Manifestazioni neurologiche associate al virus HTLV-1

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Manifestazioni neurologiche associateal virus HTLV-1S. Olindo, S. Jeannin

Lhuman T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) il primo oncoretrovirus umano scopertonel 1980. Il suo genoma comprende tre geni, che codicano le proteine di struttura: gag, pol e env.Esso possiede, inoltre, una regione pX specica che codica le proteine regolatrici tax, rex e HTLV-1 BZipfactor. Esso infetta preferenzialmente le cellule T CD4+ e dendritiche. Un trasferimento efcace del virusa partire da una cellula infetta a una cellula bersaglio pu vericarsi attraverso una sinapsi e/o unbiolm virale. Linfezione endemica e le modalit di contaminazione interumana sono lallattamentomaterno, i rapporti sessuali e le trasfusioni sanguigne. Nel 1985, linfezione da HTLV-1 fu associatain Martinica a una mielopatia cronica, la tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy(TSP/HAM), che si esprime con una paraparesi spastica progressiva associata a disturbi vescicosnterici.Lo status TSP/HAM e la rapidit di evoluzione sono legati a un carico provirale elevato. La diagnosticaper immagini riscontra, di solito, solo unatroa midollare. Si ritiene attualmente che la TSP/HAM siintegri in un complesso neurologico HTLV-1 che associa diversamente dei segni di mielite, di polimiosite,di polineuropatia sensitivomotoria, di disautonomia e di pseudosclerosi laterale amiotroca o, anche, deisintomi encefalici. Anche le manifestazioni sistemiche si associano con una frequenza elevata. Nessuntrattamento specico ha dimostrato efcacia e le misure sintomatiche sono fondamentali. La prevenzione,molto efcace, potrebbe far cadere drasticamente la sieroprevalenza, se fosse applicata in tutti i focolaigeograci individuati. 2014 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: HTLV-1; Tax; HBZ; TSP/HAM; Mielite; Carico provirale

Struttura dellarticolo

Introduzione 1 Virologia di HTLV-1 2

Struttura generale del virione 2Organizzazione del genoma 2Meccanismi dellinfezione virale 2Epidemiologia virale 3

Epidemiologia clinica 3Modalit di trasmissione del virus HTLV1 3Prevalenza e incidenza della TSP/HAM 4Fattori favorenti la TSP/HAM 4

Complesso neurologico legato allHTLV-1 5Clinica 5Indagini complementari 6Criteri diagnostici della TSP/HAM 8

Manifestazioni extraneurologiche 8 Patogenesi della TSP/HAM 8

Anatomia patologica delle lesioni neurologiche nella TSP/HAM 8Risposta immune al virus HTLV-1 9Ipotesi siopatologiche della TSP/HAM 9

Trattamento 11Trattamento dellinfezione HTLV-1 11Trattamenti sintomatici e monitoraggio del paziente TSP/HAM 11

Prospettive di ricerca 11 Conclusioni 11

IntroduzioneLhuman T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) il

primo oncoretrovirus scoperto negli Stati Uniti da R. Gallo nel1980 a partire da una coltura di linfociti T CD4+. Nel 1985,linfezione da HTLV-1 fu associata, in Martinica, a una mielopa-tia cronica, denominata paraparesi spastica tropicale (TSP) [1]. Nel1986, unequipe giapponese ha fatto le stesse constatazioni e hadenominato la malattia HTLV-1 associated myelopathy (HAM) [2].Inne, stato adottato il termine denitivo di TSP/HAM. HTLV-1ha una distribuzione geograca costituita da focolai endemici esi stima che 20 milioni di persone siano infettati nel mondo [3].

EMC - Neurologia 1Volume 14 > n2 > aprile 2014http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(14)67222-6

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Figura 1. Stuttura generale del virus human T-cell leukemia/lymphomavirus tipo 1 (HTLV-1). 1. Proteina transmembrana gp21; 2. proteina disupercie gp46; 3. capsula lipidica; 4. matrice; 5. reverse transcriptase;6. capside; 7. nucleocapside; 8. acido ribonucleico.

Meno del 5% dei pazienti HTLV-1 positivi svilupper disturbineurologici. La TSP/HAM una paraparesi spastica progressivaassociata a disturbi vescicosnterici (DVS) [4].

Levoluzione si precisata in questi ultimi anni, basandosi sustudi trasversali [5] e longitudinali [6]. La progressione della disabi-lit sistematica, ma il prolo evolutivo eterogeneo ha condottoa individuare dei fattori di cattiva prognosi come un caricoprovirale (CPV) HTLV-1 elevato [7]. Si ritiene attualmente che laTSP/HAM si integri in un complesso neurologico HTLV-1, cheassocia diversamente dei segni di mielite, di polimiosite (PM), dipolineuropatia sensitivomotoria, di disautonomia e di pseudoscle-rosi laterale amiotroca (SLA) o, anche, dei sintomi encefalici [8].Anche le manifestazioni sistemiche non neurologiche si asso-ciano con una frequenza elevata. I recenti progressi interessanotutti i campi dellinfezione HTLV-1: scoperta di HTLV-1 BZip fac-tor (HBZ) [9] in virologia, degli eparan solfati proteoglicani (HSPG)e della neuropilina-1 (NRP-1) nei meccanismi di infezione viralecellulare [10], nuovi criteri diagnostici [11], nuova scala di disabilitInstituto de Pesquisa Clnica Evandro Chagas (IPEC) [12] e nuovestrade terapeutiche, che agiscono sugli istoni acetiltransferasi esugli istoni desacetilasi per smascherare la latenza virale [13].

Virologia di HTLV-1Il virus HTLV-1 appartiene alla famiglia delle Retroviridae, alla

sottofamiglia delle Orthoretroviridae e al genere delle Deltaretro-viridae.

Struttura generale del virione [14]

HTLV-1 un virus capsulato, del diametro di circa 100 nm e conun genoma costituito da acido ribonucleico (RNA) a catena singoladiploide. La capsula virale costituita da un doppio strato lipi-dico di origine cellulare. Essa comporta ununit transmembrana(gp21) che forma un complesso proteico con ununit di super-cie (gp46). Questo complesso coinvolto nella ssazione del virusalla supercie della cellula bersaglio. La capsula rinforzata sullasua faccia interna da una matrice (proteine MA) collegata a uncapside (proteine CA). Linterno del capside contiene il genomasostenuto dal nucleocapside (proteina NC) (Fig. 1).

Organizzazione del genoma (Fig. 2)Il genoma provirale, della lunghezza di 9 030-9 040 nucleotidi

(coppie di basi), caratterizzato dalla presenza a ciascuna dellesue estremit di una lunga sequenza ripetitiva chiamata long ter-minal repeats (LTR), LTR5 e LTR3. Questi promotori LTR sonocostituiti da due regioni uniche 3 e 5, tra le quali localizzatala regione R a sequenze ripetitive. Tra queste due LTR sono situatitre geni codicanti che sono dei quadri aperti di lettura od openreading frames (ORF): gag (group antigen), pol (polimerasi), env (cap-sula) e una regione pX, essa stessa costituita da almeno quattroORF. Il gene gag codica il core virale proteico. Questa regione tradotta in una proteina precursore (Pr 55) scissa successivamentein tre proteine mature p19 (MA), p24 (CA) e p15 (NC). La pro-teasi Pro codicata a cavallo sulla regione gag e pol. Il genepol, il pi grande, codica una proteina di 896 aminoacidi cheinclude la reverse transcriptase (RT) e lintegrasi. Il gene env codicauna proteina glicosilata (gp62) che sar scissa in due glicoprotenemature della capsula, la gp46, proteina di supercie, e la gp21,proteina transmembrana. pX una sequenza singola e specica diHTLV-1 di circa 2 000 nucleotidi, situata in posizione 3 del geneenv. Essa contiene tre ORF che codicano tre proteine di rego-lazione che sono p40 tax, p27 rex e HBZ e un ORF, che codicadelle proteine accessorie (p12, p13, p30). pP40 tax una proteinaimportante della trascrizione e della replicazione virale, che faci-lita il promotore LTR5. Tax non si lega direttamente alle sequenzeattivatrici di LTR5, ma agisce attraverso fattori cellulari come cyclicadenosine monophosphate (AMP)-responsive element binding protein(CREB), nuclear factor-kappa B (NF-B) e Serum Response Factor(SRF). Laumento dellattivit trascrizionale del NF-B porta allatransattivazione dei geni che codicano linterleuchina-2 (IL-2), lacatena alfa del recettore per lIL-2, il tumor necrosis factor-alfa (TNF-) e il tumor growth factor-beta (TGF-). Tax implicata nei processidi trasformazione cellulare con il potere di immortalizzare in vitrodei linfociti. Rex partecipa alla regolazione post-trascrizionale.Essa aumenta lespressione delle proteine virali strutturali ed enzi-matiche, trasportando dal nucleo verso il citoplasma gli RNAmessaggeri genomici monocistronici. In assenza di rex, questi mes-saggeri rimangono nel nucleo per essere degradati. Lattivit rexinibisce la doppia scissione dellRNA messaggero trascritto a par-tire da pX, quindi la propria sintesi oltre a quella di tax. Questedue proteine hanno un ruolo fondamentale anche nellequilibriodella trascrizione e della replicazione virale.

La trascrizione di HBZ avviene a partire da LTR3, mentre tutti glialtri messaggeri virali sono trascritti a partire da LTR5. Nel 2002,Gaudray et al. [9] hanno dimostrato che lRNA antisenso codi-cato dallacido desossiribonucleico (DNA) provirale era coinvoltonella produzione di una proteina nucleare denita HBZ. HBZ sem-bra essere un elemento capitale della latenza virale, esercitando unruolo negativo sulla trascrizione dipendente di LTR5. Ne derivauna riduzione della produzione delle proteine virali che indu-cono la risposta immune. HBZ la sola proteina virale ancorapresente nelle cellule leucemiche e sembra coinvolta anche nellaproliferazione delle cellule infette [15].

Meccanismi dellinfezione virale [16]

HTLV-1 infetta preferenzialmente i linfociti T4 in vivo. Tutta-via, anche i linfociti T CD8+, le cellule B e le cellule dendritichecostituirebbero un serbatoio virale in vivo. I meccanismi che con-ducono allinfezione della cellula da parte del virus rimangonoancora discussi. La ssazione del virus e la sua concentrazionesulla supercie della cellula sarebbero permesse da interazionitra gp46 e gli HSPG. Dei complessi gp46/HSPG legherebbero suc-cessivamente NRP-1, il quale condurrebbe a una modicazionedella conformazione di gp46 che gli permette di interagire con iltrasportatore di glucosio (Glut-1). Questultima fase condurrebbealla fusione e allingresso del virus nella cellula [10].

Il virus si trasmette preferenzialmente da cellula a cellula. I mec-canismi di trasmissione potrebbero far intervenire una sinapsivirologica che si forma a contatto tra due cellule e/o un bio-lm virale sulla cellula donatrice, che favorisce la trasmissionea unaltra cellula [17].

2 EMC - Neurologia

Manifestazioni neurologiche associate al virus HTLV-1 I 17-048-A-10

Pr55

U3

Gp62

P40 tax

P27 rex

HBZ

RNA antisenso

gag pXenvpol

U5R

5 LTR Genoma provirale 3 LTR

U3 U5 RRNA messaggero

Pro

RT IN Gp46SU

Gp21TM

P12P30P13

P19MA

P24CA

P15NC

Figura 2. Struttura molecolare del virus humanT-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1).LTR: long terminal repeats. Il gene gag codicala proteina Pr55, essa stessa divisa in proteina dimatrice (MA), di capside (CA) e di nucleocapside(NC). Pol codica la reverse transcriptase (RT) elintegrasi (IN). La proteasi (Pro) codicata acavallo su gag e pol. Env codica una glicopro-teina gp62 divisa in gp46 proteina di supercie(SU) e una proteina transmembrana gp21 (TM).La regione genomica pX codica le proteinep40 tax, p27 rex, le proteine accessorie p12, 30 e13 e HTLV-1 BZip factor (HBZ) prodotto dallacidoribonucleico (RNA) antisenso.

Origine ?

Origine ?

Flussi migratorirecenti provenientidal Giappone

Tratta degli schiavi(XV-XIX secolo)

Migrazione degliaustralomelanesiani-30 000-10 000 anni

H < > S

H < > S

H < > SH < > S

?

A ceppo transcontinentale A ceppo giapponese B C D E F

A ceppo dellAfrica dellOvest A ceppo dellAfrica del Nord H < > S Trasmissione uomo-scimmia

Figura 3. Epidemiologia virale. Distribuzione geograca dei principali sottotipi molecolari di human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) eprincipali vie di disseminazione attraverso il mondo. A. sottotipo Cosmopolita con le sue diverse varianti; B. Africa centrale, il pi frequente in questa regionefortemente endemica; C. melanesiano; D. Africa centrale, in particolare presente in alcuni gruppi di Pigmei ed E e F, i cui soli due ceppi esistono rispettivamentein Gabon e nellEst della Repubblica democratica del Congo.

La RT retrotrascrive lRNA del genoma virale in DNA per essereintegrato, in seguito, nel genoma della cellula e formare, cos,la particella provirale. HTLV-1 utilizza poco la RT per replicarsi,ma duplica preferenzialmente il proprio genoma (provirus inte-gro) al momento della mitosi cellulare, utilizzando, allora, la DNApolimerasi cellulare.

Epidemiologia virale (Fig. 3)Fra 10 e 20 milioni di persone sarebbero infettati da HTLV-1 nel

mondo [3].

Epidemiologia clinicaModalit di trasmissione del virus HTLV-1

HTLV-1 considerato di scarsa contagiosit.Esistono tre modalit di trasmissione, di cui le prime due richie-

dono dei contatti ripetuti. Lallattamento materno (trasmissione verticale) il pi comune

e quello su cui si realizzano le azioni preventive. La duratadellallattamento un fattore prognostico essenziale: dopo seimesi di allattamento, il 10-20% dei bambini di madre sieroposi-tiva diviene sieropositivo anchesso. Gli altri fattori di rischio di

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Punto importanteHTLV-1 HTLV-1 un retrovirus a RNA a catena singola diploide. Esso presenta sette genotipi molecolari, di cui il sottotipoA il pi diffuso. Esso infetta preferenzialmente i linfociti CD4+ CD25+. Il suo genoma provirale costituito da tre geni che codi-cano delle proteine di regolazione, gag, pol ed env, e dauna regione pX specica che codica p40 tax, p27 rex eHBZ. HBZ favorisce la latenza virale inibendo la trascrizionedelle proteine virali allorigine della risposta immune. HTLV-1 utilizza poco la RT e duplica il proprio genomain occasione della mitosi cellulare. Lingresso del virus nella cellula richiede delle interazionitra gp46 e gli HSPG, la NRP-1 e Glut-1.

trasmissione sono la concordanza madre-bambino per humanleukocyte antigen I (HLA-I) e un titolo di anticorpi e un CPVelevati nel sangue e nel latte materno [18, 19]. Questo rischioimplica, nelle zone di forte endemia, uno screening sistematicodelle donne incinte e una controindicazione allallattamento,in caso di sieropositivit, quando le risorse socioeconomichelo permettono. Questa misura ha permesso la riduzione dellasieroprevalenza in Giappone. Unaltra via di contaminazioneverticale la via intrauterina e nel peripartum, ma essa rimaneeccezionale (meno del 5%) [18].

La seconda via di contaminazione la via sessuale (trasmissioneorizzontale), con una trasmissione preferenziale dalluomoverso la donna. Questa trasmissione preferenziale spiega unadelle caratteristiche epidemiologiche di HTLV-1: laumentodella sieroprevalenza con let, soprattutto nella donna dopoi 40 anni. Allinterno di una coppia in cui luomo sieropo-sitivo, il rischio di trasmissione alla donna del 60% dopodieci anni. Il rischio di trasmissione donna-uomo , tuttavia,non trascurabile e, probabilmente, sottostimato. Il CPV bassodel partner contaminato sessualmente si spiega per un ino-culo debole. Lutilizzo dei preservativi efcace per ridurre alminimo questo rischio di trasmissione [20].

La terza via riconosciuta la via ematica, per trasfusione diprodotti cellulari contenenti dei linfociti T infetti. Il rischio elevato nel ricevente, con il 10-50% di trasmissione dopo unatrasfusione [21]. Lo screening sistematico dei donatori di san-gue nelle zone di forte endemia permette di ridurre al minimoquesto rischio.La trasmissione con siringhe contagiate nei tossicomani, ben-

ch esista, sembra modesta.Inne, rari casi di complicanze legate allHTLV-1 sono enu-

merati fra i pazienti trapiantati, o a causa di uno status HTLV-1positivo ignorato preesistente nel ricevente o a causa di trapiantiinfetti. Questa situazione resta eccezionale e nessuna complicanzamortale stata recensita a tuttoggi. Nei paesi di bassa sieropreva-lenza, la determinazione dello status HTLV-1 del trapianto non ,daltra parte, raccomandato, allo scopo di evitare dei falsi positivie di privare un paziente in stato di necessit di un organo che gli indispensabile [22].

Prevalenza e incidenza della TSP/HAM [23]

Il rischio cumulativo, nel corso della vita, per un soggetto HTLV-1, di sviluppare la TSP/HAM varia dallo 0,3% al 4% in funzionedelle zone di endemia. Ampie coorti di pazienti TSP/HAM sonostate studiate nelle zone di endemia di HTLV-1, compresi Giap-pone, Caraibi (Giamaica, Martinica, Trinidad), America del Sud(Brasile, Colombia, Per), Africa centrale e meridionale e Iran.Peraltro, dei casi sporadici sono stati segnalati in diverse parti

del mondo (Melanesia, Africa del Nord e occidentale, Roma-nia), alcuni dei quali sono chiaramente dovuti allaccelerazionedei ussi migratori di questi ultimi decenni (Francia, RegnoUnito, Stati Uniti). Lincidenza della TSP/HAM difcile daottenere e si basa su dati sparsi. Si riferiscono dei valori per100 000 abitanti/anno: 0,04 a Kyushu, 1,7 a Trinidad e Tobago e6,3 a Tumaco (Colombia). Alcuni studi avanzano delle cifre di pre-valenza di TSP/HAM/100 000 abitanti: 8,6 a Kyushu (Giappone),128 a Mah (Seychelles) e 50 in Zaire. Allinterno di un paese, laprevalenza della TSP/HAM aumenta con quella della sieropositi-vit per lHTLV-1, ma questa relazione lungi dallessere lineare.In Giappone, la frequenza della TSP/HAM dello 0,07-0,25% deisieropositivi, circa il 2-4% in Martinica e il 68% nelle comunitebree iraniane originarie di Mashad.

La prevalenza della TSP/HAM rimane probabilmente sottosti-mata [24]. La sua installazione insidiosa, la confusione con alcunediagnosi differenziali e le zone a scadente livello sanitario nellequali essa si sviluppa ne sono le principali cause. I lavori clinicidellultimo decennio tendono ad allargare il fenotipo neurologicolegato allHTLV-1. Si parla, oggi, di complesso neurologico corre-lato allHTLV-1, dalle sfaccettature cliniche pi numerose. Formetronche genito-vescico-snteriche, forme paucisintomatiche dimielite, forme polineuropatiche, miopatiche e disautonomiche,forme cognitive ed eccezionali pseudo-SLA o neuromielite ottica(NMO), la prevalenza e lincidenza delle complicanze neuro-logiche associate allHTLV-1 sono pi che mai di valutazionedifcile [8]. Si stima, comunque, che il 3-7% dei soggetti HTLV-1 presenter una delle due complicanze principali legate al virus:leucemia/linfoma T delladulto (ATL) o TSP/HAM.

Fattori favorenti la TSP/HAMI fattori di rischio della TSP/HAM sono ancora poco noti. La

modalit di contaminazione per trasfusione sanguigna potrebbecostituire un rischio di sviluppare la malattia. In effetti, in Giap-pone [25] e in Per [5], il 20-30% dei pazienti riferisce un precedentedi trasfusione sanguigna contro il 3-5% per i controlli.

I pazienti TSP/HAM possiedono un CPV che da 6 a 10 voltepi elevato che nei soggetti HTLV-1 asintomatici (HA) [26]. Untasso elevato stato osservato anche nelle uveiti [27] e nelle alveo-liti [28] associate a HTLV-1. Cos, ammesso che lo sviluppo dellaTSP/HAM in parte attribuito a un CPV elevato secondarioallinsufcienza del sistema immunitario per controllare la repli-cazione e lespressione virali. Una contaminazione per trasfusionesanguigna o trapianto di organo costituisce un rischio di TSP/HAMlegato allimportante CPV trasmesso.

Alcuni autori hanno tentato di spiegare le differenze in ter-mini di risposta immunitaria con differenze alleliche sul sistemaHLA. Cos, il rischio di sviluppare una TSP/HAM ridotto per isoggetti giapponesi portatori degli alleli HLA-A02 e Cw8, essistessi associati a un basso CPV [29]. Il sistema HLA II svolgerebbeun ruolo in questa popolazione, poich gli alleli DRB10101 eB5401 aumenterebbero il rischio di sviluppare la malattia negliindividui HLA-A02 negativi. Nella nostra popolazione afroca-raibica, il polimorsmo allelico HLA I e II non associato n alCPV n allo status TSP/HAM [30]. Gli autori si interessano anche alpolimorsmo genotipico dei nucleotidi (single-nucleotide polymor-phism [SNP]) a livello dei geni che codicano le citochine implicatenella reazione immunitaria scatenata dallHTLV-1. Parecchi SNPsono stati descritti come legati al fenotipo dellinfezione HTLV-1, spesso perch erano associati a una secrezione pi o menoelevata di queste citochine proinammatorie. Il SNP-863A delpromotore del gene del TNF- predisporrebbe alla TSP/HAM,mentre i SNP-801A della chemochina stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), -191C dellIL-15, -634C dellIL-6 e -592A dellIL-10proteggerebbero contro la malattia [31]. Il polimorsmo dei genidel virus HTLV-1 svolgerebbe anche un ruolo nel rischio di svi-luppare la TSP/HAM. In effetti, il sottogruppo A della proteinatax pi spesso riscontrato nei pazienti TSP/HAM giapponesiche nei portatori sani, e ci indipendentemente dallo statusHLA-A02 [31]. Cos, i fattori genetici dellospite, ma anche quellipropri allHTLV-1, partecipano a determinare il rischio dellaTSP/HAM.

4 EMC - Neurologia


Punto importanteEpidemiologia di HTLV-1 HTLV-1 ha una distribuzione endemica. Il Giappone e iCaraibi sono dei focolai di alta prevalenza. 10-20 milioni di soggetti sono infetti nel mondo, masolo il 3-7% sviluppa una complicanza grave (ATL oTSP/HAM). Le modalit di trasmissione sono: allattamento materno,rapporti sessuali e trasfusioni di prodotti cellulari contami-nati. Lapplicazione di misure di prevenzione ha condotto allariduzione dei tassi di sieroprevalenza nei paesi a elevatolivello sanitario. I fattori favorenti la TSP/HAM sono: un CPV HTLV-1 ele-vato, lo status genetico dellospite (SNP e HLA I/II) e ilsottotipo genetico di HTLV-1.

Complesso neurologico legatoallHTLV-1 [8]

ClinicaDalla scoperta del rapporto tra HTLV-1 e mielite tropicale nel

1985 [1], numerosi lavori hanno evidenziato la grande variet dellemanifestazioni cliniche associate a questo retrovirus.

Malattie neoplastiche, patologie opportuniste e sindromiinammatorie disimmunitarie sono le tre grandi categorie di com-plicanze legate al suo stato di portatore cronico.

La lesione neurologica disimmunitaria e colpisce tanto ilsistema nervoso centrale quanto quello periferico. Possono asso-ciarvisi delle manifestazioni extraneurologiche con lo stessomeccanismo: oftalmologico, polmonare, dermatologico, reuma-tologico, tiroideo.

Bench la TSP/HAM sia la principale espressione neurologicadellHTLV-1, numerose manifestazioni meno eclatanti possonoriassumere il quadro.

TSP/HAM [5, 6, 32, 33]

Il quadro clinico classico quello di una paraparesi spasticalentamente progressiva associata a disturbi genitosnterici e cheevolvono in un continuum. Sono possibili delle presentazioni piatipiche, subacute o, al contrario, con lunghi periodi di arrestodellevoluzione.

Modalit di rivelazioneLet media si situa tra i 40 e i 55 anni, ma si incontrano delle

forme pediatriche o molto pi tardive. Si riscontra una netta pre-dominanza femminile, pi marcata in alcune regioni come inMartinica, dove il rapporto fra i sessi di 3,5. Linstaurazionedei disturbi insidiosa. , tuttavia, possibile una rivelazione conmodalit acuta o subacuta. Lanamnesi precisa la modalit dicontaminazione e linizio presunto dei disturbi. Nella coorte mar-tinicana, il ritardo diagnostico di 5,3 anni in media. Il sintomoiniziale , nella maggioranza dei casi (86,2%), un disturbo delladeambulazione che si traduce in una rigidit degli arti inferioriche limita la corsa. Lesame clinico , allora, fondamentale persmascherare dei segni piramidali riessi. I DVS sono inauguralinel 13,8% dei casi. Dei disturbi sensitivi, soprattutto soggettivi, edelle lombalgie sono frequentemente descritti gi dallinizio dellamalattia.

Sintomi nella fase di statoSpasticit. il sintomo cardinale, che pu variare da una sem-

plice irritazione piramidale, che colpisce preferenzialmente gli artiinferiori e che si traduce in riessi osteotendinei (ROT) vivaci, poli-cinetici, diffusi e spesso associati a una trepidazione epilettoide

delle caviglie e a un segno di Babinski bilaterale, a una grandeipertonia spastica. Essa domina spesso il quadro funzionale. Lalesione molto pi modesta agli arti superiori, senza ripercus-sioni funzionali e limitata a dei ROT vivaci e diffusi associati a unsegno di Hoffman.

Paraparesi. I muscoli prossimali sono quelli pi gravementeaffetti: glutei medi, adduttori e ileopsoas. I muscoli distali sonorelativamente risparmiati, a eccezione del tricipite surale. Non esi-ste tipicamente alcun decit motorio a livello degli arti superiorie un decit prossimale deve far sospettare una PM associata.

Disturbi sensitivi. I sintomi sensitivi soggettivi possonoessere clamorosi e contrastano sempre con la povert dellesamesensitivo obiettivo. Essi interessano solo gli arti inferiori e sonoin secondo piano dopo i disturbi motori. Sono presenti solo nel27-53% dei pazienti e possono interessare tanto la sensibilit spi-notalamica che quella propriocettiva. Un livello sensitivo toracicoo lombare ammesso da alcuni autori e si osserva soprattutto nellerare forme acute di TSP/HAM.

DVS. Essi sono, come la spasticit, un sintomo cardinale dellaTSP/HAM. Si tratta di una dissinergia o di uniperattivit deidetrusori per lesione dei corpi cellulari della colonna interme-diolaterale del midollo sacrale (2o-4o segmento). I segni cliniciche opportuno ricercare allinterrogatorio sono una pollachiu-ria diurna e notturna, delle minzioni imperiose e una disuria. Ladescrizione di una disuria che compare immediatamente dopolimperiosit traduce il meccanismo tipico di dissinergia vescico-snterica. La loro ripercussione funzionale pu essere importanteed essi sono allorigine di complicanze infettive che mettono ingioco la prognosi vitale (5% dei casi nella coorte martinicana) edi insufcienza renale a volte terminale.

Considerati a lungo strettamente correlati con la disabilitmotoria, essi possono rimanere isolati (4,3% dei soggetti HTLV-1) ed essere oggetto di un ritardo diagnostico pregiudiziale, comehanno mostrato recenti lavori [34]. Cos, delle vesciche iperattivepossono svilupparsi in assenza di disabilit motoria e sono corre-late a un CPV elevato. Esse interessano pi spesso le donne chegli uomini (84,3% contro 15,7%) [35]. Forma tronca di TSP/HAMlegata a una lesione inammatoria molto focale del midollosacrale o sintomo precursore di unautentica TSP/HAM, neces-sario considerare che la lesione vescicosnterica pu dominare alungo il quadro.

In una regione endemica, i DVS che non hanno dimostratouna loro eziologia devono far ricercare una sieropositivit HTLV-1.Nelluomo, la disfunzione erettile strettamente correlata ad essi:pi del 60% dei pazienti che presentano una disfunzione erettilehanno dei DVS associati, contro il 6,4% in assenza di DVS. Questadisfunzione erettile correlata anche alla TSP/HAM (il 100% delleTSP/HAM ha una disfunzione erettile) e al suo grado di gravit [36].Inne, spesso riscontrata una stipsi ostinata.

EvoluzioneLevoluzione ineluttabile e avviene verso una paraparesi spa-

stica prossimale spesso simmetrica (due terzi dei casi) associata adei DVS. La progressione della disabilit non , tuttavia, omogeneae, in funzione degli studi, gli autori hanno identicato dei pazientia evoluzione lenta e altri a evoluzione rapida [5, 7, 37]. Sono descritteanche delle forme subacute che possono portare a una paraple-gia completa in meno di due anni [38]. Uno studio longitudinalesu 14 anni ha permesso di descrivere la storia naturale della pro-gressione della disabilit su una coorte di 123 pazienti TSP/HAMmartinicani [6]. I tempi mediani di raggiungimento di punteggidella Disability Status Scale (DSS) pari a 6 (deambulazione conappoggio monopode), 6,5 (deambulazione con appoggio bipode)e 8 (costretto alla sedia a rotelle) erano rispettivamente di 6, 13 e21 anni. Dopo 20 anni di evoluzione, un quarto dei pazienti eradeceduto per complicanze in rapporto con la TSP/HAM.

Le cause pi frequenti di morte erano, senza sorprese, dominatedalle complicanze infettive polmonari di decubito o nefrolo-giche. I fattori clinici legati a una progressione rapida sonoun modo di contaminazione per trasfusione [39] o trapianto [38],unet di esordio tardiva dopo i 50 anni, un intervallo diagno-stico breve (< 3 anni), un raggiungimento precoce della DSS 6(< 3 anni) e una PM associata alla mielite. I fattori laboratoristiciche favoriscono una progressione rapida sono un tasso sierico di

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immunoglobuline A (IgA) elevato [37] e un CPV superiore al 10%delle cellule mononucleate del sangue periferico (CMSP) [7]. Inne,un carico di mRNA tax elevato sarebbe, per alcuni, un ottimoindicatore di progressione della malattia [40]. Nella nostra ana-lisi longitudinale, solo unet di esordio superiore ai 50 anni eun CPV superiore al 10% delle CMSP rappresentavano dei fattoriindipendenti di progressione rapida della disabilit.

Le scale di progressione della disabilit sono ancora imperfette oin corso di valutazione. La scala di invalidit di Osame fu la primautilizzata, ma si applica male allo stile di vita occidentale. La DSS stata molto utilizzata, in quanto perfettamente nota allinsiemedei neurologi. Il suo difetto principale , probabilmente, la suascarsa sensibilit nellindividuare le modicazioni della disabi-lit. Inoltre, queste due ultime scale valutano solo la disabilitmotoria. LExpanded DSS (EDSS) pi completa ma sviluppataper la sclerosi multipla e poco adatta alla TSP/HAM. LIPEC [12]

stata sviluppata recentemente e potrebbe imporsi progressiva-mente negli anni a venire come una scala di valutazione specicadella TSP/HAM.

Anche la valutazione del tempo di deambulazione su unadistanza ssa spesso utilizzata negli studi terapeutici.

Disturbi cognitiviPochi studi hanno valutato i disturbi cognitivi nei pazienti

HTLV-1. Silva et al. [41] riferiscono un decit cognitivo tantonei pazienti TSP/HAM che nei portatori asintomatici. Questidisturbi sono caratterizzati da un rallentamento psicomotorio,una riduzione della uenza e della memoria verbale e un decitattenzionale e delle capacit visuocostruttive. Essi sono indipen-denti dalla mielite e dalla disabilit motoria e potrebbero costituireuna forma particolare di infezione HTLV-1. Il loro rapporto con gliipersegnali encefalici della sostanza bianca alla risonanza magne-tica (RM) non chiaramente stabilito: alcuni autori non vi vedonoche il riesso di una microangiopatia del soggetto anziano.

Miopatie inammatorie associate allHTLV-1Le miopatie inammatorie associate allHTLV-1 (HAIM) sono

delle complicanze rare. Il quadro quello di una PM o di unamiosite a inclusioni, ma, in letteratura, sono segnalati rari casi didermatomiosite con o senza sindrome di sovrapposizione [42, 43].Le loro caratteristiche cliniche sono vicine a quelle delle PMinammatorie idiopatiche. Tuttavia, la PM HTLV-1 si differen-zia da quella idiopatica per un prolo evolutivo pi insidioso,dei segni di mielite associati molto frequenti, unet di esor-dio pi precoce [44], un innalzamento delle creatina fosfochinasi(CPK) minore (tra 3 e 7 volte la norma) e una corticosensibilitmeno franca. Cos, la diagnosi di PM associata alla TSP/HAM deveessere sospettata in un paziente che sviluppa un decit moto-rio dei cingoli e particolarmente degli arti superiori, che sonorisparmiati nella mielite, delle mialgie e un innalzamento delleCPK. Negli ultimi anni, sono sempre pi descritte delle HAIMisolate [44]. I meccanismi siopatologici sono ancora discussi, maprobabilmente diversi da quelli della mielite. Bench il tasso dianticorpi plasmatici anti-HTLV-1 sia elevato, il CPV dei pazienticon HAIM isolata rimane basso, paragonabile a quello dei sog-getti HA. Quando una HAIM si associa a una TSP/HAM o a unadult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL), il tasso del CPV ssatodalla lesione mielitica o linfomatosa [44]. La biopsia muscolare evi-denzia delle alterazioni istologiche architettoniche moderate cheassociano, in gradi variabili, atroa, brosi e inltrati inamma-tori (Fig. 4). Allimmunoistochimica, una marcatura HLA-DR evidenziata nella maggior parte dei pazienti. Sono presenti altremarcature: blood dendritic cell antigen 1 (BDCA1), NK, TNF- endo-mysial, metalloproteasi della matrice (MMP) 2 e 9, perforina.

Neuropatie perifericheSaeidi et al. [45] riferiscono un 30% di lesioni neurologiche peri-

feriche in associazione con la TSP/HAM. Queste polineuropatiepossono anche essere isolate e, in una zona di forte prevalenzaHTLV-1, devono portare a un test sierologico [46]. La lesione soprattutto sensitiva e si traduce in unipoestesia a guanto e acalza e in sensazioni di bruciore delle estremit. Lo studio in elet-

Figura 4. Biopsia muscolare alla microscopia ottica. Sezione trasversaledi una biopsia muscolare in un paziente che presenta un quadro clinico dipolimiosite human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1). Colora-zione con emateina-eosina che mostra un aspetto di necrosi-rigenerazionee un inltrato cellulare inammatorio interstiziale.

troneuromiograa (ENMG) riscontra una neuropatia assonale, piraramente demielinizzante, sensitivomotoria. La biopsia del nervosurale evidenzia delle lesioni di degenerazione assonale e, a volte,delle lesioni di demielinizzazione segmentale con o senza inl-trato inammatorio [46]. Sono anche state segnalate altre lesioni, ditipo mononeuritico (paralisi facciale periferica) o multineuritico,attraverso una pachimeningite cronica.

Altre manifestazioni neurologiche Sono descritti dei quadri di lesione del corno anteriore. Essi

sono correlati a un CPV plasmatico elevato, paragonabile aquello dei pazienti TSP/HAM, e alla presenza di anticorpi anti-HTLV-1 nel liquido cerebrospinale (LCS) [47]. Queste pseudo-SLAsono spesso delle forme evolute di TSP/HAM associate a unaneuropatia amiotrozzante delle estremit, che, clinicamente,pu essere scambiata con una SLA. Tuttavia, i DVS, i segni sensi-tivi e la durata prolungata di evoluzione escludono facilmenteuna SLA.

Le manifestazioni disautonomiche, tipo ipotensione ortosta-tica grave, ipertensione arteriosa notturna e disturbi del ritmocardiaco, sono segnalate nei pazienti TSP/HAM. Lipotensioneortostatica pu essere invalidante e richiedere il ricorso a delleterapie vasopressorie. La disfunzione cardiaca simpatica sarebbedovuta alla lesione del midollo toracico [48].

Sono state descritte delle manifestazioni otticomidollari chefanno pensare a una NMO [49].

Anche delle atassie cerebellari con down-beating nystagmus sonostate correlate allHTLV-1 [50].

Indagini complementariEsami di laboratorio

Lemocromo (EMS) non mostra alcuna anomalia. Sullo striscioematico, si pu riscontrare una percentuale dell1-20% di linfocitiatipici a nucleo indentato o convoluto [51]. Una percentuale dell1-5% dei linfociti costituita da cellule ATL-like con un nucleo aforma di trifoglio o ore e dal citoplasma iperbasolo. raroosservare tali cellule nel soggetto HA. La velocit di eritrosedi-mentazione , di solito, normale, ma lelettroforesi delle proteinerivela spesso un aumento policlonale delle gammaglobuline. Unlieve aumento delle CPK (da una volta e mezzo a due volte rispettoalla norma) riscontrato nella met dei casi.

La sierologia HTLV-1 positiva in enzyme linked immunosorbentassay (Elisa) ed necessaria una conferma al western blot, che pi specico. Questultimo positivo se visualizza almeno le

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A B CFigura 5. Risonanza magnetica (RM) midollare in sezioni sagittali (A, B) e RM cerebrale (C) in un paziente con tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associatedmyelopathy (TSP/HAM) di 43 anni che evolve da 15 anni, connato sulla sedia a rotelle, Disability Status Scale (DSS) 8.A, B. Sequenza T1 (A) e sequenza T2 (B) che mostrano unatroa midollare toracica.C. Sequenza uid attenuated inversion recovery (FLAIR) che mostra degli ipersegnali puntiformi della sostanza bianca.

bande p24, p19 e gp46. Il titolo degli anticorpi sierici anti-HTLV-1,nel corso della TSP/HAM, molto elevato, e nettamente superiorerispetto a quello dei soggetti HA. La sierologia HTLV-1 costan-temente positiva nel corso della TSP/HAM. Lo studio del LCS una fase chiave nella diagnosi della malattia, poich la sierologiaHTLV-1 vi , per denizione, positiva. Esiste spesso una pleiocitosilieve (< 50 cellule/mm3) a predominanza linfocitaria. possibileindividuare dei linfociti atipici simili a quelli osservati nel sangueperiferico, cos come dei linfociti attivati. La proteinorrachia nor-male o lievemente aumentata nella met dei casi (0,5-1 g/l). Unasintesi intratecale di IgG, denita da un indice di Link superiorea 0,7 e/o dalla presenza di bande oligoclonali, stata documen-tata in circa i due terzi dei pazienti TSP/HAM [6]. Il CPV HTLV-1 siesprime in un numero di cellule infettate dal provirus riportato alnumero totale di cellule mononucleate. Un soggetto HA ha gene-ralmente solo lo 0,1-1% di CMSP infettate dal provirus. Esso circa otto volte pi elevato nei pazienti TSP/HAM rispetto agli HAe pu raggiungere dei tassi culminanti al 30% o al 40%. Un CPVelevato associato allo sviluppo della malattia [26]. Il CPV HTLV-1 pi elevato nel LCS che nel siero dei pazienti TSP/HAM, mentre pi basso negli HA [52]. Nei casi difcili, un rapporto CPV LCS/CPVsangue superiore a 1 potrebbe permettere di decidere a favore delladiagnosi di TSP/HAM.

Esami elettrosiologici

I potenziali evocati motori rilevano un rallentamento dellaconduzione motoria centrale [53] che interessa i fasci pirami-dali destinati agli arti superiori e inferiori, ma che suggerisceuna lesione preferenziale del midollo toracolombare. I poten-ziali evocati visivi sono anormali nel 30% dei casi e i potenzialievocati uditivi depongono per unestensione sopraspinale dellelesioni nel 25% dei casi. I potenziali evocati somestesici (PES)riscontrano un allungamento del tempo di conduzione cen-trale (TCC) ottenuto per stimolazione del nervo surale nellamet dei casi. Tale allungamento non correlato con i disturbisensitivi, ma lo fortemente con la disabilit motoria del

paziente. I PES degli arti superiori possono essere alterati. Recen-temente, i potenziali evocati vestibolari cervicali miogenicihanno confermato la lesione midollare cervicale alta paucisin-tomatica nella TSP/HAM e hanno sollevato lopportunit diseguire levoluzione della mielopatia mediante questa tecnicanon invasiva [54].

Gli studi urodinamici mostrano uniperattivit vescicale e unadissinergia vescicosnterica rispettivamente nell80% e nel 35%dei casi [55]. Questo prolo caratteristico ben correlato con latopograa midollare bassa delle lesioni.

Lo studio elettromiograco rivela spesso una neuropatia sen-sitivomotoria assonomielinica di intensit variabile. Lesamecon ago pu mostrare dei segni di denervazione cos comeuna lesione miogena. Una denervazione con attivit sponta-nea nei muscoli paraspinali toracici bassi sarebbe a favore diuna TSP/HAM [56].

Esami neuroradiologiciIn circa l80% dei casi, la RM dellencefalo mostra delle lesioni

in ipersegnale nella sostanza bianca periventricolare o profondain sequenze T2 (Fig. 5C). Laspetto osservato , a volte, denitopiccola sclerosi multipla. Le lesioni si differenziano dalla scle-rosi multipla per le loro piccole dimensioni e lassenza di una zonaconuente di demielinizzazione periventricolare [57]. La RM ver-tebrale mostra spesso un midollo dorsale atroco (Figg. 5A, B).Questo aspetto considerato dagli autori giapponesi un cri-terio diagnostico di peso della TSP/HAM. Una recente analisiRM semiautomatica del midollo spinale riscontra una riduzionemedia del 30% del volume midollare nei pazienti TSP/HAMrispetto agli HA, a livello toracico ma anche cervicale. Questo stu-dio non ha potuto rispondere alla questione di una correlazionecon la disabilit motoria a causa del campione troppo modestodi pazienti valutati [58]. Pi raramente nelle forme subacute, laRM midollare evidenzia un ipersegnale T2 dorsale diffuso [49] e, inmaniera eccezionale, unassunzione di contrasto focale.

Un ipersegnale esteso e che misura pi di tre corpi vertebrali fa,a volte, pensare, come diagnosi differenziale, a una NMO.

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Esami istologiciLe biopsie del muscolo e, pi raramente, del nervo possono

essere proposte quando liter diagnostico del medico lo richiede.Sono stati descritti gli aspetti istologici (cfr. supra).

Punto importanteIndagini complementari Qualsiasi esame sierologico HTLV-1 positivo allElisarichiede una conferma al western blot, nel sangue comenel LCS. Il CPV HTLV-1, tasso che esprime il numero di celluleinfette sul numero totale di cellule mononucleate, ele-vato nella TSP/HAM. Un rapporto CPV LCR/CPV sangue superiore a 1 afavore di una TSP/HAM. Lanalisi del LCS mostra una reazione linfocitariamoderata, una discreta iperproteinorrachia, un prolo oli-goclonale o un indice di Link aumentato, ma pu ancheessere normale. La RM midollare evidenzia spesso unatroa del midollotoracico. La RM cerebrale evidenzia spesso degli ipersegnali dellasostanza bianca profonda, piccola sclerosi multipla. Valutazione urodinamica, elettroneuromiogramma ebiopsia muscolare sono gli altri strumenti diagnostici dellelesioni del complesso neurologico.

Criteri diagnostici della TSP/HAMLa diagnosi di TSP/HAM si basa sullassociazione di un quadro

clinico di mielopatia progressiva e dellindividuazione di anticorpianti-HTLV-1 nel sangue e nel LCS. necessaria lesclusione pre-liminare delle altre eziologie di mielopatia, in particolare di unacompressione del midollo spinale. Nelle Antille, il canale cervi-cale stretto, che ha una prevalenza molto elevata, rappresentalo scoglio diagnostico pi delicato in un soggetto sieropositivo.Lesistenza di disturbi sensitivi profondi e, soprattutto, di una gof-faggine della manualit mai osservata nella TSP/HAM, cos comedei disturbi genitosnterici discreti, assume, allora, tutto il suovalore, insieme, ovviamente, alla diagnostica per immagini verte-brale. La TSP/HAM pu far sospettare una forma primariamenteprogressiva di sclerosi multipla, tanto pi che le alterazioni delLCS e la RM sono simili in queste due patologie. Le forme diinstaurazione rapidamente progressiva, in realt poco frequenti,possono far sospettare altre cause mediche di mielopatia inam-matoria, come le mieliti lupiche e le neuromieliti ottiche, lacui distribuzione geograca replica quella della TSP/HAM nelleAntille, in Africa centrale e in Giappone. Cos, la sieropreva-lenza elevata di HTLV-1 in alcune popolazioni che sono anchea rischio di sviluppare altre mielopatie rende, a volte, difcile ladiagnosi. Un CPV HTLV-1 elevato nel sangue circolante e un rap-porto CPV LCR/CPV sangue superiore a 1 orientano francamenteverso una TSP/HAM.

Inne, i criteri diagnostici della TSP/HAM sono stati perfezio-nati nel 2006 [11] per fornire pi sensibilit ai criteri precedenti,proposti dallOrganizzazione Mondiale della Sanit (OMS) nel1989. Questi nuovi criteri assicurano tre livelli diagnostici:TSP/HAM denita, probabile e possibile (Tabella 1). Essi evi-denziano limportanza degli anticorpi anti-HTLV-1 e del DNAprovirale ritrovati nel siero e nel LCS. Assicurano, grazie alla es-sibilit dei criteri clinici richiesti, la diagnosi delle forme troncheo del tutto incipienti, permettendo, cos, una gestione precoce eadattata ai pazienti.

Tabella 1.Criteri diagnostici della tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated mye-lopathy (TSP/HAM), criteri di Belem 2003 [11].

Denita1. Paraparesi spastica progressiva non remittente con disturbo delladeambulazione sufcientemente grave da essere percepito dalpaziente, con o senza disturbo sensitivo, ma che resta lieve senza unlivello midollare netto, quando presente. I disturbi vescicosntericisono presenti o assenti2. Presenza di anticorpi anti-HTLV-1 nel siero e nel LCS: confermatacon western blot o con una PCR HTLV-1 positiva3. Esclusione delle altre diagnosi differenzialia

Probabile1. Presentazione clinica monosintomatica: spasticit o iperreessiadegli arti inferiori associata o meno a lievi disturbi sensitivi oppurepresenza di un segno di Babinski isolato o disturbi vescicosntericineurologici isolati ma confermati con test urodinamici2. Presenza di anticorpi anti-HTLV-1 nel siero o nel LCS: confermatacon western blot o con una PCR HTLV-1 positiva3. Esclusione delle altre diagnosi differenzialia

Possibile1. Presentazione clinica completa o incompleta2. Presenza di anticorpi anti-HTLV-1 nel siero e nel LCS: confermatacon western blot o con una PCR HTLV-1 positiva3. Le diagnosi differenziali non hanno potuto essere escluse in modoesaurientea

aLe seguenti diagnosi differenziali devono essere escluse dagli esamiclinici, radiologici e laboratoristici appropriati.

Sclerosi multipla Meningite carcinomatosa

Paraparesi spastica familiare Mielite trasversa inammatoria

Sclerosi laterale primitiva Sindrome paraneoplastica

Siringomielia Malattia di Lyme

Decit di vitamina B12 o di folati Neuro-Behcet

Neurosilide Neurotubercolosi

Neurosarcoidosi Mielopatia vacuolare delsoggetto HIV

Collagenosi Mielopatia autoimmune

Sindrome di Goujerot-Sjgren Mielopatia tossica

Sclerosi laterale amiotroca Mielopatia micotica

Compressione midollare

Mielopatia endemica regionale (incluse le schistosomiasi e laneurocisticercosi)

LCS: liquido cerebrospinale; PCR: polymerase chain reaction; HTLV-1: human T-cellleukemia/lymphoma virus type 1; HIV: virus dellimmunodecienza umana.

Manifestazioniextraneurologiche

Esse comprendono soprattutto le lesioni oculari comeluveite [59, 60], la cheratocongiuntivite sicca e la cheratite intersti-ziale, la sindrome sicca oculo-orale [61], lalveolite linfocitaria [28] ela dermatite infettiva [62].

Patogenesi della TSP/HAMAnatomia patologica delle lesionineurologiche nella TSP/HAM

La lesione principe della TSP/HAM una mielite cronica cheinteressa la sostanza bianca e la sostanza grigia, conducendo auna degenerazione assonale che colpisce preferenzialmente laporzione media e bassa del midollo toracico. Lanalisi istopato-logica riscontra generalmente una demielinizzazione associataa una lesione assonale predominante nei cordoni laterali delmidollo. Le lesioni sono associate a uninltrazione linfocitariaperivascolare e, in minor grado, parenchimale. Si riscontranoanche dei macrofagi schiumosi, una proliferazione astrocitaria

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Punto importanteComplesso neurologico legato allHTLV-1:un nuovo concetto La TSP/HAM rimane la complicanza neurologica princi-pale dellHTLV-1. La polineuropatia e la miosite si associano frequente-mente alla TSP/HAM, ma devono essere sospettate anchein sua assenza. Le presentazioni atipiche implicano una sierologia HTLV-1 sistematica in una zona di forte endemia di fronte a:mielite frusta o estensiva subacuta, pseudo-SLA, atassiacerebellare, sindrome disautonomica, lesione dei nervi cra-nici e disturbi cognitivi. Le manifestazioni extraneurologiche principali sonoluveite, la broncoalveolite linfocitaria, la sindrome siccaoculo-orale e la dermatite infettiva.

Punto importanteTSP/HAM: formulare la diagnosi e assicurare ilfollow-up La TSP/HAM una paraparesi spastica prossimale pro-gressiva associata a dei DVS. I nuovi criteri del 2006 deniscono tre livelli diagnostici:TSP/HAM denita, probabile e possibile. Questi criteri si basano sul principio di una clinica com-patibile e dellindividuazione degli anticorpi anti-HTLV-1nel sangue e/o nel LCS o di una PCR HTLV-1 positiva. La DSS comunemente utilizzata per la valutazione delladisabilit, e lIPEC Scale dovrebbe imporsi negli anni avenire. In Martinica, i tempi medi con cui viene raggiunto unpunteggio DSS di 6, 6,5 e 8 sono di 6, 13 e 21 anni. Levoluzione eterogenea e le forme rapide sono asso-ciate a: una contaminazione per trasfusione, un CPVelevato e unet di esordio superiore ai 50 anni. Il follow-up delle complicanze vescicosnteriche indi-spensabile per ridurre al minimo il rischio di evoluzioneverso uninsufcienza renale terminale.

e una gliosi brillare [63]. Progressivamente, le lesioni divengonosempre meno cellulari e lasciano il posto a una grave atroadellarchitettura midollare. Le citochine inammatorie come ilTNF-, linterferone gamma (IFN-) e lIL-1 sono state rilevatenelle cellule mononucleate perivascolari [64]. Non esistono argo-menti a favore di uninfezione diretta dei neuroni, degli astrocitio della microglia da parte del virus HTLV-1. Linltrazione linfoci-taria costituita allinizio della malattia da unassociazione CD4+

e CD8+, quindi diviene a predominanza CD8+ molto netta nelcorso degli stadi successivi [65]. I CD8+ sono costituiti da cytotoxic Tlymphocytes (CTL) specici della proteina tax. Uninltrazioneperivascolare simile osservata a livello del tessuto cerebrale neipazienti TSP/HAM [66].

Risposta immune al virus HTLV-1 [67]

Risposta umorale allinfezione HTLV-1Gli anticorpi anti-HTLV-1 sono evidenziati in tutti gli indivi-

dui infetti, ma con un titolo pi alto nel paziente TSP/HAM che

nellHA. Nella TSP/HAM, la risposta umorale certamente direttacontro le proteine della capsula, ma si distingue per una forteimmunit nei confronti degli epitopi di tax rispetto agli HA o aipazienti ATL [68].

Risposta cellulare allinfezione HTLV-1I CD4+ sono divisi in due categorie principali: i linfociti rego-

latori (Tregs) e i linfociti ausiliari o helper (Th). HTLV-1 infettapeferibilmente e in modo duraturo i CD4+ CD25+ che sonoprincipalmente costituiti da cellule Tregs. Le cellule Tregs, parti-colarmente quelle che esprimono il fattore di trascrizione FoxP3,hanno unazione inibitoria della risposta immune. La sottopopo-lazione delle Tregs FoxP3+ pi frequente nel paziente TSP/HAMche nel soggetto HA e la sua azione inibitrice sulla rispostaCTL, diretta contro lantigene tax, facilita la persistenza virale eaumenta il CPV [69].

Le cellule Th attivano la risposta immune secernendo delle cito-chine proinammatorie. Esse dirigono la risposta dei linfociti B edei CTL. Riconoscono gli antigeni della capsula. Le cellule Th spe-ciche del virus HTLV-1 sono pi frequenti nel paziente TSP/HAMche nel soggetto HA. Il fenotipo Th1 della risposta dominantefra questi CD4+. Essi producono, tra laltro, IFN-, TNF- e IL-2. Il ruolo del complesso maggiore di istocompatibilit (CMH)di classe II dipendente di ogni individuo porta a una rispostaimmune pi o meno efcace.

La risposta CD8+ citotossica diretta contro tax presentato dalCMH di classe I. Bench il numero di CD8+ specici di tax siapi elevato nella TSP/HAM che nel soggetto HA, la loro efcaciasembra ridotta. In effetti, la loro capacit litica, come determinatadal CD107a, pi bassa nella TSP/HAM. I CD8+ limitano la repli-cazione virale e la loro efcacia potrebbe essere geneticamentedeterminata. Il loro ruolo nella TSP/HAM discusso: contributoal processo inammatorio che porta alla demielinizzazione o allaprotezione per eliminazione dei CD4+ infetti.

Le cellule NK e, particolarmente, la sottopopolazione CD3+

CD16+ sono meno frequenti e meno attive nel paziente TSP/HAMche nel soggetto HA. La risposta NK indotta dal loro riconosci-mento del CMH non polimorco HLA-E. Nella TSP/HAM, i NKportatori del CMH HLA-E sono meno numerosi che nel soggettoHA. Cos, il terreno genetico potrebbe anche svolgere un ruolofondamentale nellefcacia delle cellule NK nellindividuo infet-tato da HTLV-1.

Le cellule dendritiche sono delle cellule presentatrici di anti-gene in associazione con il CMH di classe II. Queste cellulesarebbero infettate da HTLV-1 nella TSP/HAM [70] e potrebbero tra-sferire il virus ai CD4+ [71]. Le cellule dendritiche svolgerebberoun ruolo cruciale nella generazione e nel mantenimento dellarisposta CTL specica di tax.

Ipotesi fisiopatologiche della TSP/HAM (Fig. 6)La maggior parte degli autori ritiene che le lesioni nella

TSP/HAM siano il risultato di una devianza del sistema immu-nitario (autoimmunit, disimmunit, inammazione) pi chedi un effetto diretto dellinfezione sulle cellule del sistema ner-voso centrale. Per spiegare il meccanismo immunitario deleteriosi avanzano tre ipotesi. Ogni ipotesi postula un passaggio dellabarriera ematoencefalica (BEE) da parte del virus. I meccanismiche conducono alla rottura della BEE sono parzialmente cono-sciuti. Le MMP, in particolare MMP-9, favorirebbero, per la loroazione litica, la migrazione dei CD4+ infetti attraverso la BEE [72]. stato anche dimostrato che le citochine proinammatorie comeTNF- e IL-1, secrete dai CD4+ infetti, attivano la via NF-Ba livello delle cellule endoteliali che facilitano la disgiunzioneintercellulare. Un altro meccanismo sarebbe quello dellinfezionediretta delle cellule endoteliali da parte del virus HTLV-1, seguitada una disorganizzazione delle giunzioni intercellulari sottoleffetto dellattivit di tax [73]. Questultima fase potrebbe esserefacilitata dalle coppie di molecole lymphocyte functional antigen-1/intracellular adhesion molecule-1 (LFA-1/ICAM-1) e very lateantigen-4/vascular cell adhesion molecule-1 (VLA-4/VCAM-1), chesvolgono un ruolo fondamentale nelladesione dei linfociti [74].

EMC - Neurologia 9


Linfocita B

SNCSangue

CD8+ specifico HTLV-1

Celluledendritiche

ProvirusHTLV-1

TNF- /IL-1Cellules gliali

Degenerazioneassonale

Apoptosi

Cellule endotelialidella BEE

MMP-9LFA-1/ICAM-1

VLA-4/VCAM-1

CD4+

Ac Anti-tax et hnRNP-A1

hnRNP-A1

Citochine/chemochine

Ag Tax

Figura 6. Ipotesi siopatologica del virus human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) nella tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy(TSP/HAM). La principale ipotesi avanzata quella del testimone innocente. I CD4+ infetti che hanno passato la barriera ematoencefalica (BEE) sonoriconosciuti dai CD8+ specici di tax. Linterazione porta alla liberazione di citochine e chemochine che attivano le cellule gliali e portano alla loro apoptosi. Glianticorpi anti-tax riconoscerebbero la proteina neuronale intracellulare heterogeneous nuclear ribonucleic protein-A1 (hnRNP-A1) e contribuirebbero alle lesionidei neuroni midollari. TNF-: tumor necrosis factor-; IL: interleuchina; Ag: antigene; Ac: anticorpo; SNC: sistema nervoso centrale; MMP: metalloproteasi dellamatrice; LFA-1: lymphocyte functional antigen-1; ICAM-1: intracellular adhesion molecule-1; VLA-4: very late antigen-4; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1.

Tossicit diretta del virus sulle celluleneurologiche

Le cellule gliali sarebbero infettate da HTLV-1 e presentereb-bero, sulla loro supercie, degli antigeni virali come le proteinetax o HBZ. I CTL specici passerebbero la BEE, riconoscerebbero lecellule infette e le distruggerebbero, liberando delle citochine. Tut-tavia, linfezione diretta delle cellule del sistema nervoso centrale(astrociti, oligodendrociti, neuroni) non mai stata veramentedimostrata.

Meccanismo autoimmuneEsso presuppone unomologia antigenica tra le cellule gliali

e il virus HTLV-1. I CD4+ specici dellHTLV-1 passerebbero laBEE e riconoscerebbero delle cellule gliali come se fossero infet-tate. Cos, linfezione da HTLV-1 indurrebbe una risposta immunecrociata diretta allo stesso tempo contro una proteina virale econtro un autoantigene del sistema nervoso centrale (mimeti-smo molecolare). Nagai et al. [75] hanno mostrato che un clonedi linfociti T circolanti riconosceva allo stesso tempo degli epi-topi di HTLV-1 e degli antigeni spinali e secerneva delle quantitconsiderevoli di IFN-, di TNF- e di IL-6. stato anche sugge-rito un processo autoimmune che chiama in causa gli anticorpi.Esso prevede una reazione anticorpale crociata tra le proteine del

virus e quelle dellospite a causa di un mimetismo molecolare. Leeet al. [76] hanno dimostrato che gli anticorpi diretti contro unodegli epitopi dominanti di tax reagivano anche con la proteinaneuronale intracellulare heterogeneous nuclear ribonucleic protein-A1(hnRNP-A1).

Effetto bystander o del testimone innocente

lipotesi che sembra prevalere. La sequenza degli eventi cheporta alle lesioni del sistema nervoso centrale potrebbe esserela seguente: lattivazione dei linfociti T da parte di HTLV-1 per-mette lattivazione dei CD4+ e CD8+, cos come la loro migrazioneattraverso la BEE dal sangue circolante verso il sistema ner-voso centrale. I CD4+ inltrati secernono delle citochine comeIFN- e TNF- e attivano le cellule microgliali e gli astrociti. ICD8+ specici di HTLV-1 riconoscono le cellule che esprimonogli antigeni virali. Si tratta particolarmente dei CD4+ e, forse,delle cellule gliali infette. La distruzione immunitaria delle celluleinfette da parte dei CTL specici si accompagnerebbe a una libera-zione di numerose citochine neurotossiche. Le lesioni del sistemanervoso centrale sarebbero, cos, secondarie al processo inamma-torio immunitario scatenato da HTLV-1 e non implicherebberouna risposta immune diretta contro i costituenti delle cellulenervose.

10 EMC - Neurologia


TrattamentoTrattamento dellinfezione HTLV-1 [77]

Nessun trattamento ha dimostrato la sua efcacia sulla pro-gressione della disabilit della TSP/HAM. Numerose molecolesono state testate dalla scoperta della malattia e diversi studihanno segnalato un miglioramento clinico. Tuttavia, nessuno haveramente potuto dimostrare unefcacia a lungo termine. inte-ressante notare che solo 86 pazienti TSP/HAM hanno partecipatoa uno studio terapeutico randomizzato e controllato.

Si ritiene generalmente che la terapia corticosteroidea for-nisca un miglioramento clinico transitorio [78]. Il benecio deltrattamento potrebbe essere prolungato con dei boli di metilpred-nisolone somministrati mensilmente. Limmunosoppressione inpazienti esposti alle infezioni urinarie deve, tuttavia, rimettereregolarmente in causa questi programmi di terapia corticosteroi-dea a lungo corso. Lefcacia della terapia corticosteroidea sembraottimale allinizio della malattia, che potrebbe corrispondere allafase inammatoria, cos come nelle rare forme di evoluzionemolto rapida nelle quali delle lesioni inammatorie sono visibilialla RM midollare [7]. I miglioramenti riferiti dai pazienti interes-sano, il pi delle volte, i sintomi dolorosi. I sintomi di HAIM sonospesso parzialmente sensibili alla terapia corticosteroidea per viaorale, al prezzo di un trattamento cronico. Non vi , a tuttoggi,alcun consenso sulle modalit di utilizzo della terapia corticoste-roidea nella TSP/HAM.

Sono, in seguito, stati sperimentati altri trattamenti immu-nomodulatori. Gli immunosoppressori come lazatioprina o laciclofosfamide hanno generato un miglioramento soltanto mar-ginale, perno aneddotico [78]. Un miglioramento che interessasoprattutto i DVS stato segnalato con il danazolo, un andro-geno utilizzato in alcuni disturbi autoimmuni. La vitamina C aforti dosi ha dato dei risultati molto spettacolari su una serie disette pazienti giapponesi, che non sono stati, purtroppo, confer-mati [78]. Nel corso di studi non controllati, le plasmaferesi e le Igumane polivalenti hanno condotto a un miglioramento clinicotransitorio dei pazienti TSP/HAM. Il razionale di questi tratta-menti si basa sullipotesi autoimmune in cui le cellule del sistemanervoso centrale sono riconosciute dagli anticorpi anti-HTLV-1.Noi non abbiamo a disposizione, per il momento, degli studiche dimostrino un benecio clinico prolungato in caso di terapiesequenziali a lungo corso.

La proteina tax transattiva il gene che codica lIL-2, cito-china che conduce alla proliferazione spontanea dei linfocitiCD4+ CD25+, bersagli privilegiati di HTLV-1 nella TSP/HAM. Invitro, gli anticorpi anti-CD25 portano alla riduzione di IL-2 eallinibizione della proliferazione dei linfociti infetti. Uno studiomonocentrico aperto che sperimentava un anticorpo monoclo-nale anti-CD25 (daclizumab, anti-tac) in nove pazienti TSP/HAMha mostrato una riduzione signicativa dei CD4+ CD25+ e delCPV. Tre dei nove pazienti avrebbero migliorato le loro prestazionimotorie [79].

Gli interferoni di classe 1 (IFN- e IFN-), dalle proprietantivirali e citostatiche, costituiscono unalternativa terapeuticaimmunomodulatrice nella TSP/HAM.

LIFN- stato utilizzato in uno studio controllato su deipazienti TSP/HAM giapponesi e ha dimostrato un interesse cli-nico. La sua efcacia era correlata alla somministrazione di dosielevate [80]. Un effetto sostenuto a lungo corso non riportato supi di sei mesi. LIFN- utilizzato in Giappone e gli studi di farma-covigilanza segnalano una risposta clinica moderata in due terzidei casi al prezzo di effetti secondari molto frequenti e, talvolta,gravi [81]. Leffetto dellIFN- si basa su una riduzione del CPV e suuna riduzione dei CD8+ e della loro attivit perforin. Questi datisostengono lipotesi siopatologica delleffetto bystander descritto(cfr. supra).

La modesta risposta clinica dellIFN- ha aperto la porta allIFN- testato nel corso di uno studio aperto su 12 pazienti TSP/HAMper 28 settimane. Non si potuto dimostrare alcun miglioramentoclinico e il CPV non era modicato, ma era notata una riduzionedei CD8+ specici di tax, del carico del RNA messaggero di tax edella proliferazione spontanea dei linfociti. Unazione immuno-modulatrice dellIFN- era ipotizzata dagli autori [82].

Unefcacia degli antiretrovirali stata suggerita con la zido-vudina [83] e, quindi, con la lamivudina su alcuni pazienti nelcorso di studi aperti. Il razionale si basava sullinibizione in vitrodellattivit RT dellHTLV-1. Nel 2006, uno studio controllato chesperimentava lassociazione zidovudina/lamivudina per sei mesiin 16 pazienti TSP/HAM non ha potuto dimostrare una qualun-que efcacia sulla clinica o sul CPV di questa associazione [84]. Ilruolo della RT nella persistenza virale potrebbe, dunque, esseremarginale.

Recentemente, un trattamento con ciclosporina A, molecolache inibisce lattivazione dei linfociti T, stato proposto a settepazienti TSP/HAM a inizio malattia o in rapido peggioramento(durata di evoluzione < 2 anni o allungamento del 50% del tempodi deambulazione in tre mesi). Il trattamento stato mantenutoper 72 settimane e cinque pazienti hanno migliorato le prestazionimotorie dopo tre mesi di trattamento. Due si erano aggravati altermine di 48 settimane [85].

Trattamenti sintomatici e monitoraggiodel paziente TSP/HAM

raccomandato un controllo clinico annuale. La progressionedella disabilit valutata secondo le scale descritte in precedenzaed proposto un trattamento della spasticit. I DVS sono monito-rati mediante un eventuale bilancio urodinamico e unecograapostminzionale per guidare il trattamento e iniziare i cateterismiintermittenti, se vi indicazione. Sono ricordate le informazionisui DVS che comprendono una ricerca sistematica di infezioneurinaria. I dolori sono trattati con antalgici classici o rivolti con-tro le neuropatie. Esiste un eccesso di prevalenza dellanguillulosinei portatori di HTLV-1 facilitata dalla disfunzione immunita-ria che conferisce linfezione. Inoltre, questi pazienti presentanospesso uniperinfezione da nematodi che associa dolori addo-minali, vomiti, perdita di peso, diarrea profusa o, al contrario,rallentamento del transito che pu arrivare no allileo paralitico,con presenza di almeno una larva allesame diretto delle feci (e/onellescreato o, ancora, nel lavaggio broncoalveolare). Cos, deveessere proposta una ricerca sistematica dellanguillulosi in pre-senza di ogni nuovo segno digerente, seguita da un trattamentoantielmintico in caso di positivit. Languillulosi potrebbe svol-gere un ruolo di cofattore leucemogeno e il monitoraggio clinico(ricerca di adenopatie) e laboratoristico (EMS) deve essere rinfor-zato in questi pazienti con coinfezione. programmato un esameoftalmologico annuale o, in caso di occhio arrossato doloroso,per individuare unuveite legata allHTLV-1 e proporre una terapiacorticosteroidea locale.

Inne, occorre notare che le misure di prevenzionedellinfezione HTLV-1 attuate da circa 25 anni in numerosipaesi di endemia ridurranno sicuramente a termine lincidenzadella TSP/HAM. Si tratta di campagne di informazione ripetutenelle zone di forte endemia, di screening sistematico medianteesame sierologico nei candidati alla donazione di sangue,dellutilizzo di sangue deleucocizzato che dovrebbe far cadere ilrischio trasfusionale nei paesi dove realizzata questa pratica,dello screening delle donne gravide per evitare la trasmissioneattraverso lallattamento e dellutilizzo del preservativo.

Prospettive di ricerca in corso un certo numero di studi e di lavori sulla siopa-

tologia della TSP/HAM e sui bioindicatori dellinfezione HTLV-1,fondamentali per il follow-up e la prognosi dei pazienti cos comeper la terapia.

ConclusioniLe metodiche di prevenzione dellinfezione HTLV-1 sono ef-

caci, ma sono state iniziate nei paesi ad alto livello sanitario soloda una ventina di anni. Il lungo periodo di latenza che precedele manifestazioni neurologiche e il serbatoio mondiale di circa

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20 milioni di sieropositivi giusticano la ricerca fondamentale eclinica. La TSP/HAM la lesione pi frequente e pi invalidantedel complesso neurologico associato a HTLV-1. La progressionedi questa paraparesi spastica porta la met dei pazienti a deam-bulare con un bastone entro sei anni e a essere connata sullasedia a rotelle in meno di 21 anni. Il CPV HTLV-1 costituisceun eccellente bioindicatore, poich la met dei pazienti che pos-siede un tasso elevato (> 10%) non potr pi camminare in menodi 14 anni, contro solo un quarto dei pazienti che presentanoun tasso basso (< 10%). Il passo successivo dovrebbe essere losviluppo di terapie speciche per linfezione HTLV-1. Sfortunata-mente, la distribuzione mondiale dellendemia, che prevale neipaesi in via di sviluppo, spiega la scarsit di mezzi di cui disponela ricerca sul virus HTLV-1. Se vogliamo dimostrare lefcacia, sullaprogressione della malattia, delle future molecole testate, dob-biamo prendere in considerazione la sua modalit di progressionerelativamente lenta e proporre delle valutazioni che si esten-dano su 2-5 anni. Inne, opportuno insistere sullapplicazionedelle misure di prevenzione che potrebbero teoricamente, da sole,diminuire drasticamente la sieroprevalenza e le malattie associateallHTLV-1.

Punti importanti Il retrovirus HTLV-1 responsabile di uninfezione per-sistente dei linfociti CD4+ CD25+ grazie alle sue proteinetax e HBZ. Linfezione HTLV-1 endemica e si trasmette conlallattamento materno, i rapporti sessuali e le trasfusioniematiche. HTLV-1 associato a un complesso clinico neurologicodi natura disimmunitaria che comprende: TSP/HAM, mio-site, polineuropatia e pseudo-SLA. La diagnosi di TSP/HAM denita da una paraparesi spa-stica progressiva con TVS + sierologia HTLV-1 (confermatacon western blot) e/o una PCR positiva nel sangue e nelLCS + esclusione delle diagnosi differenziali di mielopatia(con RM midollare in particolare). Levoluzione della TSP/HAM eterogenea e il tempomediano di connamento sulla sedia a rotelle di 21 anni eun CPV HTLV-1 superiore al 10% un fattore indipendentedi cattiva prognosi. Nessun trattamento specico ha dimostrato di essereefcace sulla progressione della disabilit; le misure sin-tomatiche per proteggere lalto apparato urinario sonofondamentali. Le misure di prevenzione applicate alle regioni di forteprevalenza dovrebbero far cadere la sieroprevalenza.

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