzione di un AA (es. FV sostituzione di un AA (es. FV

Leiden, codone della catena Leiden, codone della catena della della globina nell’ anemia falciforme).globina nell’ anemia falciforme).

NonsenseNonsense: : codone di stop (codone di stop ( talassemia).talassemia).

DelezioneDelezione: di una tripletta (fibrosi : di una tripletta (fibrosi cistica manca la PHE nella pt che cistica manca la PHE nella pt che regola il trasporto del Clregola il trasporto del Cl--).).

FrameshiftFrameshift:: diverso schema di lettura diverso schema di lettura (ins. o del. di 1 o 2 b.p.) (es. Tay-Sachs (ins. o del. di 1 o 2 b.p.) (es. Tay-Sachs con modifica dell’ esosaminidasi A).con modifica dell’ esosaminidasi A).

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Mutazioni silentiMutazioni silenti

Riguardano le regioni non tradotte.Riguardano le regioni non tradotte. Permettono l’incorporazione dello Permettono l’incorporazione dello

stesso AAstesso AA NeutreNeutre:: producono AA biologicamente producono AA biologicamente

equivalenti.equivalenti. Possono riguardare i siti di montaggio Possono riguardare i siti di montaggio

((SplicingSplicing) o di ) o di regolazioneregolazione dell’ dell’ espressione genica (TATA box, poli A)espressione genica (TATA box, poli A)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Mutazioni per Mutazioni per amplificazioneamplificazione

Malattie da triplette Malattie da triplette Associate a Associate a malattie malattie

neurodegenerative (atrofia neurodegenerative (atrofia muscolare spino bulbare).muscolare spino bulbare).

Sindrome dell’ Sindrome dell’ X fragileX fragile (ritardo (ritardo mentale) ; mentale) ;

Distrofia miotonicaDistrofia miotonica (distrofia (distrofia muscolare, miotonia, aritmie).muscolare, miotonia, aritmie).


Sindrome dell’ X fragileSindrome dell’ X fragile Una parte del comatide è Una parte del comatide è

attaccato al cromosoma da attaccato al cromosoma da un sottile filo di DNA:un sottile filo di DNA: sito sito fragilefragile

La posizione dei siti fragili è La posizione dei siti fragili è conservata nelle cellule di conservata nelle cellule di un individuo e di una un individuo e di una famigliafamiglia

Nell’ X fragile la tripletta Nell’ X fragile la tripletta CGGCGG è ripetuta da è ripetuta da 200200 a a 10001000 volte (50 nell’ X volte (50 nell’ X normale)normale)

La sindrome, più evidente La sindrome, più evidente nei maschi comporta nei maschi comporta ritardo ritardo mentalementale

E’ alterata la funzionalità di E’ alterata la funzionalità di un gene che codifica per la un gene che codifica per la Proteina del Ritardo Proteina del Ritardo Mentale da X Fragile (FMRP)Mentale da X Fragile (FMRP)


Malattie genomiche e cromosomiche:Malattie genomiche e cromosomiche: Aneuploidie (Aneuploidie (±Ch). Lesioni visibili al ±Ch). Lesioni visibili al microscopio.microscopio.

Malattie monogenicheMalattie monogeniche: : Trasmesse con Trasmesse con meccanismo Mendeliano.meccanismo Mendeliano.

Malattie multifattoriali:Malattie multifattoriali: Causate da Causate da interazioni fra diversi fattori genetici ed interazioni fra diversi fattori genetici ed ambientali.ambientali.

Malattie legate ad ereditMalattie legate ad eredità mitocondriale:à mitocondriale:si si trasmettono solo in linea femminile.trasmettono solo in linea femminile.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE MENDELIANE O MALATTIE MENDELIANE O MONOGENICHEMONOGENICHE

PiPiù di 4500 malattie causate da ù di 4500 malattie causate da alterazione di un singolo gene che si alterazione di un singolo gene che si trasmettono con modalità autosomica trasmettono con modalità autosomica dominante, autosomica recessiva o dominante, autosomica recessiva o legate al sesso (dominanti o legate al sesso (dominanti o recesssive).recesssive).

85% di mutazioni familiari, 15% 85% di mutazioni familiari, 15% de novode novo PROBANDOPROBANDO: membro di una famiglia a : membro di una famiglia a

causa del quale si analizza la malattiacausa del quale si analizza la malattia

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI(I)DOMINANTI(I)

Basta un solo allele mutato per Basta un solo allele mutato per avere la malattia. Aa e aa sono avere la malattia. Aa e aa sono malati, ma aa in genere muore in malati, ma aa in genere muore in utero.utero.

♂♂ e e ♀♀ trasmettono la malattia. Se trasmettono la malattia. Se un solo genitore un solo genitore é malato é malato (generalmente Aa), 50% dei figli é (generalmente Aa), 50% dei figli é sano , 50% dei figli é malato.sano , 50% dei figli é malato.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI(II)DOMINANTI(II)

PENETRANZAPENETRANZA: frequenza con cui i : frequenza con cui i soggetti portatori del gene mutato soggetti portatori del gene mutato esprimono la malattia (in genere < 100%)esprimono la malattia (in genere < 100%)

ESPRESSIVTA’ VARIABILEESPRESSIVTA’ VARIABILE: livello di : livello di gravitgravità con cui una malattia autosomica à con cui una malattia autosomica dominante si esprime.dominante si esprime.

Comparsa ± tardiva della sintomatologia.Comparsa ± tardiva della sintomatologia. Nell’ albero genealogico: Nell’ albero genealogico: verticalitverticalità à della della

trasmissione (ogni malato ha un genitore trasmissione (ogni malato ha un genitore malato)malato)

Biological fitnessBiological fitness: quanto la malattia : quanto la malattia interferisce con la capacitinterferisce con la capacità riproduttiva.à riproduttiva.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI(III)DOMINANTI(III)

Von Willebrand (1:125)Von Willebrand (1:125) Ipercolesterolemia famliare (1:500)Ipercolesterolemia famliare (1:500) Policistosi renale dell’ adulto (1: 1250)Policistosi renale dell’ adulto (1: 1250) Stenosi subaortica idiopatica ipertrofica Stenosi subaortica idiopatica ipertrofica

(1:1500)(1:1500) Neurofibromatosi(1:3000)Neurofibromatosi(1:3000) Poliposi familiare (1:8000)Poliposi familiare (1:8000) Sindrome di Marfan (1:20000)Sindrome di Marfan (1:20000)

(proporzioni eunucoidi, aracnodattilia, (proporzioni eunucoidi, aracnodattilia, malformazioni oculari e cardivascolari)malformazioni oculari e cardivascolari)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(I)RECESSIVE(I)

Per esprimere la malattia sono Per esprimere la malattia sono necessarie condizioni di necessarie condizioni di omozigosiomozigosi degli alleli mutati (aa) degli alleli mutati (aa)

Entrambi i genitori devono Entrambi i genitori devono essere almeno eterozigoti (Aa) e essere almeno eterozigoti (Aa) e dannodanno

25% di figli malati (aa)25% di figli malati (aa) 50% di figli portatori Aa)50% di figli portatori Aa) 25% di figli sani (AA)25% di figli sani (AA)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(II)RECESSIVE(II)

La comparsa della malattia in una La comparsa della malattia in una famiglia dipende:famiglia dipende:

-dalla frequenza del gene mutato in -dalla frequenza del gene mutato in quella popolazionequella popolazione

-Dai matrimoni fra consanguinei-Dai matrimoni fra consanguineiPenetranza totalePenetranza totale (100%) (100%)Mancano di espressivitMancano di espressività variabileà variabileEsordio in età giovanileEsordio in età giovanile

Nell’ albero genealogico: Nell’ albero genealogico: orizzontalitorizzontalità à della trasmissione (ogni malato ha due della trasmissione (ogni malato ha due genitori sani)genitori sani)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(III)RECESSIVE(III)

Molte riguardano errori genetici del Molte riguardano errori genetici del metabolismo dovuti a metabolismo dovuti a carenze carenze enzimaticheenzimatiche (accumulo del substrato * e (accumulo del substrato * e carenza del prodotto della reazione**):carenza del prodotto della reazione**):

** FenilchetonuriaFenilchetonuria (carenza della (carenza della fenilalanina idrossilasi). L’ accumulo di fenilalanina idrossilasi). L’ accumulo di PHE che non viene idrossilata a TIR PHE che non viene idrossilata a TIR porta a mielinizzzazione anomala e porta a mielinizzzazione anomala e danni al SNC. **danni al SNC. **AlbinismoAlbinismo (carenza di (carenza di tirosinasi nei melanosomi): si riduce la tirosinasi nei melanosomi): si riduce la sintesi a partire dalla tirosina della sintesi a partire dalla tirosina della Dopa, che Dopa, che é il substrato per la sintesi é il substrato per la sintesi della melanina.della melanina.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(VI)RECESSIVE(VI)

Emocromatosi Emocromatosi (1:200)(1:200):2 mutazioni :2 mutazioni missense(Ch6).Difettosa captazione di ferromissense(Ch6).Difettosa captazione di ferro

Fibrosi cisticaFibrosi cistica (1: 2500 caucasici) (1: 2500 caucasici): Il gene : Il gene sul Ch 7 codifica per una pt. (canale del Clsul Ch 7 codifica per una pt. (canale del Cl--) ) regolato da fosforilazione cAMP dipendente. regolato da fosforilazione cAMP dipendente. Nella Nella CCistic istic FFibrosis ibrosis TTransmembrane ransmembrane RRegulator con Del di 3 basi, manca in 508 egulator con Del di 3 basi, manca in 508 PHE e si ha degradazione intracellulare.PHE e si ha degradazione intracellulare.

Ridotte secrezioni di ClRidotte secrezioni di Cl--,Na,Na+,+,HH22O,secrezioni dense, O,secrezioni dense, danni multisistemici (respiratori, gastrointestinali, danni multisistemici (respiratori, gastrointestinali, pancreas, riproduttivi). Clpancreas, riproduttivi). Cl- - nel sudore >60 mEq/L.nel sudore >60 mEq/L.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(V)RECESSIVE(V)

Glicogenosi:(1:50000)Glicogenosi:(1:50000).Malattie .Malattie ereditarie da carenza di enzimi del ereditarie da carenza di enzimi del metabolismo del glicogeno.metabolismo del glicogeno.

Malattia di Malattia di Von GierkeVon Gierke: assenza di : assenza di glucoso 6-fosatasi.Forma glucoso 6-fosatasi.Forma epatica,ipoglicemia.epatica,ipoglicemia.

Malattia diMalattia di Pompe Pompe: assenza di maltasi : assenza di maltasi (Glu-Glu) lisosomiale. Miopatia anche (Glu-Glu) lisosomiale. Miopatia anche cardiaca.cardiaca.

Malattia di Malattia di McArdleMcArdle: assenza di : assenza di fosforilasi muscolare.Fatica muscolare, fosforilasi muscolare.Fatica muscolare, rabdomiolisi, mioglobinuriarabdomiolisi, mioglobinuria

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(VI)RECESSIVE(VI)

Malattie da Malattie da accumulo intralisosomialeaccumulo intralisosomiale: : mancano enzimi degradativi e si mancano enzimi degradativi e si accumulano i substrati nei lisosomi.accumulano i substrati nei lisosomi.

Sfingolipidi, sfingomielina (Sfingolipidi, sfingomielina (Niemann-PickNiemann-Pick), ), gangliosidi (gangliosidi (Tay-SachsTay-Sachs), glucocerebrosidi ), glucocerebrosidi ((GaucherGaucher), galattocerebrosidi (), galattocerebrosidi (KrabbeKrabbe), ), mucopolisaccaridi (mucopolisaccaridi (HurlerHurler) o ) o glicosaminoglicani.glicosaminoglicani.

Alterazioni nervose, epatosplenomegalia, Alterazioni nervose, epatosplenomegalia, alterazioni scheletriche.alterazioni scheletriche.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15SINDROMI TALASSEMICHE SINDROMI TALASSEMICHE (AUTOSOMICHE RECESSIVE)(AUTOSOMICHE RECESSIVE)

Disordini ereditari dovuti ad alterazioni Disordini ereditari dovuti ad alterazioni genetiche eterogenee che determinano genetiche eterogenee che determinano l’abolizione o la riduzione della sintesi l’abolizione o la riduzione della sintesi di una o più catene globinichedi una o più catene globiniche

Sulla base delle catene mancanti si Sulla base delle catene mancanti si distinguono distinguono αα-talassemie, -talassemie, ββ-talassemie, -talassemie,

δδ-talassemie-talassemie

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15GENI GLOBINICIGENI GLOBINICI

Sul Ch Sul Ch 1111 sono localizzati i geni “ sono localizzati i geni “ββ simili” : simili” : ββ, , εε, , γγ, , δδ

Sul Ch Sul Ch 1616 sono localizzati i geni “sono localizzati i geni “αα simili” : simili” : ζζ, , αα

Nell’ adulto esiste HbA (Nell’ adulto esiste HbA (αα22ββ2) ed 2) ed HbA2 (HbA2 (αα22δδ2)2)

Nel feto esiste HbA2 (Nel feto esiste HbA2 (αα22δδ2)e HbF 2)e HbF ((αα22γγ2)2)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15αα- TALASSEMIA- TALASSEMIA

I geni per l’I geni per l’αα-globina sono quattro (-globina sono quattro (αα1 e 1 e αα2)2)

Nelle Nelle αα talassemie si ha talassemie si ha delezione delezione di geni di geni αα globinici: nelle forme (--/--) globinici: nelle forme (--/--) talassemia talassemia la delezione è molto ampia ed interessa la delezione è molto ampia ed interessa sia i geni sia i geni αα1 che i geni 1 che i geni αα2 (assenza 2 (assenza completa di sintesi delle catene completa di sintesi delle catene αα););

Nelle forme (-Nelle forme (-αα//αα αα)) (--/(--/αα αα) (-) (-αα/-/-αα) (--/-) (--/-αα))--talassemiatalassemia viene risparmiato almeno un viene risparmiato almeno un gene gene αα globinico (ridotta sintesi delle globinico (ridotta sintesi delle catene catene αα))


αα- TALASSEMIA: forme cliniche - TALASSEMIA: forme cliniche (I)(I)

IDROPE FETALE IDROPE FETALE (--/--)(--/--) : :

sindrome caratterizzata da sindrome caratterizzata da morte intrauterina del feto o morte intrauterina del feto o morte entro poche ore del feto morte entro poche ore del feto nato a termine. E’ dovuta ad nato a termine. E’ dovuta ad assenza totale delle catene assenza totale delle catene αα..

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15αα- TALASSEMIA: forme cliniche - TALASSEMIA: forme cliniche (II)(II)

MALATTIA DA HbH MALATTIA DA HbH (--/-(--/-αα)) : trasmissione : trasmissione di uno solo dei quattro geni di uno solo dei quattro geni αα- globinici - globinici con conseguente grave riduzione della con conseguente grave riduzione della sintesi di questa catena. Quasi tutta l’ sintesi di questa catena. Quasi tutta l’ Hb è HbH, formata da 4 catene Hb è HbH, formata da 4 catene ββ. Si . Si hanno precipitati di questa Hb in circolo hanno precipitati di questa Hb in circolo (corpi di Heinz).(corpi di Heinz).

Sempre presenza di anemia (Hb=7-10 Sempre presenza di anemia (Hb=7-10 gr/dl) con quadro clinico di talassemia gr/dl) con quadro clinico di talassemia intermediaintermedia

Ittero, splenomegalia, ulcere malleolari.Ittero, splenomegalia, ulcere malleolari.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15αα- TALASSEMIA: forme cliniche - TALASSEMIA: forme cliniche (III)(III)

αα-TALASSEMIA MINOR: -TALASSEMIA MINOR: (--/(--/αα αα) (-) (-αα/-/-αα): Delezione di 2 dei 4 geni ): Delezione di 2 dei 4 geni globinici. Clinicamente silente.globinici. Clinicamente silente.

L’emocromo mostra Hb normale o L’emocromo mostra Hb normale o lievemente ridotta, incremento dei lievemente ridotta, incremento dei globuli rossi microcitemiciglobuli rossi microcitemici

FORMA SILENTE:FORMA SILENTE: (- (-αα//αα αα))

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ββ-TALASSEMIE-TALASSEMIE

Condizioni patologiche caratterizzate Condizioni patologiche caratterizzate dalla diminuita (dalla diminuita (ββ+ talassemia+ talassemia) o ) o assente (assente (ββ0 talassemia0 talassemia) sintesi delle ) sintesi delle catene catene ββ-globiniche.-globiniche.

Le lesioni genetiche sono molto Le lesioni genetiche sono molto eterogenee: mutazioni puntiformi eterogenee: mutazioni puntiformi non senso; frame shift; mutazioni di non senso; frame shift; mutazioni di sequenze introniche con alterazione sequenze introniche con alterazione di splicing; mutazioni del promoter di splicing; mutazioni del promoter con riduzione di sintesi globinicacon riduzione di sintesi globinica

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ββ- TALASSEMIA: forme - TALASSEMIA: forme cliniche (I)cliniche (I)

Talassemia maiorTalassemia maior : (CONDIZIONE DI : (CONDIZIONE DI OMOZIGOSI) sindrome caratterizzata da OMOZIGOSI) sindrome caratterizzata da variabilità nell’espressione clinica legata variabilità nell’espressione clinica legata all’eterogeneità delle lesioni genetiche all’eterogeneità delle lesioni genetiche (forme (forme ββ0/0/ββ0, forme 0, forme ββ00ββ+, forme +, forme ββ++ββ+ con + con % diversa di HbF (% diversa di HbF (αγαγ), HbA (), HbA (ααß)ß), HbA2 (, HbA2 (αδαδ) )

Patogenesi : anemia grave ad insorgenza Patogenesi : anemia grave ad insorgenza postnatale da eritropoiesi inefficace ed postnatale da eritropoiesi inefficace ed emolisi periferica; epatosplenomegalia, emolisi periferica; epatosplenomegalia, ittero, cardiomegalia, alterazioni ossee ittero, cardiomegalia, alterazioni ossee (facies microcitemica), ritardo dello (facies microcitemica), ritardo dello sviluppo corporeo, disturbi endocrini , sviluppo corporeo, disturbi endocrini , ulcere cutanee (insufficienza venosa ulcere cutanee (insufficienza venosa cronica) cronica)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ββ- TALASSEMIA: forme - TALASSEMIA: forme cliniche (II)cliniche (II)

Talassemia maiorTalassemia maior :decorso, prognosi, :decorso, prognosi, terapiaterapia

La malattia lasciata a sé è mortale entro La malattia lasciata a sé è mortale entro pochi mesi di vita. La terapia trasfusionale pochi mesi di vita. La terapia trasfusionale fa sopravvivere fino alla 4°-5° decade.fa sopravvivere fino alla 4°-5° decade.

Le complicanze legate alla pratica Le complicanze legate alla pratica trasfusionale riguardano l’ emocromatosi.trasfusionale riguardano l’ emocromatosi.

Terapia: Regime ipertrasfusionale; terapia Terapia: Regime ipertrasfusionale; terapia ferrochelante (Deferoxamina); ferrochelante (Deferoxamina); splenectomia; TMOsplenectomia; TMO

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ββ- TALASSEMIA: forme cliniche - TALASSEMIA: forme cliniche (III)(III)

Talassemia intermedia: Talassemia intermedia: ampio spettro di ampio spettro di quadri clinici a gravità inferiore rispetto quadri clinici a gravità inferiore rispetto alla maior, geneticamente eterogenei alla maior, geneticamente eterogenei (forme eterozigoti composte)(forme eterozigoti composte)

Spesso c’è una riduzione dello Spesso c’è una riduzione dello sbilanciamento della sintesi di catene sbilanciamento della sintesi di catene αα e e ß (mutazioni che provengono una da un ß (mutazioni che provengono una da un genitore e una dall’ altro).genitore e una dall’ altro).

ClinicaClinica: anemia ad esordio più tardivo : anemia ad esordio più tardivo rispetto alla maior, splenomegalia rispetto alla maior, splenomegalia progressiva, progressiva, anisopoichilocitosi,iperbilirubinemiaanisopoichilocitosi,iperbilirubinemia

TerapiaTerapia: Splenectomia, trasfusioni, terapia : Splenectomia, trasfusioni, terapia ferrochelante ferrochelante

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15ββ- TALASSEMIA: forme cliniche - TALASSEMIA: forme cliniche (IV)(IV)

Talassemia minor: Talassemia minor: condizione condizione asintomatica determinata dallo stato asintomatica determinata dallo stato di eterozigosi per il gene della di eterozigosi per il gene della ß0 o ß0 o ß+ talassemia.ß+ talassemia.

C’ è microcitosi compensata da un C’ è microcitosi compensata da un aumento dei globuli rossi in assenza aumento dei globuli rossi in assenza di anemia.di anemia.


Anemia drepanocitica (I)Anemia drepanocitica (I)

Anemia emolitica cronica ad Anemia emolitica cronica ad eredità autosomica recessiva, eredità autosomica recessiva, caratterizzata dalla morfologia caratterizzata dalla morfologia “a falce “ delle emazie dovuta “a falce “ delle emazie dovuta alla presenza di Hb patologica: alla presenza di Hb patologica: HbSHbS


Anemia drepanocitica (II)Anemia drepanocitica (II)

Carattere Carattere autosomico autosomico recessivorecessivo

Il 6° AA della catena Il 6° AA della catena ß ß della globina è Val della globina è Val anzicché GLU; l’ Hb è anzicché GLU; l’ Hb è meno solubile e meno solubile e cristallizza dando agli cristallizza dando agli eritrociti la forma a eritrociti la forma a falcefalce

Molto diffusa in Africa Molto diffusa in Africa (1/12 è eterozigote), (1/12 è eterozigote), rende gli eterozigoti rende gli eterozigoti resistenti al resistenti al Plasmodium malariae Plasmodium malariae

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE RECESSIVE LEGATE MALATTIE RECESSIVE LEGATE AL SESSO (I)AL SESSO (I)

Sono dovute a geni che mappano sul Ch Sono dovute a geni che mappano sul Ch X.X.

Emizigosi obbligata del Emizigosi obbligata del ♂♂ Eterocromnatizzazione casuale di X nellaEterocromnatizzazione casuale di X nella♀♀

♂♂ (X*Y)esprime la malattia e trasmette il (X*Y)esprime la malattia e trasmette il gene alle figlie (portatrici sane X*X) e non gene alle figlie (portatrici sane X*X) e non ai figli (XY).ai figli (XY).

♀♀(X*X) portatrici, trasmettono la malattia (X*X) portatrici, trasmettono la malattia al 50% dei figli, mentre il 50% delle figlie al 50% dei figli, mentre il 50% delle figlie é portatriceé portatrice

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Trasmissione emofilia:Trasmissione emofilia:

Madre portatrice Padre sano

Femmina portatrice

Femmina sana

Maschio emofilico

Maschiosano

XE

X X Y

XE

X

XE

Y

X X

X Y

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Trasmissione emofilia:Trasmissione emofilia:

Madre sana Padre emofilico

Femmina portatrice

Femmina portatrice

Maschio sano

Maschiosano

X X X

E

Y

X X

E X Y

X X

E X Y

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Trasmissione emofiliaTrasmissione emofilia::

Madre portatrice Padre emofilico

Femmina emofilica

Femmina portatrice

Maschio emofilico

Maschiosano

XE

X XE

Y

XE

XE

XE

YX XE

X Y

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE RECESSIVE LEGATE MALATTIE RECESSIVE LEGATE AL SESSO (II)AL SESSO (II)

Emofilia A e BEmofilia A e B DaltonismoDaltonismo Carenza di Glu 6-P deHCarenza di Glu 6-P deH Lesch-NyhanLesch-Nyhan:carenza di ipoxantina-:carenza di ipoxantina-

guanina fosforibosil transferasi guanina fosforibosil transferasi (iperuricemia, problemi neurologici)(iperuricemia, problemi neurologici)

X fragileX fragile (1:1000): repeat CGG. 2/3 (1:1000): repeat CGG. 2/3 delle delle ♀♀ hanno ritardo mentale lieve hanno ritardo mentale lieve..

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE DOMINANTI LEGATE MALATTIE DOMINANTI LEGATE AL SESSO (I)AL SESSO (I)

Rarissime (es.rachitismo vitaminico Rarissime (es.rachitismo vitaminico D-resistente ipofosfatemico)D-resistente ipofosfatemico)

♂♂ e e ♀♀esprimono la malattia (meno esprimono la malattia (meno grave nella grave nella ♀♀eterozigote)eterozigote)

♀♀ eterozigoti danno 50%figlie eterozigoti danno 50%figlie malate e 50% figli malatimalate e 50% figli malati

♂♂ malati trasmettono la malattia a malati trasmettono la malattia a tutte le figlie e non ai figli.tutte le figlie e non ai figli.


Malattie cromosomiche:Malattie cromosomiche: Aneuploidie Aneuploidie ((±Ch). Lesioni visibili al microscopio.±Ch). Lesioni visibili al microscopio.

Malattie monogeniche: Malattie monogeniche: Trasmesse con Trasmesse con meccanismo Mendeliano.meccanismo Mendeliano.


Malattie legate ad ereditMalattie legate ad eredità à mitocondriale:mitocondriale:si trasmettono solo in linea si trasmettono solo in linea femminile.femminile.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE CON EREDITARIETA’ MALATTIE CON EREDITARIETA’ MULTIFATTORIALE (I)MULTIFATTORIALE (I)

Sono causate da mutazioni multiple e Sono causate da mutazioni multiple e da fattori ambientali.da fattori ambientali.

Fattori di rischioFattori di rischio: sono associati all’ : sono associati all’ insorgenza della malattia, ma non ne insorgenza della malattia, ma non ne sono la causa (ognuno ha un suo sono la causa (ognuno ha un suo peso).peso).

Rischio RelativoRischio Relativo: di un soggetto tiene : di un soggetto tiene conto del rischio genetico e del conto del rischio genetico e del rischio ambientalerischio ambientale

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE CON EREDITARIETA’ MALATTIE CON EREDITARIETA’ MULTIFATTORIALE (II)MULTIFATTORIALE (II)

Il Il rischiorischio di un malato di un malato di trasmetteredi trasmettere la la malattia alla prole dipende dal numero di malattia alla prole dipende dal numero di geni mutati (ignoto) in loci indipendenti i geni mutati (ignoto) in loci indipendenti i cui effetti interagiscono in modo cui effetti interagiscono in modo cumulativo (additivo o moltiplicativo)cumulativo (additivo o moltiplicativo)

La La probabilitprobabilità à dipende dal numero di dipende dal numero di parenti malati, dalla gravità della parenti malati, dalla gravità della malattia, dalla genetica della popolazione malattia, dalla genetica della popolazione e dalla diversa prevalenza e dalla diversa prevalenza ♂♂ ♀♀

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE CON EREDITARIETA’ MALATTIE CON EREDITARIETA’ MULTIFATTORIALE (III)MULTIFATTORIALE (III)

Labbro leporinoLabbro leporino Diabete mellito di tipo IIDiabete mellito di tipo II Malattie depressiveMalattie depressive IpertensioneIpertensione Ritardo mentaleRitardo mentale Difetti di chiusura del tubo neuraleDifetti di chiusura del tubo neurale


Malattie cromosomiche:Malattie cromosomiche: Aneuploidie (Aneuploidie (±Ch). ±Ch). Lesioni visibili al microscopio.Lesioni visibili al microscopio.

Malattie monogeniche: Malattie monogeniche: Trasmesse con Trasmesse con meccanismo Mendeliano.meccanismo Mendeliano.


Malattie legate ad ereditMalattie legate ad eredità mitocondrialeà mitocondriale::

si trasmettono solo in linea femminile.si trasmettono solo in linea femminile.

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE(I)MALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE(I)

Il DNA genomico mitocondriale Il DNA genomico mitocondriale é é circolare, costituito da ~ 16000 b.p. e circolare, costituito da ~ 16000 b.p. e codifica per gli enzimi della codifica per gli enzimi della fosforilazione fosforilazione ossidativaossidativa..

2-10 genomi per mitocondrio2-10 genomi per mitocondrio Uova: 200.000-300.000 copie di mt DNAUova: 200.000-300.000 copie di mt DNA Spermi: perdono I mitocondri nella Spermi: perdono I mitocondri nella

fertilizzazionefertilizzazione Eteroplasmia:Eteroplasmia: coesistono molecole di coesistono molecole di

mtDNA mutate e normalimtDNA mutate e normali

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15MALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE(IIMALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE(II))

Mutazioni puntiformi o delezioniMutazioni puntiformi o delezioni.. ♀♀malata può trasmettere la malattia a malata può trasmettere la malattia a

tutti I figli (tutti I figli (♂♂ e e ♀♀). La mutazione ). La mutazione é é nella cellula uovo.nella cellula uovo.

♂♂malato non trasmette la malattia alla malato non trasmette la malattia alla progenie. Lo spermatozoo perde i progenie. Lo spermatozoo perde i mitocondrimitocondri

Malattie progressive dei Malattie progressive dei muscoli, muscoli, cuore, SNCcuore, SNC (es. Neuropatia ottica (es. Neuropatia ottica ereditaria di Leber)ereditaria di Leber)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15Principali malattie da Principali malattie da mitDNAmitDNA

MELAS:Miopatia MELAS:Miopatia mitocondriale-mitocondriale-encefalopatia-acidosi encefalopatia-acidosi latticalattica

MND: Motor Neurone MND: Motor Neurone deseasedesease

MEERF:Myoclonic MEERF:Myoclonic Epilepsy with Ragged Epilepsy with Ragged Red FibersRed Fibers

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15DIAGNOSI PRENATALE DELLE DIAGNOSI PRENATALE DELLE MALATTIE GENETICHE (I)MALATTIE GENETICHE (I)

AnamnesiAnamnesi: provenienza della famiglia, : provenienza della famiglia, parentela fra I genitori, malattie nella parentela fra I genitori, malattie nella famiglia.famiglia.

Cariotipo:Cariotipo: le cellule si stimolano in le cellule si stimolano in mitosi con fitoemoagglutinina (mitosi con fitoemoagglutinina (PHAPHA), ), si arrestano in metafase con si arrestano in metafase con colchicinacolchicina, si bandeggiano con , si bandeggiano con GiemsaGiemsa o o ChinacrinaChinacrina..

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15DIAGNOSI PRENATALE DELLE DIAGNOSI PRENATALE DELLE MALATTIE GENETICHE (II)MALATTIE GENETICHE (II)

AMNIOCENTESIAMNIOCENTESI: 16 settimane. Cariotipo : 16 settimane. Cariotipo dalle cellule del liquido amniotico.dalle cellule del liquido amniotico.

PRELIEVO DEI VILLI CORIALIPRELIEVO DEI VILLI CORIALI: 9-12 : 9-12 settimane. Piu’ rischiosa.settimane. Piu’ rischiosa.

PRELIEVO DI SANGUE FETALEPRELIEVO DI SANGUE FETALE: 18 : 18 settimane. (per emoglobinopatie o settimane. (per emoglobinopatie o isoimmunizzazione)isoimmunizzazione)

ECOGRAFIAECOGRAFIA TRITESTTRITEST: AFP, : AFP, Hcg, Estriolo non coniugato Hcg, Estriolo non coniugato

+ et+ età materna. Test probabilistco(!)à materna. Test probabilistco(!) SPESSORE DELLA PLICA NUCALESPESSORE DELLA PLICA NUCALE: Test : Test

probabilistco(!)probabilistco(!)

Martini – Fondamenti di Anatomia e Fisiologia – Capitolo 15 Mutazioni Genomiche: (±Ch). Sono...

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