Marco Venturini(1954-2011)

Ivan Pappagallo(1923-2011)

In un mondo ideale…(Introduzione)

Studio di Fase III = Quesito di EFFICACIAStudio di Fase III = Quesito di EFFICACIA

• volto a verificare: volto a verificare:

– una “una “differenzadifferenza fra trattamenti” in fra trattamenti” in termini di efficaciatermini di efficacia

– una “equivalenza di trattamenti” una “equivalenza di trattamenti” (meglio: (meglio: non inferioritànon inferiorità) in termini di ) in termini di efficacia, posto un ragionevole efficacia, posto un ragionevole vantaggio in termini di tollerabilitàvantaggio in termini di tollerabilità

studio distudio di studio distudio disuperioritàsuperiorità non inferioritànon inferiorità

A > B di unaA > B di una A < B non oltreA < B non oltrequantità quantità ΔΔ unauna quantità quantità MM

di interessedi interesse di rilevanzadi rilevanzaclinicoclinico clinicaclinica

Si ritiene che il Si ritiene che il trattamento in esame trattamento in esame

“A” abbia le potenzialità “A” abbia le potenzialità per migliorare il per migliorare il

trattamento standard trattamento standard “B” almeno di una “B” almeno di una

quantità quantità ΔΔ

Simulazione di un dimensionamento Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superioritàcampionario di uno studio di superiorità

Mediana di sopravvivenza delMediana di sopravvivenza deltrattamento standard “B”trattamento standard “B” 12 12

mesimesi

Beneficio (Beneficio (ΔΔ)) che si ritiene possache si ritiene possaessere ottenuto con il trattamentoessere ottenuto con il trattamentoin esame “A” nei confronti di “B”in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi3 mesi

Probabilità accettabile di affermareProbabilità accettabile di affermareerroneamente che “A” > “B”erroneamente che “A” > “B” 5%5%

Livello di Livello di significatività significatività statistica (P)statistica (P)

Simulazione di un dimensionamento Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superioritàcampionario di uno studio di superiorità

Mediana di sopravvivenza delMediana di sopravvivenza deltrattamento standard “B”trattamento standard “B” 12 mesi12 mesi

Beneficio (Beneficio (ΔΔ)) che si ritiene possache si ritiene possaessere ottenuto con il trattamentoessere ottenuto con il trattamentoin esame “A” nei confronti di “B”in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi3 mesi

Probabilità accettabile di affermareProbabilità accettabile di affermareerroneamente che “A” > “B”erroneamente che “A” > “B” 5%5%

Probabilità di riconoscere un’eventualeProbabilità di riconoscere un’eventualeefficacia di “A” rispetto a “B” efficacia di “A” rispetto a “B” 80%80%

Potenza statisticaPotenza statistica

Simulazione di un dimensionamento Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superioritàcampionario di uno studio di superiorità

Mediana di sopravvivenza delMediana di sopravvivenza deltrattamento standard “B”trattamento standard “B” 12 mesi12 mesi

Beneficio (Beneficio (ΔΔ)) che si ritiene possache si ritiene possaessere ottenuto con il trattamentoessere ottenuto con il trattamentoin esame “A” nei confronti di “B”in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi3 mesi

Probabilità accettabile di affermareProbabilità accettabile di affermareerroneamente che “A” > “B”erroneamente che “A” > “B” 5%5%

Probabilità di riconoscere un’eventualeProbabilità di riconoscere un’eventualeefficacia di “A” rispetto a “B” efficacia di “A” rispetto a “B” 80%80%

Dovranno essere arruolati 470 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire l’analisi statistica al momento dell’osservazione del 650° evento (non prima!).

Simulazione di un dimensionamento Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superioritàcampionario di uno studio di superiorità

Mediana di sopravvivenza delMediana di sopravvivenza deltrattamento standard “B”trattamento standard “B” 12 mesi12 mesi

Beneficio (Beneficio (ΔΔ)) che si ritiene possache si ritiene possaessere ottenuto con il trattamentoessere ottenuto con il trattamentoin esame “A” nei confronti di “B”in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi3 mesi

Probabilità accettabile di affermareProbabilità accettabile di affermareerroneamente che “A” > “B”erroneamente che “A” > “B” 5%5%

Probabilità di riconoscere un’eventualeProbabilità di riconoscere un’eventualeefficacia di “A” rispetto a “B” efficacia di “A” rispetto a “B” 80%80%

Dovranno essere arruolati 470 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire l’analisi statistica al momento dell’osservazione del 650° evento (non prima!).

Maturitàstatistica

S. Ellenberg, ASCO 2009

Che fretta c’è?(Early Reporting)

ASCO, 2005

On August 18, 2011, the ALTTO Independent Data Monitoring Committee (IDMC) met to review the first planned interim analysis.

The IDMC reported that the comparison of lapatinib alone versus trastuzumab alone crossed the futility boundary, indicating that the lapatinib alone arm was unlikely to meet the pre-specified criteria to demonstrate non-inferiority to trastuzumab alone with respect to disease-free survival (DFS).

D.G. Haller

RL Schilsky, ASCO 2005

Studio analizzato dopo Studio analizzato dopo 88/128 decessi attesi88/128 decessi attesi

È possibile (seppure poco È possibile (seppure poco probabile) che successivi studi probabile) che successivi studi non evidenzino una differenza non evidenzino una differenza significativa in termini di OSsignificativa in termini di OS

RL Schilsky, ASCO 2005

“Diteglielo a Giorgio Scagliotti!”

Trastuzumab vs observation(1st interim analysis, 2005)

HERA 2008 interim analysis: 2-year vs 1-year Herceptin

Statistical assumptions

HR <0.80

DFS absolute reduction 4.9%

– 5-year DFS 1-year arm: 70%

– 5-year DFS 2-year arm: 74.9%

p value <0.014 for early release of results

Final analysis triggered by

725 events (~2011)

Trial continues as planned

2008 interim analysis

● 500 events reached June 2008

October 2008IDMC advises Executive Committee

Data release at SABCS

Interim analysis positive

Database cleaning

No data release

HR, hazard ratio; IDMC, Independent Data Monitoring Committee

2yr vs 1yr Trastuzumab(2nd interim analysis, 2008)

Susan S. Ellenberg, Center for Biologics Evaluation and Research, FDA (2000)

INDIVIDUAL VSCOLLECTIVE ETHICS

• Perspective 1: DMC’s primary responsibility is to patients enrolled (or to be enrolled) in trial

Implication: stop trial early if further results are unlikely to change conclusion based on interim data

• Perspective 2: DMC’s primary responsibility is to entire “patient horizon”

Implication: stop trial early only if results are sufficiently persuasive to effect changes in medical practice

Susan S. Ellenberg, Center for Biologics Evaluation and Research, FDA (2000)

INDIVIDUAL VSCOLLECTIVE ETHICS

• Perspective 1: DMC’s primary responsibility is to patients enrolled (or to be enrolled) in trial

Implication: stop trial early if further results are unlikely to change conclusion based on interim data

• Perspective 2: DMC’s primary responsibility is to entire “patient horizon”

Implication: stop trial early only if results are sufficiently persuasive to effect changes in medical practice

J Slutsman, ASCO 2005

FavoritoLap-Cape

FavoritoCape

HR 0.49(LC 95% 0.34-0.71)

Δ di efficaciain EGF100151

RRR=33%

146 eventi osservati (sperimentatori)133 eventi richiesti per interim analysis

114 eventi certificati (dalla central review)

HR 0.62(95%CL

0.41-0.95)

target Δ ofCALGB 9633:RRR 33%

CarboTaxolbetter

Controlbetter

Nel nome dell’Etica…(Selective Crossover)

P. Bruzzi, 1989

P. Bruzzi, 1989

In caso di cross-over al trattamento “vincente” l’analisi ITT potrebbe essere

percepita come una “forzatura”…

HERA: Study design

Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005

HER2-positiveinvasive EBC (N=5102)*

HER2-positiveinvasive EBC (N=5102)*

RANDOMISATION

RANDOMISATION

*Stratification factors: Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region

*Stratification factors: Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region

Observation(n=1698)

Observation(n=1698)

1 year of trastuzumab8 mg/kg6 mg/kg3-weekly schedule

(n=1703)

1 year of trastuzumab8 mg/kg6 mg/kg3-weekly schedule

(n=1703)

2 years of trastuzumab8 mg/kg6 mg/kg3-weekly schedule

(n=1701)

2 years of trastuzumab8 mg/kg6 mg/kg3-weekly schedule

(n=1701)

Surgery + (neo)adjuvant

CT±RT

Surgery + (neo)adjuvant

CT±RT

CROSSOVER

(n=885)

Il cross-over è il risultato di un emendamento proposto dal DSMB…

HERA: OS at 4 years of follow-up

16601642

16401601

16151566

15771519

15241471

953828

14471398

11491175

Events

182213

4-yearOS

89.387.7

HR

0.85

95% CI

0.70–1.04

P value

0.11

Trastuzumab 1 year

Observation1.6%

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 4836 42

Alive (

%)

Months from randomisation

Gianni L, et al. 2011

No. at risk

17031698

OS analysis at 4 years confounded by extensive crossover OS analysis at 4 years confounded by extensive crossover

0 6 12 18 24 30 4836 42Months from randomisation

4-yearDFS

89.381.5

HR

0.53

95% CI

0.44–0.65

P value

<0.0001

7.8%

Trastuzumab 1 year

Observation*

100

80

60

40

20

0

17031698

16601635

16401524

16151287

15771047

1524827

953331

1447636

1149479

No. at risk

HERA: OS at 4 years, censoredfor crossover

Alive (

%)

Censored analysis suggests OS benefit of trastuzumab for 1 yearCensored analysis suggests OS benefit of trastuzumab for 1 year

*Excludes data from patients randomised to observation who crossed over to trastuzumab (n=885)Gianni L, et al. 2011

CN Sternberg, ESMO 2010

Xe peso el tacòn del buso(la pezza è peggio del buco)

Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen, September 2010

CN Sternberg, ESMO 2010

«ricrea» la popolazione che sarebbe stata valutata in

assenza di cross-over

CN Sternberg, ESMO 2010

Applica al tempo di sopravvivenza dei casi con cross-over un fattore proporzionale al

tempo di cross-over stesso

Xe peso el tacòn del buso(la pezza è peggio del buco)

Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen, September 2010

Risultati fortemente dipendenti dal modello scelto e dalle assunzioni iniziali

Questo o quello per me pari (non) sono!(Non-inferiorità)

studio distudio di studio distudio disuperioritàsuperiorità non inferioritànon inferiorità

A > B di unaA > B di una A < B non oltreA < B non oltrequantità quantità ΔΔ unauna quantità quantità MM

di interessedi interesse di rilevanzadi rilevanzaclinicoclinico clinicaclinica

Vista la migliore tollerabilità del Vista la migliore tollerabilità del trattamento in esame “A”, si è trattamento in esame “A”, si è

disposti ad accettarne una disposti ad accettarne una eventuale minore efficacia eventuale minore efficacia

rispetto al trattamento standard rispetto al trattamento standard “B” purché questa non vada “B” purché questa non vada

oltre un oltre un margine Mmargine M

Simulazione di un dimensionamento Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di non-inferioritàcampionario di uno studio di non-inferiorità

Mediana di sopravvivenza delMediana di sopravvivenza deltrattamento standard “B”trattamento standard “B” 12 mesi12 mesi

Margine (Margine (M)M) di eventuale inferiorità di “A” di eventuale inferiorità di “A” rispetto a “B” che si è disposti ad accet-rispetto a “B” che si è disposti ad accet-tare vista la migliore tollerabilità di “A” tare vista la migliore tollerabilità di “A” 2 mesi2 mesi

Probabilità accettabile di affermare erro-Probabilità accettabile di affermare erro-neamente che “A” è neamente che “A” è non inferiorenon inferiore a “B” a “B” 5%5%

Probabilità di riconoscere un’eventualeProbabilità di riconoscere un’eventualenon inferioritànon inferiorità di “A” rispetto a “B” di “A” rispetto a “B” 80%80%

Dovranno essere arruolati 630 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire l’analisi statistica al momento dell’osservazione del 961° evento (non prima!).

Ronal Harry CoaseBritish-born American Economist, recipient of the Nobel Prize in Economics in 1991

“If you torture the data long enough, it will confess.”

Vi ringrazio per l’attenzione