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1669Complicanze neurologiche delle malattie internistiche

40. Complicanze neurologiche delle malattie internisticheA.Primavera, A. Murialdo

Complicanze neurologiche delle malattieinternistiche sono di frequente riscontro e pos-sono manifestarsi con modalità diverse e taloradominano il quadro clinico, tanto che per il 20%dei pazienti ricoverati in reparti di Medicina Ge-nerale è richiesta una valutazione neurologica.

Tra i motivi più comuni per cui viene richie-sta una consulenza neurologica ricordiamo :

– perdite di coscienza– stati confusionali– eventi cerebrovascolari– cefalea– vertigine– sintomi e segni riferibili a danno organico

encefalico o midollare– disordini del movimento– sintomi e segni riferibili a patologia neuro-

muscolareLa consulenza neurologica riveste pertanto

un ruolo di fondamentale importanza, e dallanostra esperienza è emerso che nel 64% dei casila valutazione neurologica conduceva a una si-gnificativa modificazione dell’approccio dia-gnostico e terapeutico (Primavera et al 1998).Verranno qui descritte alcune delle principalicomplicanze neurologiche delle malattie inter-nistiche.

Complicanze neurologiche dellemalattie cardiovascolari

1. Embolizzazione di origine cardiaca

Un terzo di tutti gli stroke ischemici ricono-sce una patogenesi cardioembolica. La forma-zione di trombi e la liberazione di emboli car-

diogeni sono favoriti da aritmie e da alterazio-ni strutturali delle valvole.

I fattori di rischio principali per l’emboliacardiaca sono :

– Fibrillazione atriale– Stenosi mitralica– Trombi intraatriali– Protesi valvolari– Mixoma atriale– Endocarditi infettive– Endocarditi non batteriche– Recente infarto del miocardio– Zone di miocardio ipocinetico– Prolasso della valvola mitrale– Calcificazioni dell’annulus della mitrale– Scompenso cardiocongestizio

La disponibilità di alcune tecniche di indagi-ne quali l’ecocardiogramma transesofageo e ildoppler transcranico ha potenziato le capacitàdiagnostiche nell’ambito delle relazioni tra cuo-re e danno cerebrovascolare.

La fibrillazione atriale non valvolare è asso-ciata a un rischio cinque volte maggiore di stro-ke. Tale rischio aumenta significativamente neipazienti di età superiore ai 65 anni, con iperten-sione arteriosa, diabete, pregressi eventi cere-brovascolari ischemici ed evidenza ecocardio-grafica di ingrandimento dell’atrio sinistro odisfunzione ventricolare. Il trattamento conanticoagulanti orali è in grado di ridurre del68% il rischio di stroke nei pazienti con età in-feriore ai 75 anni.

Il rischio di embolia cerebrale è aumentato di17 volte quando una patologia della valvolamitrale si associa a fibrillazione atriale, specie

1670 Malattie del sistema nervoso

se a carattere parossistico. Il prolasso della val-vola mitrale si associa a un rischio di emboliacerebrale relativamente basso, e la terapia a lun-go termine con anticoagulanti orali viene racco-mandata solo se si sono verificati precedentifatti embolici o in caso di fibrillazione atriale.

L’infarto miocardico, specie se apicale, ante-rolaterale e se esteso, si associa a un elevato ri-schio di embolia cerebrale. Il rischio è maggiorenella prima settimana, rimanendo tuttavia elevatonei due mesi successivi. I pazienti con maggiorerischio sono quelli con pregresso scompensocardiocongestizio e residua ipocinesia ventrico-lare. In questi pazienti, oltre al rischi di emboliz-zazione, è stata dimostrata l’importanza dell’i-poperfusione cerebrale nel causare una sofferen-za cronica responsabile di una compromissionepotenzialmente reversibile delle funzioni cogni-tive. È ancora oggetto di studio il ruolo dei far-maci inibitori dell’ ACE (angiotensin-convertingenzyme), in grado di aumentare il flusso ematicocerebrale nei pazienti con scompenso cardiaco.

Nei pazienti con pregresso evento cerebrova-scolare che presentano sia la pervietà del forameovale sia un aneurisma sel setto interatriale, laconcomitanza delle due patologie cardiache co-stituisce di per sé un fattore di rischio di recidi-va cardioembolica, per cui in questi pazienti do-vrebbero essere considerate altre terapie preven-tive, oltre a quella con antiaggreganti piastrinici.

2. Arresto cardiaco

Al cervello affluisce circa il 15% della gittatacardiaca. La fibrillazione ventricolare o l’asisto-lia, in relazione alla loro durata, possono cau-sare un danno cerebrale anossico-ischemicoirreversibile. La patogenesi del danno cerebra-le è legata verosimilmente all’accumulo intra-cellulare di calcio, all’aumento delle concentra-zioni extracellulari di glutammato, aspartato eradicali liberi. La corteccia cerebrale è la zonapiù sensibile al danno ipossico. Se l’arresto car-diaco è di breve durata (< 5 minuti), si può avereuna temporanea perdita di coscienza; un'ence-

falopatia demielinizzante si può tuttavia svilup-pare anche 7-10 giorni dopo, con grave compro-missione delle funzioni cognitive, segni pirami-do-extrapiramidali, convulsioni, alterazioni del-la personalità, mioclonie. Arresti cardiaci pro-lungati causano danni cerebrali diffusi e irre-versibili, con coma e decesso. La compro-missione del midollo spinale è più rara e gene-ralmente interessa i territori al di sotto di T5.

La prognosi generalmente dipende dall’etàdel paziente, dalla durata dell’arresto cardiacoe dal tempo trascorso prima che vengano instau-rate le manovre di rianimazione cardiopolmo-nare e di defibrillazione ventricolare. Alcuni se-gni neurologici quali l’assenza di riflessi tron-cali nelle prime 24 ore rivestono un significatoprognostico altamente sfavorevole.

3. Complicanze della cateterizzazionecardiaca e degli interventi cardiochirurgici

In generale, le tecniche diagnostiche e terapeu-tiche di cateterizzazione coronarica e angiopla-stica possono complicarsi per l’insorgenza di:

– Embolia– Anossia– Ipotensione– Effetti tossico-allergici legati all’iniezione

di materiale radio-opaco– Lesione dei nervi perifericiLa cateterizzazione cardiaca è responsabile di

embolia cerebrale in meno dell’1% dei casi. Perragioni non chiare, le arterie maggiormente in-teressate sono quelle del circolo posteriore. Ilcateterismo cardiaco effettuato con la tecnica diSones (incisione a livello della piega del gomi-to) può comportare lesioni del nervo mediano,che può risultare danneggiato direttamente nellamanovra di dissecazione o a seguito di compres-sione da parte di ematomi o pseudoaneurismidell’arteria brachiale. Il cateterismo per via percutanea attraverso l’arteria femorale può compor-tare la lesione per lacerazione del nervo femoralea seguito di puntura a livello della piega ingui-nale. La formazione di ematomi retroperitoneali


può determinare la compressione del nervofemorale o del plesso lombare. Anche se moltorara, la neuropatia ischemica monomelica degliarti inferiori può conseguire all’occlusione acu-ta dell’arteria femorale superficiale o comune.

Ipossia ed embolia sono le cause principali diencefalopatie e infarti cerebrali che possonoverificarsi dopo interventi cardiochirurgici.L’embolia settica è complicanza non rara degliinterventi cardiochirurgici (1% dei casi) e com-porta un elevato rischio di mortalità (30%deicasi). Gli interventi di bypass coronarico sonocomplicati da ischemia cerebrale nel 5% deicasi, in relazione a meccanismi embolici o diipoperfusione cerebrale. Crisi epilettiche a pre-coce comparsa nel periodo postoperatorio sonogeneralmente causate da ischemia focale o ge-neralizzata, disordini metabolici o elettrolitici.La lesione dei nervi periferici (soprattutto deltronco inferiore del plesso brachiale, del nervofrenico e del ricorrente) può essere legata amanovre chirurgiche di trazione-compressioneoppure dovuta all’ipotermia.

L’utilizzo della circolazione extracorporeanon è esente da rischi quali :

– Embolizzazione di materiale gassoso, gras-so, filtri

– Inadeguata perfusione cerebrale– Aritmie cardiache nella fase di post-perfu-

sione– Iperossigenazione– Emorragie da uso di anticoagulanti, deple-

zione di fibrinogeno o piastrine– Occlusione della vena cava da malposizio-

namento del catetere– Contaminazione batterica

4. Complicanze neurologiche iatrogene

Tra gli agenti antiaritmici, l’amiodarone può causaretremore, polineuropatia sensitivo-motoria, miopatia, a-tassia e pseudotumor cerebri. La procainamide può sla-tentizzare una miastenia gravis subclinica o precipitareuna sindrome lupica. La lidocaina può causare crisi epi-lettiche, tremore, parestesie, e stati confusionali. Rara-mente i calcio antagonisti possono provocare una ence-

falopatia, così come la digitale e i diuretici tiazidici. Com-plicanze neurologiche sia emorragiche che ischemichesono riportate nel trattamento trombolitico dell’infartomiocardico. L’incidenza dell’ictus emorragico è lieve-mente maggiore rispetto a quella dello stroke ischemico,tuttavia tale discrepanza non si riflette in un’aumentataincidenza di eventi cerebrovascolari fatali.

5. Endocardite infettiva

L’endocardite infettiva si sviluppa soprattut-to in pazienti con preesistente patologia valvo-lare reumatica, malformazioni valvolari conge-nite, o in soggetti che fanno abuso di sostanzestupefacenti per via endovenosa. Generalmen-te gli agenti patogeni sono: Streptococco Viri-dans ed Emolitico, Stafilococo Aureo, più rara-mente Candida Albicans o Leptospira.

L’incidenza delle complicanze neurologichedell’endocardite infettiva è del 35% e i quadripiù comuni sono l’ictus cardioembolico o emor-ragico (da rottura di aneurisma micotico) e leinfezioni (meningiti e ascessi cerebrali). Gli a-neurismi micotici possono rimanere clinica-mente silenti e talora risolversi con terapia an-tibiotica. L’emorragia intracranica da rottura diun aneurisma micotico può essere il primo se-gno di una cardiopatia sottostante.

L’embolizzazione di materiale infetto causamicroascessi cerebrali e meningiti. Se l’embo-lizzazione di materiale settico è multipla, si puòosservare una encefalopatia diffusa caratterizza-ta da stato confusionale, cefalea, segni menin-gei. La patogenesi non è unicamente su base in-fettiva, essendo legata anche a fenomeni di oc-clusione vasale, ad alterazioni metaboliche e aformazione di aneurismi micotici. In questi casideve essere intrapresa una adeguata terapia an-tibiotica sistemica.

6. Infarto del miocardio

Le complicanze neurologiche legate all’infar-to del miocardio sono :

– Embolismo– Sindrome spalla-mano– Ipoperfusione cerebrale


La caduta della pressione sistolica sotto gli 80mmHg determina una critica diminuzione del-la gittata cardiaca. Un quadro di shock è presen-te nell’8-20% dei pazienti con infarto del mio-cardio, con sintomi neurologici predominanti,quali alterazioni dello stato di coscienza e crisiepilettiche.

7. Ipertensione arteriosa

L’ipertensione è di interesse per il neurologoin quanto :

– determina modificazioni degenerativedelle piccole arterie cerebrali;

– può portare alla rottura di malformazio-ni arterovenose o aneurismi cerebrali;

– può culminare in un quadro di encefalo-patia acuta ipertensiva;

– un eccesso di terapia anti-ipertensiva puòessere causa di ipoperfusione cerebrale focaleo generalizzata.

L’encefalopatia ipertensiva è un disordinecerebrale ad insorgenza acuta o subacuta lega-to ad un aumento significativo della pressionearteriosa, ed in gran parte reversibile con trat-tamento anti-ipertensivo. Non esiste un valoresoglia della pressione arteriosa al di sopra delquale si ha la comparsa dei sintomi , dato cheil valore critico è in rapporto ai valori abitualidel singolo paziente. Nell’encefalopatia iperten-siva si verifica un danno arteriolare con gravevasospasmo, arteriolite necrotizzante, endoarte-rite proliferativa ed edema, con sofferenza mul-tiorganica (in particolare dei reni, del sistemanervoso centrale, del miocardio e della retina).Il quadro neurologico è caratterizzato dall’insor-genza di cefalea, disturbi visivi, deficit neuro-logici focali o multifocali, convulsioni, papille-dema, alterazioni dello stato di coscienza finoal coma. Hinchey et al nel 1996 hanno descrit-to per la prima volta la leucoencefalopatia po-steriore reversibile, che è una sindrome clinicae neuroradiologica in parte sovrapponibileall’encefalopatia ipertensiva. Tra i fattori scate-nanti ricordiamo, oltre all’ipertensione arte-

riosa, all’insufficienza renale cronica e all’e-clampsia, le emotrasfusioni, le terapie con ci-splatino, eritropoietina e con farmaci immuno-soppressori (ciclosporina, tacrolimus, interfe-rone alfa, immunoglobuline).

Complicanze neurologiche dellemalattie polmonari

Le complicanze neurologiche della malattiepolmonari interessano prevalentemente il siste-ma nervoso centrale, anche se sono descrittemanifestazioni a carico dell’apparato neuromu-scolare.

1. Insufficienza respiratoria

Indipendentemente dalla malattia di base(bronchite cronica, silicosi, enfisema), l’insuf-ficienza respiratoria cronica o acuta può deter-minare la comparsa di un’encefalopatia. La gra-vità delle manifestazioni neurologiche dipendedalla rapidità, dalla durata e dalla gravità del-l’insufficienza respiratoria. Nelle forme acutel’ipossia è usualmente complicata da alterazio-ni dell’equilibrio acido base e da un aumentodella viscosità ematica. L’insieme di piu’fattori,ed in particolare l’ipercapnia, determina vaso-dilatazione cerebrale, ipertensione endocranicae riduzione del pH liquorale, che conduconoallo sviluppo dell’encefaloptia respiratoria, ca-ratterizzata da cefalea, alterazioni dello stato dicoscienza di vario grado, tremore posturale,mioclonie, iperreflessia profonda e talora ede-ma della papilla ottica. La sintomatologia neu-rologica può regredire con la normalizzazionedella ventilazione polmonare, talora ottenibilesolo con l’uso della respirazione assistita, anchese una troppo rapida correzione dell’ipercapniapuò determinare la comparsa di crisi epilettichee di alterazioni dello stato di coscienza verosi-milmente su base ischemica (Plum e Posner,1980). L’insufficienza respiratoria cronica ècaratterizzata da cefalea, specie notturna o al


risveglio, sonnolenza diurna e disturbi dellamemoria di fissazione. La somministrazione diossigeno è indicata in presenza di una persisten-te ipossiemia (PaO2 <55 mmHg, saturazione diossigeno <88%), nel tentativo di raggiungereuna saturazione superiore al 90%. La necessitàdella somministrazione continua deve esseremonitorata con l’emogasanalisi, in quanto l’i-possia spesso costituisce l’unico stimolo respi-ratorio valido. Se somministrato in modo ade-guato, l’ossigeno migliora la qualità della vita,le funzioni neuropsicologiche e riduce la pres-sione in arteria polmonare.

Una modesta sofferenza del sistema nervosoperiferico può essere presente nei casi di insuf-ficienza respiratoria cronica, ed è evidenziataessenzialmente dai test neurofisiologici. Solonel 20% dei casi tale quadro è clinicamentemanifesto. Il significato prognostico di taleneuropatia è ancora da definire.

Nei ricoverati in reparti di terapia intensivae sottoposti a ventilazione meccanica e curariz-zazione per lo stato di male asmatico, la som-ministrazione di steroidi può determinare unagrave ma reversibile sofferenza miopatica, ca-ratterizzata, alla biopsia muscolare, dalla pre-senza di filamenti spessi di miosina. In questiultimi anni è stata valorizzata la sepsi come ul-teriore fattore predisponente.

2. Sindrome da alta quota

Sopra i 3500 metri di altitudine, la pressionebarometrica determina modificazioni ventilato-rie, dovute alla riduzione della pressione parzia-le di ossigeno nell’aria inspirata. La sindromeda alta quota è quindi legata principalmenteall’ipossiemia e si manifesta con cefalea, aste-nia, anoressia, disturbi del sonno. La sintoma-tologia peggiora con lo sforzo fisico e in rela-zione all’altitudine: sopra i 5500 metri, si pos-sono avere alterazioni dello stato di coscienzafino al coma, atassia, papilledema, emorragieretiniche, deficit focali, edema cerebrale. Sel’ipossia persiste, vi può essere un depressione

riflessa della funzione cardiaca, che a sua voltadetermina un’ipoperfusione cerebrale. L’esamedel liquor rivela un’aumentata pressione liquo-rale, pleiocitosi e talora il liquor è emorragico.Il quadro neuropatologico è quello dell’edemacerebrale diffuso, associato ad aree di sofferenzafocale, con danno capillare e aggregazione pia-strinica. L’acetazolamide può essere usata a sco-po preventivo. Vengono inoltre consigliati il ri-poso, un’adeguata idratazione, somministrazio-ne di ossigeno e, non appena possibile, la disce-sa a quote inferiori. Nifedipina e steroidi pos-sono essere utili.

3. Sindrome da iperventilazione

Più frequente nelle donne, la sindrome da iperven-tilazione ha manifestazioni cliniche proteiformi, qualisensazione di malessere generalizzato, parestesie allemani e peribuccali, cardiopalmo, crampi, fascicolazioni,fenomeni tetanici e perdita di coscienza. Esistono fat-tori predisponenti sia di tipo organico (insufficienza e-patica, diabete, lesioni troncali) che di tipo psicogeno(depressione, ansia, attacchi di panico). Talora può es-sere difficoltosa la diagnosi differenziale con le crisiepilettiche, l’emicrania ed i TIA. La patogenesi è lega-ta all’alcalosi respiratoria, che determina una modifica-zione nella curva di dissociazione dell’ossiemoglobinacon ridotta disponibilità periferica di ossigeno e un’al-terazione del bilancio del calcio. Parte della sinto-matologia neurologica è in rapporto a una riduzione delflusso ematico cerebrale, probabilmente legata più allemodificazioni del pH liquorale che all’ipocapnia. A sco-po diagnostico può essere utile la misurazione transcu-tanea della CO2 nelle 24 ore.

Encefalopatia epatica e altri disturbineurologici in corso di malattie gastro-intestinali

Disturbi neurologici si possono osservare siain corso di malattie epatiche che del tratto ga-strointestinale, in relazione ad alterazioni tossi-co-metaboliche soprattutto nelle epatopatie e adisordini metabolico-carenziali nelle patologiegastroenteriche. Turbe neurologiche in corso di


malattie carenziali, che verranno trattate nelcapitolo specifico, sono divenute più rare gra-zie alla riduzione degli interventi chirurgici perulcera gastrica e in relazione all’avvento di te-rapie farmacologiche efficaci. Di più frequenteosservazione sono le complicanze neurologichein corso di diete fortemente ipocaloriche o dopogli interventi chirurgici per obesità grave.

1. Encefalopatia epatica

Il termine encefalopatia epatica indica unasindrome neuropsichiatrica caratterizzata dadisfunzione cerebrale reversibile che può insor-gere quale complicanza di un’insufficienzaepatica acuta, subacuta o cronica. L’encefalopa-tia epatica subclinica è caratterizzata da quadridi insufficienza epatica cronica con normaleobiettività neurologica, ma in cui i test psicome-trici o elettrofisiologici risultano alterati. Perencefalopatia portosistemica si intendono i qua-dri di encefalopatia epatica associati a importan-ti shunt portosistemici anche in assenza di se-gni di una vera e propria insufficienza epatocel-lulare. L’encefalopatia epatica può insorgereacutamente a seguito di emorragie gastrointe-stinali, eccessivo introito proteico, diarrea, vo-mito, ipossia, infezioni, anestesia generale, gra-ve stipsi. In generale, tutti i fattori che possonoincrementare lo shunt portosistemico (tra cuiricordiamo gli shunt chirurgici: transjugular in-trahepatic porto systemic shunt, TIPSS), o de-terminare ulteriore alterazione della funzioneepatocellulare possono precipitare l’encefalo-patia.

I principali fattori eziopatogenetici del danno cerebra-le sono l’accumulo in circolo di sostanze incompletamen-te metabolizzate o detossificate, la carenza di ammino-acidi normalmente prodotti dal fegato, il passaggio diret-to nella circolazione sistemica di sostanze provenientidall’intestino. La funzionalità cerebrale potrebbe essereinoltre compromessa per la presenza di falsi neurotra-smettitori sintetizzati da batteri intestinali, o per lo squi-librio fra gli aminoacidi aromatici e quelli a catena rami-ficata. Un ruolo sicuramente importante è inoltre gioca-to dal Gaba, che si accumula in circolo e raggiunge

l’encefalo grazie all’alterata permeabilità della barrieraematoencefalica. Anche l’ammoniaca, prodotta nell’in-testino dall’attività batterica, si accumula in circolo edesercita la sua azione tossica sul sistema nervoso centra-le interferendo sul metabolismo proteico. Insieme all’am-moniaca agirebbero altre sostanze neurotossiche qualimercaptani, acidi grassi e fenoli. L’iperammoniemia con-tribuisce inoltre alla genesi dell’ipertensione endocranicae dell’edema cerebrale, in relazione all’incrementata tra-sformazione del glutamato in glutamina, dotata di azio-ne osmotica sugli astrociti. L’iperammoniemia potrebbeinoltre essere responsabile dell’ipereccitabilità neuronalecontribuendo alla genesi di agitazione psicomotoria,euforia, tremore.

Nell’encefalopatia epatica le manifestazionicliniche sono polimorfe, tuttavia l’elemento do-minante è rappresentato dalle alterazioni dellostato di coscienza. I primi segni sono di solitopsichiatrici, con alterazioni comportamentali edella personalità, apatia, irritabilità e labilitàemotiva cui si associano difficoltà di attenzio-ne e alterazioni del ritmo sonno veglia (stadioI). Nello stadio II compaiono sonnolenza, sal-tuario disorientamento e incontinenza sfinterica.Successivamente (stadio III) il disorientamentodiviene costante, insorgono amnesia e sopore.Nello stadio IV il paziente è in coma, con o sen-za reattività alla stimolazione algica. Inizial-mente si possono osservare ipertonia, iperrefles-sia profonda, fenomeno di Babinski bilaterale,paratonia, atassia cerebellare, disartria, poi com-paiono ipotonia e areflessia. Sono comuni an-che i segni extrapiramidali come ipomimia, ri-gidità, bradicinesia, tremore, discinesie. Nei casidi insufficienza epatica secondaria ad alcolismo,sono state descritte crisi convulsive. Un segnotipico, l’asterixis, è presente negli stadi preco-ci, ed è caratterizzato da movimenti alternati aritmo variabile di flessione ed estensione deisegmenti distali degli arti, particolarmente del-le mani (“liver flap”). L’asterixis è un mioclononegativo ed è particolarmente evidente quandosi fanno tenere al paziente le braccia protese inavanti o in abduzione. Tipicamente scomparedurante il sonno o nel riposo. È un segno carat-teristico, ma non patognomonico dell’insuffi-cienza epatica, potendo comparire anche in cor-


so di ipossia, ipercapnia, uremia. La diagnosi siavvale della storia clinica; tra gli esami di labo-ratorio è necessario valutare la glicemia, l’emo-gasanalisi arteriosa, la funzionalità renale perescludere altre cause di encefalopatia. L’ammo-niemia plasmatica non è necessariamente mol-to elevata e i valori correlano scarsamente conla gravità del quadro clinico. La puntura lom-bare non è indicata per la coesistente coagulo-patia e se è presente ipertensione endocranica.Le neuroimmagini sono poco specifiche, e la ri-sonanza magnetica encefalica può dimostrareiperintensità nelle sequenze T1 pesate a livellopallidale, nella sostanza nera e nel nucleo dentato.Tali alterazioni sono tuttavia state descritte anchenei pazienti cirrotici in assenza di segni o sinto-mi di encefalopatia epatica, e sembrano legate adepositi di manganese. I test psicometrici posso-no essere utilizzati nel paziente epatopatico pervalutare la presenza di segni subclinici di ence-falopatia. Le alterazioni elettroencefalografichenon sono specifiche: generalmente si osserva unaprogressiva e simmetrica riduzione nella frequen-za con un aumento di ampiezza. La comparsa digrafoelementi trifasici, sebbene suggestiva del-l’encefalopatia epatica, è stata descritta anche inaltre encefalopatie metaboliche.

Le alterazionielettroencefalografiche sono state clas-sificate come segue (Parsons-Smith et al 1957)

A: Soppressione generalizzata del ritmo alfa, spessocon attività rapida di basso voltaggio

B: Ritmo alfa instabile con scariche di onde a 5-7 Hza focalità variabile, spesso a sede temporale, con occa-sionale sovrapposizione di attività rapida

C: Scariche di onde di medio voltaggio a 5-6 Hzfronto-temporali bilaterali, non reagenti alle stimolazionisensoriali; il ritmo alfa è presente solo occasionalmente

D: Attività continua e diffusa a 5-6 HzE: Onde a 2-3 Hz bilaterali e sincrone, di alto voltag-

gio, predominanti sui lobi frontali che diffondono poste-riormente verso i lobi occipitali; occasionale e breve com-parsa di attività più rapide (a 5-6 Hz). Possono essere pre-senti le classiche onde trifasiche. Nelle fasi preterminaliil voltaggio dell’EEG si riduce.

Il ruolo dell’EEG in questi pazienti, oltre cheper la stadiazione dell’encefalopatia (i pazienti

con e grado IV presentano tutti un quadroelettroencefalografico tipo D o E) facilita la dia-gnosi precoce, il monitoraggio della sofferenzacerebrale e quindi il trattamento di alcunecomplicanze, quali l’ipoglicemia e l’ipertensio-ne endocranica.

Il quadro neuropatologico è caratterizzato daun aumento del numero e delle dimensioni de-gli astrociti di tipo Alzheimer 2 a livello delnucleo lenticolare, del talamo, del dentato e deinuclei rossi. Studi di immunoistochimica han-no dimostrato un incremento nell’attività glu-tammicodeidrogenasi e glutamina sintetasi.

La terapia è quella della malattia epatica. Ènecessario inoltre ridurre l’assorbimento di so-stanze azotate, favorire l’evacuazione e sommi-nistrare lattulosio e neomicina.

Nei pazienti con danno epatico cronico è statasegnalata anche una compromissione del siste-ma nervoso periferico, prevalentemente sensi-tiva ed autonomica, correlata, più che col fatto-re causale dell’epatopatia, con la gravità del di-sturbo epatico (Chaudhry et al., 1999).

2. Insufficienza epatica fulminante

Si tratta di casi di insufficienza epatica in cuil’encefalopatia si instaura entro 7 giorni nellaforma iperacuta, tra 8 e 28 giorni nella formaacuta e tra 1 e 3 mesi nella forma subacuta. Lecause più frequenti sono le infezioni da virusepatotropi, soprattutto HBV, spesso in coinfe-zione con HDV. Anche i virus non epatotropi(HSV, VZV, EBV, CMV) possono essere re-sponsabili, soprattutto nel soggetto immuno-compromesso. Altre cause sono rappresentateda farmaci (paracetamolo, alotano, FANS), tos-sici (“ecstasy”) e amanita phalloides. Le causevascolari sono rare.

La patogenesi è multifattoriale e solo parzialmenteconosciuta. La cascata di eventi nella maggioranza deicasi conduce all’edema cerebrale, che interessa in parti-colar modo gli spazi perivascolari e gli astrociti. L’ede-ma riconosce una genesi principalmente citotossica, maanche, in minor misura, vasogenica e osmoregolatoria


ed è documentato in circa l’80% dei casi. Si ritiene chel’NH3, aumentando la conversione del glutamato aglutamina negli astrociti, ne accresca il potere osmotico,senza che il compenso osmolare astrocitario (via mio-inositolo) abbia il tempo di compiersi. L’edema è a suavolta causa di ischemia nel microcircolo, provocandonecrosi dell’endotelio capillare con conseguente occlu-sione e mancata riperfusione anche quando l’edema siè risolto. Sia il metabolismo del glucosio che dell’O2

sono fortemente diminuiti, ma il flusso ematico cerebra-le è ridotto in genere assai meno del metabolismo (di-saccoppiamento flusso-metabolismo). Nelle fasi avan-zate vi è la perdita dell’autoregolazione del flusso ema-tico cerebrale che diviene quindi dipendente dalla pres-sione di perfusione, che deve essere mantenuta sopra i50 mmHg.

L’edema cerebrale determina ipertensioneendocranica, i cui classici segni clinici posso-no mancare nelle fasi iniziali. Per tale motivoviene raccomandato il monitoraggio continuodella pressione endocranica (meglio con meto-di non invasivi ancorchè indiretti, quali il dop-pler transcranico o la saturazione di O2 nel san-gue prelevato dal bulbo giugulare). La diagno-si si avvale dei dati clinici, anamnestici e biou-morali. Il trattamento prevede misure specifichea seconda dell’eziologia (N acetilcisteina nelcaso di intossicazione da paracetamolo, acyclo-vir nelle infezioni da HSV). Per ridurre la pres-sione endocranica sono utili l’iperventilazione,la furosemide, il mannitolo, l’emodialisi. Ilmannitolo dovrebbe essere utilizzato soltantoquando è possibile monitorare la pressioneendocranica. Il ruolo degli steroidi non è statodimostrato. Per favorire la diuresi ed evitarel’ipoperfusione renale è utile la somministra-zione di Dopamina 2-4 µg/Kg. È inoltre neces-sario effettuare emo-urinocolture e instaurareprofilassi antibiotica a largo spettro, sommini-strare gastroprotettori e monitorare la glicemia,gli elettroliti sierici, l’emogasanalisi arteriosa,l’emocromo. La mortalità è del 60-80% e laprognosi è più grave nei pazienti con encefa-lopatia di grado III o IV. Il trapianto epatico èin realtà l’unica possibilità terapeutica in gradodi migliorare sensibilmente la prognosi di que-

sti pazienti. I criteri per sottoporre o meno unpaziente al trapianto di fegato si basano su di-versi fattori quali il tempo di protrombina, l’età,l’eziologia, il tempo trascorso dall’insorgenzadell’ittero e dell’encefalopatia, il grado dell’en-cefalopatia, i livelli di bilirubina e di fattore V.La sopravvivenza è del 36% nei pazienti tra-piantati con forma iperacuta, del 7 % dei pazien-ti con forma acuta e del 14% nelle forme suba-cute.

3. Degenerazione epatocerebrale cronicanon Wilsoniana

Rappresenta la conseguenza di un’esposizione pro-lungata a tossine metaboliche che causano un’encefalo-patia il cui quadro clinico è simile al morbo di Wilson.Dei 27 casi descritti da Victor et al. (1965), 23 presenta-vano gravi alterazioni dello stato di coscienza fino al co-ma, tutti avevano iperammoniemia.

Le manifestazioni cliniche sono polimorfe e compren-dono deterioramento mentale, disartria, atassia cerebel-lare, coreoatetosi, tremore posturale, rigidità. Le indagi-ni neuropatologiche dimostrano, oltre a un’astrocitosisimile a quella descritta nell’encefalopatia epatica, unadegenerazione polimicrocavitaria degli strati 5 e 6 dellacorteccia cerebrale, della sostanza bianca sottostante, deigangli della base e del cervelletto. In alcuni casi sono statedescritte mielopatie, caratterizzate dal punto di vista ana-tomopatologico da degenerazione polimicrocavitaria deitratti corticospinali e dalla perdita delle cellule di Betz.La presenza di alterazioni neuroradiologiche encefalichenon controindica il trapianto epatico, essendo stato de-scritto un completo recupero dopo tale intervento (Strac-ciari et al., 2001).

4. Morbo di Wilson

Si tratta di una malattia del metabolismo del rame, tra-smessa con modalità autosomica recessiva, il cui gene èstato localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13. Lamalattia è determinata da un difetto nell’escrezione bi-liare del rame, con accumulo di rame a livello epatico,encefalico, renale, corneale e osseo. Si rimanda al capi-tolo dedicato alle malattie extrapiramidali per una trat-tazione più dettagliata. Ricordiamo che tale malattia puòmanifestarsi sia con disturbi neurologici che solo con se-gni di disfunzione epatica: il riscontro in controlli seriatidi un aumento delle transaminasi, non spiegabile con altrecause, deve condurre a uno studio del metabolismo delrame (Pratt e Kaplan, 2000)


5. Sindrome di Reye

È caratteristica dell’età infantile e sembra essere cau-sata dall’utilizzo di acido acetilsalicilico. I sintomiprodromici sono di solito quelli legati all’infezione virale(malessere, tosse, rinorrea). Dopo un intervallo di tem-po variabile dall’infezione e dalla somministrazione disalicilati, compaiono nausea, vomito, confusione, convul-sioni e coma. Come conseguenza dell’edema cerebralegeneralizzato, si possono verificare ernie cerebrali. Èpresente inoltre epatomegalia dolente. Tra gli esamiparaclinici, è comune il riscontro di ipoglicemia, iperam-moniemia, così come un’importante incremento delletransaminasi epatiche e un prolungamento del tempo diprotrombina.

6. Morbo di Whipple

Si tratta di un’affezione multisistemica di verosimileeziologia infettiva, caratterizzata clinicamente da malas-sorbimento, steatorrea, artralgia, artrite non deformante,linfoadenopatia e disturbi neurologici (presenti solo nel10% dei casi). Recentemente è stato registrato un aumen-to dell’incidenza di questa rara malattia nei pazienti af-fetti da AIDS. Il quadro neurologico più comune è la de-menza; sono stati descritti anche disturbi visivi, papille-dema, oftalmoplegia sopranucleare, convulsioni, mio-clono, atassia cerebellare, alterazioni dello stato di co-scienza. Alla biopsia intestinale sono evidenti numerosimacrofagi attivati con granuli PAS positivi. Nei casiautoptici, le cellule PAS positive sono state dimostrate nelparenchima cerebrale e nel liquor. Anche in assenza dicellule PAS positive, il liquor può presentare pleiocitosilinfocitaria e iperproteinorrachia. Il trattamento prevedel’utilizzo di penicillina G, tetracicline o ampicillina.

7. Morbo celiaco

È una malattia autoimmune caratterizzata da malas-sorbimento, steatorrea, perdita di peso e da lesioni a ca-rico della mucosa del piccolo intestino. Diversi markersbiologici (anticorpi antigliadina, anti-endomisio) possonoessere associati a questa malattia, insidiosa e speso sotto-stimata. Le manifestazioni neurologiche descritte in corsodi celiachia comprendono: epilessia (nel 25%dei casi),mioclono, calcificazioni occipitali, atassia, oftalmoplegieinternucleari, demenza e neuropatie periferiche di tipoassonale e demielinizzate. Il meccanismo alla base di talidisturbi non è ancora chiarito, ma è verosimilmente le-gato a fenomeni disimmuni e a carenza di vitamine (aci-do folico, vitamina E). La maggior parte dei disturbi neu-rologici, tranne le neuropatie periferiche, non risente diuna dieta priva di glutine.

8. Encefalopatia pancreatica

Un’encefalopatia è stata descritta in corso di pancrea-tite acuta. Data l’aspecificità dei sintomi, è necessarioescludere altre cause metaboliche.

Complicanze neurologiche in corsodi nefropatie

L’insufficienza renale comporta complicanzea carico del sistema nervoso centrale e dell’ap-parato neuromuscolare. La dialisi e i trapiantirenali, pur permettendo una migliore qualitàdella vita ed una prolungata sopravvivenza, so-no frequentemente associati a manifestazionineurologiche.

1. Complicanze neurologiche in corso diinsufficienza renale

1.1 ENCEFALOPATIA UREMICA

Si manifesta con una sindrome psicorganicache tende a progredire più rapidamente nei pa-zienti con insufficienza renale acuta (IRA). Nel-le fasi iniziali sono presenti turbe mnesiche ecomportamentali, depressione, inversione delciclo sonno veglia. Negli stadi più avanzaticompaiono stati confusionali, allucinazioni vi-sive ed alterazioni dello stato di coscienza. Sonoinoltre presenti paratonia, iperreflessia profon-da, mioclonie multifocali, asterixis, fascicola-zioni e segni meningei. Le crisi epilettiche, piùfrequenti nei soggetti ipertesi, possono taloraessere in rapporto all’uso di penicillina, cefalo-sporine o di altri antibiotici. Segni focali sonopoco frequenti e possono essere presenti inmodo transitorio. La valutazione neuroradiolo-gica può servire per escludere altre cause di sof-ferenza focale (ematomi) o di deterioramentomentale (idrocefalo). La presenza di alterazio-ni elettroencefalografiche diffuse più marcate alivello frontale è tipica dell’insufficienza renaleacuta, mentre nelle forme croniche è stata ri-


scontrata una correlazione tra la presenza di at-tività lente (delta e theta) e l’aumento dellacreatinina. Complessi punta-onda, in assenza dimanifestazioni cliniche, sono stati riportati inoltre il 14% dei pazienti con insufficienza renalecronica (IRC) (Hughes, 1980).

Sebbene la fisiopatologia dell’encefalopatiauremica resti ancora da definire, è stato dimo-strato un ridotto metabolismo cerebrale asso-ciato ad un minore consumo di ossigeno vero-similmente per un’alterazione a livello neu-rotrasmettitoriale. È stato inoltre consideratol’effetto neurotossico del paratormone e del-l’alluminio.

1.2. NEUROPATIA UREMICA

Una neuropatia periferica prevalentementeassonale è di frequente riscontro negli adulti conIRC, (Schaumberg et al., 1992) interessandoparticolarmente il sesso maschile. La neuropatiasensitivo motoria colpisce maggiormente gli artiinferiori (sindrome “dei piedi brucianti”, “del-le gambe senza riposo”). Vi può essere un inte-ressamento anche del sistema vegetativo conipotensione ortostatica, impotenza e disturbigastrointestinali. La sindrome delle gambe sen-za riposo può persistere anche dopo l’iniziodella dialisi: da segnalare che le manifestazio-ni della neuropatia uremica non si sviluppano seil filtrato glomerulare rimane superiore a 12 ml/min e che il trapianto renale produce una pro-gressiva riduzione della sintomatologia perife-rica. La neuropatia è stata messa in rapportoall’accumulo di sostanze neurotossiche, ma unastretta correlazione fra i livelli plasmatici e tis-sutali delle sostanze potenzialmente coinvolte(composti guanidinici, poliammine, derivatifenolici, mioinositolo, paratormone) e la gravitàdella neuropatia non è stata dimostrata. È statainoltre considerata la malnutrizione e l’ inibizio-ne di diversi sistemi enzimatci (ad esempiotranschetolasi, ATPasi NA/K).

Nei pazienti in emodialisi viene frequente-mente osservata una sindrome del tunnel carpa-

le, con interessamento anche del nervo ulnarenel 30% dei casi. Fra le neuropatie craniali lapiù frequente è quella a carico dell’ottavo paiodi nervi cranici, spesso in relazione all’utilizzodi aminoglicosidi.

1.3 MIOPATIA UREMICA

Fattori nutrizionali così come disturbi endocrini(iperparatiroidismo), elettrolitici e terapia steroidea pos-sono contribuire allo sviluppo della miopatia nei pazienticon insufficienza renale cronica. I livelli di CPK sono ge-neralmente nella norma, mentre la valutazione neurofi-siologica può confermare la presenza di un pattern di tipomiopatico e la biopsia muscolare mostra segni aspecifici,con atrofia di fibre di tipo II. Alcuni pazienti rispondo-no al trattamento con vitamina D. Una sindrome polimio-sitica con elevati livelli di CPK è stata osservata nell’IRCin associazione con diversi farmaci: clofibrato, lovasta-tina, colchicina.

2. Complicanze della dialisi

2.1 SINDROME DA DISEQUILIBRIO DIALITICO

Descritta negli anni ’60, è ora diventata rarain quanto era dovuta a trattamenti dialitici effet-tuati troppo rapidamente, con sviluppo di ungradiente osmotico tra plasma e liquor.

Nei modelli sperimentali è stata dimostrataun’acidosi cellulare con aumento dell’osmola-lità, edema cerebrale ed ipertensione endocra-nica. La sintomatologia (irrequietezza, crampi,cefalea, mioclonie, stato confusionale, crisiepilettiche, coma) si sviluppa generalmente ver-so la fine della seduta di dialisi e può persisterealcuni giorni.

2.2. DEMENZA DIALITICA

È una rara encefalopatia, descritta per la pri-ma volta negli anni ’70, a carattere progressivoed evoluzione sfavorevole, specie nei soggettisottoposti a trattamento dialitico da più di dueanni (in media 35 mesi). Fa parte di un disordi-ne multisistemico che include osteomalacia re-sistente alla vitamina D, miopatia prossimale,


anemia microcitica ipocromica non siderope-nica. Solitamente compaiono disartria, afasia,disgrafia e declino delle funzioni cognitive. Talisintomi inizialmente si presentano solo duran-te o alla fine della dialisi. Con il progredire dellamalattia si manifestano apatia, depressione,compromissione persistente del linguaggio,mioclonie, atassia. Nella fase terminale vengo-no riportate convulsioni, allucinazioni uditive evisive, demenza e mutismo. Il decesso si veri-fica entro un anno dall’esordio. L’elettroence-falogramma è tipicamente caratterizzato da sca-riche parossistiche di onde lente di voltaggioelevato, intercalate da onde puntute più evidentisui settori anteriori; tale quadro è transitoria-mente reversibile dopo infusione di diazepam.Le neuroimmagini e l’esame del liquor, seppurfornendo reperti aspecifici, servono per esclu-dere altre cause di sindrome psicoorganica. Lacontaminazione del liquido di dialisi con allu-minio sembra alla base della demenza dialitica.Nei pazienti deceduti il tasso di alluminio nel-la sostanza grigia è aumentato di oltre 11 volterispetto ai controlli. L’incidenza di tale compli-canza si è ridotta notevolmente dopo che si èprovveduto alla purificazione dell’acqua usataper la preparazione del dialisato ed è stata di-mostrata una parziale riduzione della sintoma-tologia nei pazienti trattati con chelanti d’allu-minio, in particolare della desferoxamina, cheha una maggiore affinità per l’alluminio rispet-to alle proteine plasmatiche. Il complesso che-lante-alluminio è rimosso con la dialisi. Ladesferroxamina determina un lento migliora-mento in oltre il 50% dei casi e la terapia deveessere praticata una volta alla settimana per al-meno un anno. Si segnala che con l’inizio deltrattamento vi può essere un peggioramento cli-nico ed elettroencefalografico. L’uso dei chelan-ti può servire anche a scopo diagnostico. L’al-luminio può favorire lo sviluppo dell’encefalo-patia con numerosi meccanismi, quali alterazio-ni di funzioni enzimatiche e neurotrasmettito-riali, legame con i fosfati, ridotta idrolisi deifosfoinositoli, alterazione della funzione micro-

tubulare. Materiale neurofibrillare è stato trova-to nei neuroni corticali di pazienti deceduti perdemenza dialitica, con differenza tuttavia sianella composizione che nella distribuzione ri-spetto ai pazienti affetti da malattia di Alzhei-mer.

2.3 DIALISI ED ENCEFALOPATIA DI WERNICKE

Sebbene raramente, l’encefalopatia di Werni-cke è stata descritta nei pazienti sottoposti a dia-lisi. La tiamina è una vitamina idrosolubile cheviene rimossa con la dialisi in quantità analogaa quella escreta con le urine. Pertanto lo svilup-po dell’encefalopatia sembra manifestarsi piùfacilmente in soggetti malnutriti o sottoposti adalimentazione parenterale. Potendosi presenta-re anche in modo paucisintomatico, è verosimileche la frequenza di tale encefalopatia sia sotto-stimata nei pazienti dializzati.

2.4 EMATOMA SUBDURALE

Sebbene sia più frequente nei soggetti sotto-posti a dialisi (1-3% dei casi), tale complican-za sarebbe legata in realtà alle turbe della coa-gulazione, dovute all’insufficienza renale edall’uso di anticoagulanti.

Complicanze neurologiche dei di-sturbi elettrolitici

Disturbi elettrolitici sono associati a manife-stazioni neurologiche centrali e periferiche(neuromuscolari), usualmente su base funziona-le: l’attività del sistema nervoso risente delleconcentrazioni elettrolitiche del plasma, delliquor e del parenchima cerebrale. Le compli-canze neurologiche sono in genere secondariee il loro trattamento richiede, oltre alla norma-lizzazione dei valori degli elettroliti, la correzio-ne del disturbo di base. Fondamentale nellacomparsa dei disturbi neurologici è la rapidità


con cui si instaura il disordine elettrolitico e concui lo stesso viene corretto.

1. Sodio

L’Osmolalità plasmatica dipende principal-mente dalla concentrazione sierica del sodio. Irapidi cambiamenti della sodiemia provocanomanifestazioni neurologiche in relazione all’al-terato equilibrio osmotico nel sistema nervosocentrale. Il quadro neurologico generalmente èdominato da disturbi dello stato di coscienza fi-no al coma; sono comuni anche tremore, mio-clono e asterixis.

1.1 IPONATRIEMIA

Iponatriemia ed ipo-osmolalità generalmen-te coesistono. Esistono tuttavia situazioni in cui,per aumento della concentrazione plasmatica dilipidi e proteine, la concentrazione sierica delNa rimane invariata, mentre la sua lettura effet-tuata con il fotometro a fiamma risulterà infe-riore (pseudo-iponatriemia).Tale condizione sisviluppa i pazienti con iperlipidemia, mielomamultiplo, diabete mellito, sindrome nefrosica oin corso di alimentazione parenterale. L’ipona-triemia può anche essere associata ad iperosmo-lalità, e tipicamente questo si verifica nel dia-bete mellito non controllato, in cui l’accumulodi glucosio nel compartimento extracellularedetermina una fuoriuscita di acqua dalle cellu-le, nel tentativo di correzione omeostatica. In talmodo il Na viene “diluito”. Situazione analogasi verifica dopo somministrazione di gliceroloo mannitolo.

La diagosi differenziale dell’iponatriemiacomprende i seguenti casi:

– Iponatriemia con deplezione del volumeextracellulare (vomito, diarrea, sanguinamenti,pancreatiti, diuretici, insufficienza surrenalica).

– Iponatriemia con normale volume extracel-lulare (ipotiroidismo, ipopitutitarismo).

– Iponatriemia con volume extracellulare e-spanso (scompenso cardiocongestizio, sindrome

da inappropriata secrezione di ADH, sindromenefrosica, polidipsia psicogena).

Lo spettro e la gravità delle manifestazionineurologiche sono in relazione soprattutto allarapidità dell’insorgenza dell’iponatriemia. Ipazienti anziani ed i bambini sono quelli chemanifestano sintomi anche per variazioni nonconsistenti della concentrazione plasmatica delsodio. I segni e i sintomi neurologici sono le-gati fondamentalmente all’edema cerebrale eall’aumento della pressione endocranica e pos-sono variare dallo stato confusionale, all’agi-tazione psicomotoria, all’apatia. Il quadro cli-nico esordisce generalmente con alterazioniprogressive dello stato di coscienza, cui si as-socia un rallentamento generalizzato all’elet-troencefalogramma. Le crisi epilettiche insor-gono quando la sodiemia è inferiore a 115mEq/L e comportano un incremento del rischiodi mortalità del 50%. In questi casi è consiglia-ta la somministrazione di Soluzione Fisiologi-ca 3% (4-6 ml/kg) che porta a un incrementodella sodiemia di 3-5 mEq/l. Raramente l’ipo-natriemia può manifestarsi con sintomi neuro-logici a focolaio, tremore, atassia, nistagmo,disartria. I sintomi muscolari sono rari e gene-ralmente sono rappresentati da fascicolazionie crampi. Sono stati recentemente segnalatistati di coma con sindrome da deterioramentorostrocaudale in maratoneti, in relazione al-l’edema cerebrale da iponatriemia.

Una correzione troppo rapida dell’iponatrie-mia (> 12 mEq/l/die) può portare a una Mielino-lisi Centrale Pontina, caratterizzata clinicamen-te da paralisi pseudobulbare e tetraparesi spa-stica. Il quadro neuropatologico è caratterizza-to da una demielinizzazione simmetrica dellabase del ponte, con relativo risparmio assonale.In questo senso, la correzione dell’iponatriemiadeve essere fatta molto lentamente e non è giu-stificato l’utilizzo di soluzioni ipertoniche neicasi di iponatriemie gravi asintomatiche o neicasi sintomatici con una natriemia di 120-125mEq/l.


1.2 IPERNATRIEMIA

Generalmente il quadro clinico è dominato dasintomi riferibili a compromissione del sistemanervoso centrale e compare quando la natriemiaè >160 mEq/L. L’ipernatriemia nel pazienteanziano è di solito legata a disidratazione; altrecause possono essere il diabete insipido, lesio-ni ipotalamiche che colpiscano il centro dellasete, diuresi osmotica. La gravità del quadroclinico dipende soprattutto dalla rapidità con cuisi instaura lo squilibrio, piuttosto che dalla con-centrazione serica del sodio. La sintomatologiaè generalmente legata alla contrazione di volu-me (ipotensione, estremità fredde, tachicardia).I segni di interessamento del sistema nervosocentrale sono legati all’ipoperfusione e all’ipo-natriemia. Le manifestazioni neurologiche incorso di iponatriemia sono rappresentate da al-terazioni dello stato di coscienza. A livello neu-ropatologico, si possono talora osservare piccoliematomi subdurali, emorragie petecchiali etrombosi venose, la cui patogenesi sembra es-sere legata alla trazione esercitata sul parenchi-ma cerebrale e sui vasi dalle forze osmotiche.

2. Potassio

Circa il 98% del contenuto corporeo totaledel potassio è intracellulare. Il gradiente di con-centrazione del K tra il compartimento intra- edextracellulare (di 30 a 1) è il maggiore determi-nante del potenziale di membrana.

2.1 IPOPOTASSIEMIA

Quando la potassiemia è tra 3,0 e 3,5 mEq/lsi possono osservare debolezza muscolare,faticabilità e mialgie. Al di sotto dei 2,5 mEq/lcompaiono grave ipostenia prossimale, associa-ta a rabdomiolisi e mioglobinuria. Il danno mu-scolare è caratterizzato da mionecrosi segmen-tale e degenerazione vacuolare. Se l’ipopotas-siemia si associa ad alcalosi, può compariretetania e, per contro, l’ipopotassiemia può ma-

scherare la comparsa di tetania in corso diipocalcemia. Se l’ipopoatassiemia si associa adalterazioni dell’equilibrio acido base compaio-no letargia, confusione e coma.

2.2 IPERPOTASSIEMIA

Le manifestazioni cardiache (fibrillazioneventricolare, asistolia) in corso di iperpotassie-mia sono generalmente prevalenti e precedonola comparsa di disturbi neurologici. Nei casi diiperpotassiemia cronica (morbo di Addison, in-sufficienza renale cronica) il sintomo neurolo-gico prevalente è la debolezza muscolare.

Sia in corso di grave ipopotassiemia che diiperpotassiemia, sono stati descritti casi di para-lisi ascendente tipo sindrome di Guillain-Barrè,onde l’opportunità di eseguire l’esame del liquorsolo dopo aver valutato lo ionogramma.

3. CALCIO

3.1 IPERCALCEMIA

Le cause principali di ipercalcemia sono l’iper-paratiroidismo e l’osteolisi da metastasi di tumo-ri mammari, polmonari o mieloma multiplo.Quando la calcemia supera i 14 mg/dl, possonocomparire cefalea, letargia, confusione, convulsio-ni e coma. A causa della ridotta eccitabilità neuro-muscolare, si osservano comunemente astenia edaffaticabilità. La miopatia in corso di iperpara-tiroidismo non presenta un quadro istologico edelettromiografico caratteristico ed è simile allamiopatia da carenza di Vitamina D, osservabile incorso di uremia, terapia con fenitoina od osteo-malacia. Nell’ipercalcemia cronica frequentemen-te si sviluppa una stenosi del tunnel carpale.

3.2 IPOCALCEMIA

Una grave ed acuta ipocalcemia conseguegeneralmente a interventi sulla tiroide o parati-roidi o in corso di pancreatite acuta. Le mani-festazione neurologiche più comuni sono rap-


presentate da crisi epilettiche, parziali o gene-ralizzate e da confusione, allucinazioni, psicosi.Una sindrome acinetico -ipertonica o la compar-sa di movimenti coreici sono stati osservati incasi di ipocalcemia cronica. In questi casi sonostate descritte calcificazioni dei gangli dell base.

Quando la concentrazione di calcio ionizzatoè particolarmente bassa, può comparire tetania.Tale fenomeno può essere slatentizzato dall’i-perventilazione o dall’ischemia (test di Trous-seau). I primi sintomi possono essere parestesieperiorali e alle mani, successivamente compaio-no spasmo muscolare (carpopedale), stridorlaringeo e opistotono.

4. Magnesio

4.1 IPOMAGNESEMIA

L’ipomagnesemia compare nel 10% dei pa-zienti ospedalizzati e non sempre riflette unareale deplezione del magnesio, essendo questoun elettrolita a distribuzione prevalentementeintracellulare. I sintomi neurologici sono simi-li a quelli dell’ipocalcemia, che spesso si asso-cia all’ipomagnesemia. Per questo motivo ènecessario valutare sempre la magnesemia nelpaziente ipocalcemico che non risponda allasomministrazione di calcio. Per contro, nel pa-ziente con normale calcemia e ipomagnesemiai sintomi neurologici possono essere legati a unadeplezione della quota ionizzata del calcio. Ir-ritabilità, agitazione, confusione, convulsioni,tremore, mioclono e tetania compaiono per con-centrazioni inferiori a 0,8 mEq/l. La correzio-ne dell’ipomagnesemia richiede la lenta sommi-nistrazione di magnesio e calcio gluconato, percontrastare transitori incrementi eccessivi del-la magnesemia, che possono provocare parali-si della muscolatura respiratoria.

4.2 IPERMAGNESEMIA

L’ipo-areflessia osteotendinea è uno dei pri-mi segni neurologici, e compare per concentra-

zioni di magnesio tra 5 e 6 mEq/l. Per concen-trazioni superiori a 8 mEq/l compaiono rallen-tamento dell’attività elettrica cerebrale, letargia,confusione. Il sintomo neurologico prevalentein corso di ipermagnesemia cronica è tuttavia ladebolezza muscolare (o la paralisi), dovuta alblocco della trasmissione neuromuscolare, confrequente interessamento della muscolatura re-spiratoria.

5 Fosforo

5.1 IPOFOSFATEMIA

Per livelli di fosfatemia inferiori a 2.5 mg/dl,sono state descritte confusione, coma, convul-sioni, oltre a disturbi neuromuscolari, specie incorso di alimentazione parenterale in soggettimalnutriti.

Manifestazioni neurologiche delleemopatie

Nel corso delle malattie ematologiche, il si-stema nervoso può essere interessato con mo-dalità quanto mai diverse (vascolari, carenziali,immunologiche, infiltrative, iatrogene), a secon-da del tipo di patologia.

1. Anemia ed emoglobinopatie

Le manifestazioni neurologiche aspecifichein corso di anemia sono costituite da cefalea,vertigini, scotomi, tinnito, astenia, apatia, ano-ressia e stati confusionali (frequenti negli anzia-ni). Il nervo ottico è particolarmente sensibileall’ipossiemia, per cui, in corso di grave anemia,è frequente l’edema della papilla ottica che puòprogredire fino all’atrofia ottica, nel contesto diuna retinopatia caratterizzata da essudati coto-nosi, emorragie a fiamma e talora distacco reti-nico.Ogni forma di anemia può inoltre associar-si a manifestazioni neurologiche specifiche.


1.1 ANEMIA SIDEROPRIVA

Nell’anemia sideropriva cronica sono statedescritte complicanze neurologiche specifiche,spesso in relazione all’associazione con iperten-sione endocranica benigna. In questi pazientispesso si ha un’importante trombocitosi, chepuò causare attacchi ischemici transitori o infar-ti cerebrali.

1.2 ANEMIA DA CARENZA DI VITAMINA B12

1.2.1 Neuropatia perifericaSi tratta di una neuropatia assonale, prevalen-

temente sensitiva, a inizio distale agli arti infe-riori, caratterizzata da parestesie, ipoestesia,areflessia. La patogenesi è quella della degene-razione assonale “dying back” e il quadro neu-ropatologico dimostra perdita delle grosse fibremieliniche nei nervi sensitivi (v. pag. 1341).

1.2.2 MielopatiaChiamata un tempo “mielosi funicolare”, la

sclerosi combinata subacuta è legata alla dege-nerazione dei cordoni posteriori del midollospinale e si manifesta clinicamente con l’asso-ciazione di segni di lesione piramidale (in par-ticolare fenomeno di Babinski, mentre i rifles-si profondi possono non essere vivaci) e distur-bi delle sensibilità profonde. Il quadro neuropa-tologico è caratterizzato da una degenerazionedelle guaine mieliniche, soprattutto a livellomedio toracico, con rigonfiamenti e vacuoliz-zazioni dei cordoni posteriori e, successivamen-te, di quelli laterali. Talora è presente anche unadegenerazione spongiosa dei nervi ottici, delchiasma e della sostanza bianca emisferica. Isegni clinici sono inizialmente rappresentati daparestesie ai quattro arti, successivamente com-paiono alterazioni delle sensibiltà profonde, pri-ma fra tutte la vibratoria, con atassia sensitivae poi para o tetraparesi spastica. Nel 4-5% deicasi può comparire tardivamente una polineu-ropatia mista non assonale e, raramente una sin-drome demenziale. A livello diagnostico è ne-

cessario effettuare il dosaggio plasmatico dellavitamina B12 e dell’acido metil-malonico.

1.2.3 EncefalopatiaAnche a livello della sostanza bianca encefa-

lica, si possono osservare multipli focolai didemielinizzazione, soprattutto a carico del cor-po calloso o della sostanza bianca fronto-parie-tale.

Il quadro clinco è quello di una sindromepsico-organica, con alterazioni dell’umore, dif-ficoltà di attenzione, concentrazione, deficitmnesici, allucinazioni, incontinenza sfinterica.

La risposta alla terapia con vitamina B12 èvariabile e la presenza di sintomi neurologiciresidui è in relazione soprattutto alla durata ealla gravità dei sintomi. È utile la contempora-nea somministrazione di folati.

1.2.4 Neuropatia otticaL’incidenza della neuropatia ottica in corso

di anemia perniciosa è pari al 0,3% dei casi.

1.3 ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI

Nell’anemia da carenza di folati sono state descrittemanifestazioni neuropsichiatriche (Shorvon et al., 1980),caratterizzate da disturbi dell’umore, associati spesso aneuropatia periferica, degenerazione subacuta combinatadel midollo spinale, atrofia ottica.

1.4 ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI

Il 26% dei pazienti con anemia a cellule fal-ciformi presenta diturbi neurologici, principal-mente infarti o emorragie cerebrali. La pato-genesi del danno cerebrale è legata alle anoma-lie emoreologiche e al danno endoteliale, in re-lazione all’insolubilità della deossiemoglobina.

L’emorragia intraparenchimale o, più rara-mente, subaracnoidea, è legata all’endoarteritefibrotica e alla frammentazione della lamina e-lastica interna delle arterie cerebrali di mediocalibro. Nel 15-30% dei casi con stroke sono ri-portate crisi epilettiche. Le crisi parziali neibambini possono essere l’unica manifestazione


di una vasculopatia non riconosciuta e il tratta-mento con meperidina cloridrato può a sua voltacausare convulsioni.

Raramente si possono osservare radicolopa-tie, neuropatie craniche, infarti spinali, atrofiaottica. In conseguenza dell’ipersplenismo fun-zionale, i pazienti con anemia a cellule falcifor-mi sono particolarmente soggetti a infezionipneumococciche, che si possono manifestareanche sotto forma di meningiti. La meningitebatterica è associata ad un’incidenza pari al 15%di sequele neurologiche a lungo termine, com-prese le convulsioni, l’ipoacusia neurosenso-riale, i deficit neurologici focali e l’idrocefalo.

Tra le complicanze neurologiche cronichericordiamo la cefalea, spesso con le caratteristi-che della cefalea muscolotensiva.

1.5 TALASSEMIA

A causa dell’ematopoiesi extramidollare asede extradurale, si possono verificare sindro-mi da compressione spinale. In questi casi iltrattamento chirurgico o l’ associazione steroidi-radioterapia possono essere risolutive.

1.6 EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

Si tratta di un raro disturbo emolitico acquisito dacausa ignota, che spesso compare in associazione a ipo-plasia midollare. Tipicamente, l’emolisi avviene di not-te e comporta emoglobinuria al mattino. Una delle piùcomuni complicanze è la trombosi dei grossi vasi cere-brali, arteriosi e venosi.

2. Emopatie proliferative

2.1 POLICITEMIA VERA (MORBO DI VAQUEZ)

Caratterizzata da un progressivo aumento delnumero degli eritrociti circolanti, si associa aleucocitosi, piastrinosi, iperplasia midollare,epato-splenomegalia, iperviscosità ematica ecomplicanze trombotiche. I pazienti policite-mici presentano un rischio di eventi cerebrova-scolari ischemici cinque volte superiore rispet-

to alla popolazione generale. La trombosi arte-riosa cerebrale si verifica nel 15-20% dei casi.La patogenesi è legata all’iperviscosità ematicae alla possibile concomitante coagulazioneintravascolare disseminata. Le emorragie cere-brali sono molto più rare e sono causate da al-terazioni piastriniche quantitative e qualitative.Oltre agli eventi cerebrovascolari, i pazienti la-mentano frequentemente cefalea, vertigini, di-sturbi dell’equilibrio e scotomi. Questi sintomisono in relazione all’aumentata pressione endo-cranica e all’alterata circolazione ematica del-la retina e dell’orecchio medio. Le mielopatiecompressive da emopoiesi epidurale e le neuro-patie periferiche sono rare.

2.2 LEUCEMIA

In relazione all’aumentata sopravvivenza deipazienti leucemici, si è assistito, negli ultimi 15anni, a un aumento della frequenza delle com-plicanze neurologiche, che compaiono conun’incidenza del 3% circa dei casi. L’interessa-mento del sistema nervoso centrale (SNC) èdovuto, di solito, all’infiltrazione di celluleleucemiche, oppure a emorragie, infezioni, al-terazioni metaboliche o a complicanze dellechemio- radioterapie. L’invasione del paren-chima cerebrale da parte delle cellule leu-cemiche può avvenire attraverso la via emolin-fatica, o per colonizzazione meningea o a par-tire da cellule perivasali con potenzialità emato-poietica a sede aracnoidea.

2.2.1 Leucemia meningeaComplica più frequentemente la leucemia linfocitica

acuta e talora può essere il quadro di esordio di una leu-cemia linfocitica cronica a cellule B. L’interessamentomeningeo è una manifestazione tipicamente tardiva del-la leucemia e spesso si verifica come evento isolato du-rante la fase di remissione sistemica, ma può talora pre-annunciare lo sviluppo di una recidiva midollare. L’in-vasione delle meningi può determinare una meningitesubacuta con cefalea, nausea, vomito, rigidità nucale, al-terazione dello stato di coscienza, crisi epilettiche epapilledema. La circolazione o il riassorbimento delliquor possono essere compromesse, e si può sviluppa-


re idrocefalo ostruttivo o comunicante. Frequentementeinteressati, per compressione o invasione diretta, sono inervi cranici e le radici spinali. I nervi cranici più spes-so coinvolti sono il nervo ottico, i nervi oculomotori e ilnervo facciale.

La diagnosi si avvale della storia clinica e dei repertiliquorali, caratterizzati da pleiocitosi in più del 90% deicasi, con evidenza di blasti e figure mitotiche. La pres-sione liquorale è generalmente elevata, così come la gli-corrachia e la concentrazione proteica. Nel 10% dei casiil liquor è normale. Una reperto liquorale normale nonesclude tuttavia la diagnosi di leucemia meningea, per cuisi consiglia di ripetere l’indagine. La citocentrifugazioneè più sensibile rispetto all’esame citologico di routine. Lecellule maligne sono raramente presenti, specie se il nu-mero totale di leucociti è inferiore a 10/mmc. Il trattamen-to comprende l’associazione di radioterapia e chemio-terapia intratecale e sistemica. La terapia profilattica, ge-neralmente con metotrexate intratecale, è divenuta oggidi routine nel trattamento iniziale di molti pazienti affet-ti da leucemia, particolarmente nei casi di leucemialinfoblastica acuta.

2.2.2 Infiltrazione parenchimaleL’infiltrazione neoplastica del parenchima cerebrale

può avvenire in maniera diffusa o sotto forma di deposi-ti nodulari isolati. Nella maggior parte dei casi, la leuce-mia parenchimale è associata al coinvolgimento menin-geo e probabilmente ne è la conseguenza. I sintomi e isegni sono quanto mai variabili, in relazione all’entitàdell’infiltrazione e alla sede.

L’infiltrazione delle cellule leucemiche può coinvol-gere le pareti dei vasi cerebrali, portando a ischemie edemorragie a sede generalmente intraparenchimale.

L’infiltrazione neoplastica del midollo spinale è rara,più spesso si osservano masse leucemiche extradurali, disolito a sede toracica. L’interessamento del sistema ner-voso periferico, con sindromi poliradicolari o mono-multineuropatiche è piuttosto raro, e generalmente è le-gato a infiltrazioni neoplastiche diffuse o a sofferenzavascolare.

2.2.3 Emorragia intracranicaRappresenta la più comune delle complicanze neuro-

logiche vascolari della leucemia. Compare di solito al-l’esordio o durante ricadute leucemiche, nei pazienti re-frattari alla chemioterapia. L’emorragia intracranica“spontanea” si verifica frequentemente nel corso dellacrisi blastica, generalmente con un numero totale di glo-buli bianchi superiore a 100000/mmc, soprattutto nelleforme di leucemia mielocitica acuta. Altri fattori causalisono la trombocitopenia, la coagulazione intravascolaredisseminata (CID), gli infarti emorragici su base embo-

lica e le infezioni da Aspergillus. Il sanguinamento nelsistema nervoso centrale avviene di solito in manieramultifocale, coinvolgendo meningi, encefalo e midollospinale. Si possono osservare sia piccole emorragie pe-tecchiali sia larghi sanguinamenti confluenti. La sede delsanguinamento è generalmente la sostanza bianca emi-sferica, anche se talora si possono osservare ematomisubdurali ed emorragie cisternali.

2.2.4 Infarto cerebraleConsegue a una trombosi arteriosa e venosa, allo sta-

to di ipercoagulabilità, alla CID o a eventi embolici set-tici (in corso di infezioni micotiche) o asettici.

La trombosi delle vene corticali e il conseguente in-farto venoso (talora emorragico) si verificano come ri-sultato di una stasi venosa oppure in seguito al trattamen-to chemioterapico (soprattutto con L- asparginasi).

2.2.5 Sindrome da iperviscositàTutte le forme di leucemia, acute o croniche, posso-

no causare questa sindrome, caratterizzata da sintomineurologici, disturbi visivi ed emorragie. Spesso comparea seguito di emotrasfusioni in pazienti con importanteleucocitosi.

Le manifestazioni neurologiche più comuni sono: di-sturbi visivi e acustici, cefalea, atassia, letargia, sonno-lenza, episodi cerebrovascolari e coma. La leucaferesi èspesso risolutiva.

2.2.6 InfezioniIn tutte le forme di leucemia, ma in particolare nella

leucemia linfoblastica del bambino, le infezioni del siste-ma nervoso centrale riconoscono come fattori eziologicicomuni i virus (morbillo, varicella). Tra i funghi, il piùfrequente è l’aspergillo. L’incidenza è aumentata in re-lazione all’uso di corticosteroidi, chemioterapici ed an-tibiotici a largo spettro.

2.2.7 LeucoencefalopatiaOltre alla leucoencefalopatia multifocale progressi-

va, ricordiamo un’altra forma di leucoencefalopatia chepuò complicare quadri di leucemia linfoblastica doporadioterapia cranica o somministrazione intratecale dimetotrexate. Dal punto di vista neuropatologico, si ca-ratterizza per la presenza di demielinizzazione, degene-razione assonale, gliosi, necrosi fibrinoide, microangio-patia e microcalcificazioni. La sostanza bianca periven-tricolare è costantemente interessata. Le manifestazio-ni cliniche, caratterizzate da agitazione, confusione,atassia, demenza, tetraparesi, afasia ed emianopsia pos-sono comparire anche a mesi di distanza dal terminedella terapia.


2.3 MIELOMA MULTIPLO

Il sistema nervoso è frequentemente interes-sato con varie modalità:

– fenomeni compressivi del midollo spina-le, cauda, radici

– coinvolgimento dei nervi cranici– mieloma intracranico– neuropatia periferica– mieloma meningeo

2.3.1 Mieloma spinaleIl mieloma multiplo è la seconda causa di

compressione midollare dopo le metastasi dacarcinoma. Nel 20% dei casi si riscontrano le-sioni compressive del midollo e delle radici spi-nali dovute a infiltrazione mielomatosa extradu-rale a partenza dalle vertebre o a frattura verte-brale. Il segmento toracico è quello più fre-quentemente colpito. Il mieloma a sede extra-durale può comparire anche in assenza di coin-volgimento osseo, e cellule mielomatose si pos-sono localizzare a sede intradurale per migra-zione lungo le radici attraverso il forame inter-vertebrale. Anche la deposizione di amiloidepuò determinare compressione midollare. Sonorare l’infiltrazione mielomatosa parenchimale ele mielopatie paraneoplastiche.

2.3.2 Compressione delle radici nervoseLe radici spinali possono essere interessate per infil-

trazione diretta, per compressione da parte di cellulemielomatose o di franamenti vertebrali.

2.3.3 Mieloma intracranicoÈ un’evenienza rara. Le regioni più frequentemente

interessate sono la sella e il seno cavernoso, il corpo dellosfenoide, l’apice della rocca petrosa e l’orbita. L’infiltra-zione diffusa del parenchima encefalico è rara e si asso-cia generalmente a coinvolgimento meningeo. Anche inassenza di localizzazioni intracraniche, in alcuni pazienticon mieloma IgG è stata descritta una sindrome da iper-tensione endocranica benigna.

2.3.4 Neuropatia perifericaPuò conseguire a:– demielinizzazione in corso di sindrome paraneopla-

stica

– ischemia per deposizione di amiloide nei vasavasorum

– infiltrazione di amiloide– infiltrazione del nervo da parte di plasmacellule

maligneIl quadro della forma paraneoplastica è quello di una

neuropatia cronica, progressiva, sensorimotoria a evolu-zione disto prossimale e inizio agli arti inferiori. Multi e-mononeuropatie, con frequente sindrome del tunnelcarpale, sono più comuni nelle forme da infiltrazione diamiloide o di cellule neoplastiche.

2.4. MACROGLOBULINEMIA DI WALDESTRÖM

È caratterizzata dall’aumento nel siero ema-tico di una gammamacroglobulina IgM, prodot-ta in seguito ad alterata funzione immunopoie-tica di linfoplasmacellule. Nel 25% dei casi siha interessamento del sistema nervoso centraledi solito con un’encefalopatia diffusa o multi-focale progressiva. Sono stati anche descritticasi di mono-multineuropatie craniche. Nel50% dei casi è presente una retinopatia con ri-duzione del visus.

In relazione alla sindrome da iperviscosità ealla diatesi emorragica, si possono verificareeventi cerebrovascolari.

La neuropatia periferica, presente in percen-tuale variabile a seconda delle casistiche, (8-50%) è legata principalmente al legame dellamacroglobulina ad antigeni mielinici. In altri casiè stata dimostrata un’infiltrazione linfocitariaendoneurale con degenerazione focale dellamielina e dei cilindrassi, accumulo di materialePAS positivo nel perinervio e proliferazioneendoteliale dei vasa vasorum. Il quadro clinico,in genere, è quello di una neuropatia mistasensitivo-motoria, simmetrica a inizio distale agliarti inferiori e associata ad algie e amiotrofia;meno comuni sono le mono o multineuropatie ole poliradicoloneuropatie infiammatorie acute.

2.5 LINFOMA

Raramente si tratta di forme primitive del si-stema nervoso centrale (SNC). Nonostante il25% dei linfomi non Hodgkin abbia sede primi-


tiva extranodale, solo l’1% origina nel SNC. Lasintomatologia neurologica deriva di solito dal-l’azione compressiva o dall’infiltrazione dimasse linfomatose sulle radici spinali e sul mi-dollo. I fattori che più frequentemente sono as-sociati con un interessamento del SNC sono ilquadro istologico (linfoma linfoblastico a pic-cole cellule), la giovane età e lo stadio avanza-to di malattia. La probabilità di svilupparemetastasi meningee è del 60% quando tutti e trei fattori sono presenti. Nonostante la possibili-tà di identificare pazienti con maggiore rischiodi sviluppare un interessamento del SNC, lanecessità di effettuare profilassi, a differenzadelle leucemie, è ancora oggetto di discussione.

2.5.1 Interessamento del midollo spinale e del-le meningi

La complicanza neurologica più frequente ècostituita da sindromi compressive midollari:circa il 5% dei pazienti sviluppa una compressio-ne epidurale del midollo spinale. Tale complican-za, specie nelle forme non Hodgkin, può costi-tuire il sintomo di esordio. Il midollo spinale puòessere compresso da masse linfomatose a sedeextradurale, che si formano per diffusione dailinfonodi mediastinici o retroperitoneali e cheraggiungono il canale vertebrale attraverso i fo-rami di coniugazione. La massa tumorale tendead estendersi lateralmente, coinvolgendo anchele radici, fino a circondare completamente il mi-dollo. I segmenti più frequentemente coinvoltisono quelli compresi tra C5 e T8.

L’interessamento meningeo si può verifica-re in qualsiasi momento del decorso della ma-lattia. Il quadro clinico è caratterizzato da cefa-lea, alterazioni dello stato di coscienza, com-promissione dei nervi cranici (soprattutto l’ab-ducente e il facciale). La diagnosi definitiva ri-chiede l’identificazione delle cellule neopla-stiche nel liquor. Qualora non si riescano adidentificare le cellule neoplastiche nel liquor,sono indicate le indagini neuroradiologiche.Ulteriori indagini liquorali sono la determina-zione della β2 microglobulina, l’analisi dei mar-

ker linfocitari e l’amplificazione genica in vitromediante reazione polimerasica a catena (PCR).

2.5.2 Interessamento intracranicoI linfomi possono invadere il sistema nervoso

centrale in qualsiasi momento durante il decor-so della malattia. Tale complicanza è più frequen-te nei casi di malattia non Hodgkin, verificandosinel 10% dei pazienti non immunodepressi e nel25% dei casi con sindrome da immunodeficienzaacquisita. La patogenesi è legata all’infiltrazio-ne di cellule neoplastiche dalla base cranica apartenza da linfonodi cervicali. La sede del tumo-re rimane di solito extradurale o talora subdurale.Il coinvolgimento delle meningi avviene per lopiù in maniera diffusa, con compromissione dinumerosi nervi cranici, cefalea, segni di irritazio-ne e papilledema. Il linfoma meningeo tende adavere un decorso clinico protratto con fasi disponatenea remissione clinica e neuroradiolo-gica. Il riscontro di infiltrazione linfomatosa delparenchima cerebrale è eccezionale. L’infiltrazio-ne intracerebrale è più frequente nel linfomaistiocitico, mentre il linfoma linfocitico tende ainteressare l’orbita, con quadri di oftalmoplegiadolorosa, proptosi e ipoestesia corneale.

2.5.3 Sindromi paraneoplasticheSi tratta di polineuropatie, encefalomielopatie, degene-

razione cerebellare, polimiositi, mielopatia necrotizzantesubacuta. Sono state anche descritte rare forme di disau-tonomia acuta e miastenia gravis. Sono stati inoltre ripor-tati alcuni casi di linfoma con paraproteinemia e segni diinteressamento del primo e secondo motoneurone.

2.5.4 Linfomatosi intravascolareÈ una complicanza rara del linfoma non Hodgkin,

caratterizzata da sofferenza su base vascolare del siste-ma nervoso centrale, (ictus, encefalopatie, paraparesi).Poiché le caratteristiche cliniche e radiologiche sono a-specifiche, l’unica indagine dirimente è la biopsia cere-brale o meningea. La terapia steroidea, la plasmaferesi ela chemioterapia, possono risultare talora efficaci.

2.5.5 Linfoma cerebrale primitivoI linfomi primitivi del SNC sono rari, rappre-

sentano infatti solo l’1% dei tumori cerebrali.


Le forme più comuni sono i linfomi non Hodg-kin ad alto grado a cellule B, di solito a diffu-sione multicentrica. Generalmente insorgono insoggetti sottoposti per lungo tempo a terapieimmunosoppressive o con immunodeficienzeereditarie o acquisite.

I linfomi primitivi del SNC si presentano co-me masse a sede biemisferica spesso intracor-ticale o a sede callosale, nei gangli della base o,più raramente, nel cervelletto. Frequente è an-che l’interessamento bilaterale del chiasma ot-tico. La localizzazione spinale è eccezionale.

3. Disturbi della coagulazione ematica

3.1 EMOFILIA

Nella maggioranza dei casi, i segni e i sinto-mi dovuti al coinvolgimento del sistema nervo-so periferico sono prevalenti. La patogenesi èlegata di solito alla compressione del nervo adopera di sanguinamenti subperiostei o intramu-scolari. Il nervo femorale viene frequentemen-te compresso da un ematoma dell’ileopsoas.

L’emorragia intracranica è la principale cau-sa di morte nei soggetti emofilici, e i fattori piùfrequentemente associati sono i traumi e l’ iper-tensione arteriosa. L’utilizzo precoce di concen-trati di fattore VIII ha sensibilmente miglioratola prognosi di questi pazienti.

L’emorragia spinale è rara e si presenta cli-nicamente con dolore acuto e para o tetraparesi.

3.2 TROMBOCITOPENIA

Al di sotto delle 20.000 piastrine/l si possonoverificare emorragie spontanee, a sede cerebra-le, subdurale o subaracnoidea. L’interessamentodel midollo spinale e dei nervi periferici è raro.

3.2.1 Porpora trombotica trombocitopenicaSi tratta di un disordine la cui eziologia non

è nota, che colpisce più frequentemente le don-ne in età compresa tra i 20 e i 50 anni. Si carat-terizza per l’associazione di trombocitopenia,

anemia emolitica microangiopatica, disordinineurologici, febbre e insufficienza renale. Neipiccoli vasi cerebrali e renali si può dimostrareiperplasia delle cellule endoteliali e avventiziali,con formazione di microaneurismi e di trombiricchi di piastrine aggregate e materiale ialino.I disturbi neurologici sono presenti nel 90% deicasi e nel 60% rappresentano la prima manife-stazione clinica. I sintomi neurologici sonoquanto mai variabili, i più comuni sono cefalea,alterazioni dello stato di coscienza, crisi epilet-tiche e deficit focali, disturbi visivi e neuropatiecraniche. I principali rilievi laboratoristici sonola trombocitopenia, l’anemia emolitica coniperbilirubinemia, l’uremia e l’aumentata atti-vità megacariocitica midollare. La terapia deveessere effettuata in maniera tempestiva conplasmaferesi, corticosteroidi e vincristina.

3.3 Sindrome da ipercoagulabilitàPuò essere definita come la tendenza ad ave-

re fenomeni trombotici, in rapporto a malattieereditarie o difetti molecolari acquisiti (sindro-me da anticorpi anti fosfolipididi, resistenza allaproteina C attivata, elevato fattore VIII, neopla-sie, deficit di proteina C, deficit di proteina S).Le manifestazioni cliniche possono essere parti-colarmente gravi, anche letali, ed interessare ilsistema nervoso (stroke, corea, mielopatie, trom-bosi retinica). Attualmente i disordini responsa-bili della sindrome da ipercoagulabilità vengonoidentificati nell’80-90% dei casi, consentendoquindi di stabilire il trattamento adeguato in rap-porto alle diverse eziologie (Thomas 2001).

Sindromi paraneoplastiche di inte-resse neurologico

Il termine “sindromi paraneoplastiche” si ri-ferisce a un gruppo di disordini causati o asso-ciati a neoplasie, ma che non ne costituisconol’effetto diretto o legato a metastasi o alle tera-pie. I tipi di tumori in causa sono per il 50% car-cinomi broncogeni, soprattutto microcitomi, se-


guiti dai carcinomi mammari, gastrici, dell’ovaio,retto e prostata. Le sindromi paraneoplastiche diinteresse neurologico possono coinvolgere il si-stema nervoso centrale (SNC), il sistema nervo-so periferico (SNP), i muscoli e la giunzioneneuromuscolare e possono pertanto essere cosìsuddivise, a seconda del settore colpito:

Encefalo e nervi craniciDegenerazione cerebellare subacutaOpsoclono mioclonoEncefalite limbicaEncefalite del troncoNeurite otticaDegenerazioni retiniche

Midollo spinaleMielopatia necrotizzanteNeuronopatia motoria subacutaMalattie del motoneuroneMielitiNeuronopatia sensitiva

Nervo perifericoNeuropatia periferica sensorimotoria suba-cuta o cronicaSindrome di Guillain-BarrèMononeuriti multipleNeuriti brachialiNeuropatia autonomica

Muscolo e giunzione neuro-muscolareSindrome di Lambert-EatonMiastenia gravisDermatomiosite polimiositeMiopatia necrotizzante acutaMiotoniaSindrome dell’uomo rigido (Stiff man syn-drome)

Sistema nervoso centrale e sistema nervosoperiferico

EncefalomielitiNeuromiopatie

Anche se la patogenesi non è nota, un mec-canismo di tipo immunitario sembra essere im-plicato in molti casi. È infatti possibile chemolecole antigeniche o epitopi (“antigeni onco-

neurali”) siano condivisi sia dal tumore che dalSNC o SNP, creando una risposta immune cro-ciata. La sintomatologia neurologica può mani-festarsi in qualsiasi momento e talora può an-che precedere di mesi o di anni le manifestazio-ni cliniche proprie del tumore. La PET è risul-tata utile nell’evidenziare tumori di piccole di-mensioni non dimostrabili con le comuni in-dagini neuroradiologiche (Ress et al., 2001).

1. Degenerazione cerebellare paraneoplastica

Si tratta di un disturbo molto raro, di solitoassociato a carcinomi polmonari a piccole cel-lule, carcinomi mammari, dell’ovaio, o linfomidi Hodgkin. Le manifestazioni cliniche cerebel-lari precedono nel 60% dei casi quelle della neo-plasia primitiva. Nel 50% dei casi sono presen-ti altri segni neurologici, quali ipoacusia, di-sfagia, segni extrapiramidali, neuropatia perife-rica, demenza. L’esame istologico mostra unariduzione o scomparsa delle cellule del Purkinjesia nel paleo che nel neo cerebello, scomparsadelle fibre che vanno dalle cellule del Purkinjeal nucleo dentato, degenerazione dei fasci spino-cerebellari, dei cordoni posteriori e talora foco-lai di demielinizzazione con infiltrati linfocitariperivascolari e meningei nella sostanza biancadi tutto il nevrasse. Nelle fasi avanzate l’atrofiacerebellare è evidente anche alle neuroimmagini,e la risonanza magnetica encefalica può mostra-re iperintensità del segnale in T2 della sostanzabianca cerebrale e cerebellare. Nel liquor spessoè presente pleiocitosi linfocitaria, aumento delleproteine e della concentrazione di IgG con ban-de oligoclonali. In molti casi sono dimostrabilianticorpi anti cellule del Purkinje e anti neuronesia nel siero che nel liquor.

2. Opsoclono-mioclono

È una encefalopatia caratterizzata da atassia,mioclono generalizzato ed opsoclono. L’opso-clono è costituito da movimenti oculari sac-cadici coniugati, involontari, aritmici, multidi-


rezionali. Nel bambino è associato a neurobla-stoma toracico (2% dei casi) e nell’adulto acarcinomi polmonari, mammari e ovarici. Lapresenza della sindrome nei bambini conneuroblastoma comporta generalmente unaprognosi migliore. La risposta al trattamentocon corticosteroidi è buona. Il quadro neu-ropatologico mostra alterazioni simili a quel-le descritte nella degenerazione cerebellareparaneoplastica. La patogenesi è verosimil-mente immuno-mediata, e in alcuni pazientisono dimostrabili anticorpi diretti contro anti-geni neuronali. Molto spesso sono presentianticorpi anti Ri, immunoglobuline molto si-mili agli anti Hu, ma con diversa migrazioneal Western Blot.

3. Encefalite limbica

Si tratta di una rara sindrome paraneoplastica,di solito associata al microcitoma polmonare.L’esordio clinico è subdolo, con alterazioni del-la personalità e del comportamento, turbe dellamemoria a breve termine, confusione, agitazio-ne, allucinazioni e crisi epilettiche, generalmen-te di tipo parziale a sintomatologia complessa.L’esame del liquor mostra, soprattutto nelle fasiprecoci, un quadro infiammatorio, mentre leneuroimmagini sono generalmente negative. Ilquadro istologico è caratterizzato da una impor-tante perdita neuronale con gliosi reattiva e“cuffing” linfocitario perivascolare a livellodella corteccia limbica e insulare. Sono ripor-tati alcuni casi di remissione spontanea o dimiglioramento con il trattamento della neopla-sia.

4. Mielopatia necrotizzante

Si tratta di un disordine raro, associato di so-lito a linfomi, leucemie e microcitoma polmo-nare. Il quadro clinico è caratterizzato da unaparaplegia flaccida a rapida insorgenza e decor-so ascendente e dolori radicolari. Nel liquor èpresente pleiocitosi linfocitaria e talora iperpro-

teinorrachia. La risonanza magnetica midollareè di solito normale, solo occasionalmente sonostati descritti edema o assunzione di contrasto.L’esame istologico mostra necrosi diffusa delmidollo spinale e scarsissimo infiltrato infiam-matorio.

5. Neuronopatia subacuta sensori-motoria

Si tratta di un disordine che riconosce una genesiparaneoplastica nel 33% dei casi, potendo insorgerecome complicanza di diverse malattie quali la sindro-me di Sjogren o altre patologie autoimmuni. Moltospesso si associa a una neuropatia autonomica, carat-terizzata clinicamente da ipotensione ortostatica, oftal-moplegia intrinseca e disturbi sfinterici. Generalmentei sintomi neurologici precedono anche di anni la dia-gnosi del tumore, che nei due terzi dei casi è un microci-toma polmonare. I sintomi iniziali sono caratterizzati dadisestesie, parestesie e incoordinazione motoria a ini-zio distale ai quattro arti. Nel liquor è presente pleio-citosi ed iperproteinorrachia. Le indagini neurofisiolo-giche evidenziano una notevole riduzione in ampiezzadel potenziale d’azione sensitivo. Le alterazioni istolo-giche più precoci sono presenti nei gangli dorsali, in cuiè evidenziabile perdita di neuroni e infiltrato linfocita-rio. Successivamente vengono coinvolte le radici dor-sali, le colonne posteriori e i tronchi dei nervi periferi-ci. Nel 65% dei casi sono presenti anticorpi anti Hu nelsiero, il cui ruolo patogenetico è dubbio. Sia la plasma-feresi che la terapia immunosoppressiva si sono dimo-strate poco efficaci.

6. Neuronopatia motoria subacuta

Si tratta di una forma di atrofia muscolarespinale paraneoplastica, associata a linfomi ecarcinomi. I pazienti sviluppano ipostenia pro-gressiva agli arti inferiori, con amiotrofia efascicolazioni e segni elettromiografici di dener-vazione. A differenza delle malattie del moto-neurone, il quadro clinico spesso si stabilizza otalora migliora anche spontaneamente dopomesi o anni e non porta a grave disabilità. Nelliquor è presente solo un lieve aumento delleproteine. Il quadro neuropatologico è caratteriz-zato da degenerazione dei neuroni delle cornaanteriori e, talora, da focolai di demielinizza-zione nelle colonne dorsali.


7. Encefalomielite

Generalmente è associata a microcitomapolmonare e alla presenza di anticorpi anti Hu.Il quadro istologico è caratterizzato da lesionimultifocali dell’encefalo e del midollo spinale,con rarefazione neuronale, gliosi, aree di necrosie di infiltrazione linfocitaria perivasale.

In alcuni casi viene interessato in manieraquasi esclusiva il tronco dell’encefalo (ence-falite troncale), con frequente coinvolgimentodei nuclei dei nervi cranici. Il quadro clinicoesordisce in modo subdolo, con diplopia, disfa-gia, disartria, vertigine, oscillopsia, ipoacusia.Talora sono presenti segni di interessamento deigangli della base, con corea, distonia, bradici-nesia e mioclono.

8. Mielite

I quadri di mielite isolata, non necrotizzante, sono rarie spesso è difficile distinguerli dalle malattie del moto-neurone, dalle sindromi compressive midollari o dallemielopatie attiniche. Le neuroimmagini sono general-mente negative, anche se la risonanza può mostrare ipe-rintensità in T2 e talora presa di contrasto. Il quadro neu-ropatologico è caratterizzato da rarefazione neuronale einfiltrato infiammatorio nelle corna anteriori e posterio-ri, con degenerazione secondaria delle radici e atrofia mu-scolare neurogena. Le mieliti paraneoplastiche in corsodi microcitoma polmonare sono associate alla presenzadi anticorpi anti Hu.

9. Neuropatia subacuta sensorimotoria

La diagnosi di neuropatia subacuta sensorimotoriaparaneoplastica presuppone l’esclusione di altre cause,quali deficit nutrizionali, esposizione a vincristina e ci-splatino. Talora l’esordio della neuropatia precede an-che di 5 anni la diagnosi del tumore. Il decorso clinicoe l’evoluzione della neuropatia sono piuttosto rapidi enon è raro l’interessamento bulbare. Alcuni pazientipossono presentare un decorso a “ricadute e remissio-ni”, e in questi casi può essere difficile la diagnosi dif-ferenziale con una neuropatia infiammatoria cronicademielinizzante. L’esame elettrofisiologico mostra unasofferenza assonale, che peraltro è evidente anche nel-le biopsie di nervo.

10. Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton (LEMS)

Circa il 60% dei pazienti con LEMS ha unmicrocitoma polmonare. Il quadro clinico esor-disce con ipostenia e affaticabilità muscolariprossimali progressive. I riflessi osteotendineisono diminuiti o assenti, ma possono ricompa-rire dopo lo sforzo fisico. Nel 50% dei casi siassocia una disautonomia, con xerostomia eimpotenza sessuale. La patogenesi è legata auna riduzione del rilascio presinaptico di acetil-colina. Nel 50% dei pazienti sono dimostrabilinel sangue autoanticorpi diretti contro i canalivoltaggio dipendenti del terminale presinaptico.A differenza di altre sindromi paraneoplastiche,la LEMS risponde alla plasmaferesi e ai farmaciimmunosoppressori. Altri trattamenti compren-dono la guanidina cloridrato e la 4 aminopiri-dina.

11. Dermatomiosite-Polimiosite

La forma paraneoplastica è simile a quellaidiopatica e il quadro clinico è caratterizzato daipostenia muscolare prossimale, incrementodegli enzimi muscolari nel siero con evidenzadi miopatia infiammatoria alla biopsia musco-lare. Il trattamento con ciclosporina o cortico-steroidi è di solito efficace. Le Immunoglo-buline endovena sono state usate con discretosuccesso nei pazienti che non rispondono alleterapie immunosoppressive.

12. Neuromiotonia

Il sintomo iniziale è costituito di solito da miochimieseguite da rigidità a riposo. Tale disturbo peggiora conl’attività e si associa a lentezza del rilasciamento dopocontrazione muscolare volontaria. Il quadro elettromio-grafico evidenzia una continua attività della fibra musco-lare, con diffusa e protratta attività di unità motoria. Inun caso di corea fibrillare di Morvan, caratterizzata daneuromiotonia, dolore, iperidrosi, perdita di peso, turbedel sonno e allucinazioni, sono stati riscontrati anticorpianti canali del potassio voltaggio dipendente (Liguori etal., 2001).


Manifestazioni neurologiche dellemalattie endocrine

Segni e sintomi neurologici sono frequente-mente riscontrati nelle endocrinopatie e posso-no essere in rapporto ai disturbi ormonali, adalterazioni elettrolitiche secondarie (ipo-iperpa-ratiroidismo) e talora a fenomeni compressivi(interessamento del nervo frenico, sindrome diClaude Bernard-Horner) o di altra natura (pseu-dotumor cerebri nel corso di ipotiroismo).

1. Tiroide

1.1 IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI

I quadri neurologici presenti nei pazienti conipertiroidismo comprendono:

1.1.1 Alterazioni mentali, dello stato di coscien-za e crisi epilettiche

Molti pazienti lamentano ansia, labilità emo-tiva, difficoltà di concentrazione, cefalea, inson-nia. Nei pazienti con tireotossicosi si possonosviluppare psicosi floride, confusione agitata,acatisia, e alterazioni dello stato di coscienza.Circa il 10% dei pazienti ipertiroidei sviluppauna sindrome epilettica, con convulsioni gene-ralizzate e l’elettroencefalogramma al di fuoridelle crisi può mostrare un aumento delle atti-vità rapide. Nei pazienti più anziani si possonoosservare depressione, profonda apatia e statoletargico. La patogenesi dei disturbi psichici incorso di ipertiroidismo non è chiarita e non ègiustificabile unicamente dalle coesistenti alte-razioni sistemiche (febbre, diarrea, vomitoiperpiressia, tachicardia, aritmie cardiache,disionie).

1.1.2 Disordini del movimentoIn alcuni ipertiroidei sono stati descritti mo-

vimenti involontari coreici o coreoatetosici,verosimilmente in relazione a un’aumentatasensibilità dei recettori beta adrenergici a livel-lo dei gangli della base. Il movimento involon-

tario più comune è tuttavia il cosiddetto “tre-more tireotossico”, che costituisce una “carica-tura” del tremore fisiologico, con movimentiritmici, regolari (8-10 Hz), di bassa ampiezzache coinvolgono le dita, le palpebre e la lingua,presenti a riposo e durante il movimento vo-lontario. Da un punto di vista fisiopatologico,è presente coattivazione dei muscoli agonistie antagonisti.

1.1.3 Alterazioni dei nervi craniciMolti dei segni caratteristici nell'ipertiroi-

deo sono riconducibili a un’iperattività orto-simpatica: l’apertura della rima palpebrale (se-gno di Dalrymple), l’ammiccamento frequen-te (segno di Stellwag), il difetto di convergen-za (segno di Moebius) e la ridotta contrazionedel muscolo frontale nello sguardo verso l’al-to (segno di Joffroy). Se è presente gozzo o unaneoplasia tiroidea, si può sviluppare una com-pressione dei nervi laringei, con paralisi dellecorde vocali e compromissione respiratoria.Una sindrome di Claude Bernard-Horner puòrisultare dalla compressione del simpaticocervicale. Nel Morbo di Graves, anche in casodi eutiroidismo, il tessuto orbitario è edema-toso e infiltrato di linfociti e plasmacellule. Lapatogenesi non è chiara e ancora discusso è ilruolo degli anticorpi anti tiroide. Oltre allacongestione orbitaria e all’esoftalmo, i pazientipresentano iperemia congiuntivale, chemosi ededema palpebrale. La muscolatura extraocu-lare appare ingrossata ed edematosa, con unimportante infiltrato linfocitario e conseguen-te diplopia, di solito verticale, fino a vere e pro-prie oftalmoplegie. Il trattamento con corti-costeroidi è indicato quando la proptosi ocu-lare si associa a importanti disturbi della mo-tilità oculare. In alcuni pazienti (8% dei casi)con importante oftalmopatia distiroidea si puòsviluppare una neuropatia ottica, le cui mani-festazioni di esordio sono generalmente co-stitute da disturbi nella visione dei colori, di-fetti campimetrici e alterazioni dei potenzialievocati visivi. La patogenesi è legata a feno-


meni compressivi da parte della muscolaturaoculare ipertrofica. In questi casi sono state de-scritte buone risposte all’impiego combinato dicortisone e ciclosporina o alla radioterapia.

1.1.4 Sindromi miasteniche e miopatieIn corso di tireotossicosi si possono osservare

sindromi miasteniche. In questi casi può risul-tare difficile distinguere l’ipostenia della mu-scolatura extraoculare di natura miastenica dal-l’oftalmopatia distiroidea, e spesso il test al ten-silon non è dirimente, dal momento che la rispo-sta agli anticolinesterasici può essere presenteanche in alcune forme di oftalmopatia Base-dowiana. Il trattamento della patologia tiroideadi solito non influenza il decorso della sindro-me miastenica.

Nei pazienti ipertiroidei sono molto frequentii segni e i sintomi di miopatia, la cui gravità cli-nica non correla con quella del disturbo endo-crino. La miopatia ha carattere lentamente pro-gressivo, interessa prevalentemente i distrettiprossimali in modo simmetrico (tipicamente ilcingolo scapolare e pelvico) e si associa a unaimportante amiotrofia. Gli enzimi muscolarinon sono generalmente aumentati. Il quadroelettromiografico non è specifico, ed è caratte-rizzato dalla presenza di potenziali polifasici dibassa ampiezza. La biopsia muscolare, taloranormale, può presentare alterazioni aspecifichequali atrofia, fibre di differenti dimensioni e fe-nomeni necrotici.

L’ipertiroidismo può essere inoltre associatoa forme di paralisi periodica ipopotassiemica.

1.2 IPOTIROIDISMO

I pazienti ipotiroidei lamentano spesso cefa-lea, difficoltà di concentrazione, diminuzionedell’attenzione e della memoria, sonnolenza. Difrequente riscontro è un deterioramento cogni-tivo progressivo, con profonda sonnolenza, abu-lia, rallentamento dell’eloquio e del corso delpensiero. Si tratta di forme di demenza reversi-bile dopo terapia ormonale. Quadri psicotici con

irritabilità, sospettosità, allucinazioni e confu-sione agitata sono stati descritti nei casi di gra-ve mixedema. Il trattamento sostitutivo con or-mone tiroideo determina di solito una prontaregressione della psicosi.

Nei pazienti con mixedema, spesso in rela-zione alle concomitanti alterazioni metabolicheed elettrolitiche, le crisi epilettiche sono parti-colarmente frequenti e nel 20% dei casi costi-tuiscono la prima manifestazione clinica del di-sturbo endocrino.

Un incremento delle proteine liquorali e al-cuni rari casi di pseudotumor cerebri sono statidescritti in pazienti ipotiroidei, le cause tuttavianon sono conosciute. In una percentuale varia-bile dal 5 al 10% dei casi sono stati descrittidisturbi cerebellari con atassia e impacciomotorio. In questi casi le indagini neuropa-tologiche hanno evidenziato una perdita cel-lulare a livello vermiano anteriore. L’interessa-mento dei nervi cranici da parte del tessutomixedematoso è raro, anche se frequentementei pazienti lamentano ipoacusia e tinnito. Moltorari sono l’atrofia ottica o le paralisi facciali.

Una frequente complicanza dell’ipotiroidi-smo è costituita dalle miopatie prossimali, conquadro elettromiografico e istologico aspeci-fico. L’incremento degli enzimi muscolari nelsangue è un reperto piuttosto frequente anche inassenza di chiari segni clinici di miopatia ed èlegato a un rallentamento nel turnover enzima-tico. Talvolta i pazienti lamentano difficoltà nelrilasciare la presa, con peggioramento dopo ri-petute contrazioni muscolari, crampi e dolo-ri. In questi casi, la percussione del muscolodetermina un caratteristico rigonfiamento locale(mioedema).

Sindromi miasteniche o rari casi di pseudo-miastenia, con risposta variabile agli anticoline-sterasici, sono stati descritti in pazienti con mi-xedema.

A causa della deposizione di materiale mucoi-de negli spazi endo e perineurali, si possono os-servare neuropatie periferiche e frequentemente ipazienti ipotiroidei hanno sindromi neuropatiche


compressive. Una sindrome del tunnel carpale èpresente nel 30% dei casi. Anche in assenza dievidenze elettrofisiologiche di neuropatia, i pa-zienti ipotiroidei presentano un’alterazione dei ri-flessi profondi, che appaiono caratterizzati da al-lungamento dei tempi di contrazione e rilassamen-to. Tale segno è legato verosimilmente a un disor-dine delle proprietà visco-elastiche del muscolo enon riflette un’alterazione dell’arco riflesso.

2. Paratiroidi

Le complicanze neurologiche delle patologieparatiroidee sono generalmente legate alle alte-razioni della calcemia e della fosforemia. Nell’i-perparatiroidismo primario, si possono osserva-re astenia e fatica, difficoltà mnesiche, irritabiltàe depressione. In alcuni pazienti sono state de-scritte miopatie a esordio prossimale agli arti in-feriori con quadri elettromiografici aspecifici.Alcuni pazienti sviluppano i segni e i sintomidell’ipertensione endocranica. Tali quadri dipseudotumor cerebri si risolvono con il tratta-mento dell’ipocalcemia. La tetania e l’aumen-tata eccitabilità neuromuscolare sono sempre inrelazione all’ipocalcemia.

3. Ghiandole surrenali

3.1 SINDROME DI CUSHING

Le complicanze neurologiche più comunisono costitute da miopatie e da disturbi psichia-trici quali labilità emotiva, ipomania, euforia,agitazione psicomotoria. Sintomi quali debolez-za muscolare e fatica sono molto comuni (90%dei casi), i distretti più frequentemente interes-sati sono il cingolo scapolare e pelvico. Il qua-dro elettromiografico è aspecifico e la biopsiamuscolare può risultare normale, anche se spes-so sono evidenti necrosi e talora, alla microsco-pia elettronica, alterazioni mitocondriali. Sonostati descritti anche casi di sindrome di Guillain-Barrè. Negli adenomi ipofisari di discrete di-mensioni sono frequenti disturbi campimetrici,

quali emianopsie bitemporali o quadrantopsiesuperiori bitemporali.

3.2 IPERALDOSTERONISMO

Le manifestazioni neurologiche sono in rela-zione all’ipertensione arteriosa, all’ipopotassie-mia e all’alcalosi.

3.3 FEOCROMOCITOMA

Nel 90% dei casi è presente una grave iper-tensione arteriosa, talora a carattere parossistico.La cefalea è pertanto molto comune, tuttavianon sono rari i casi di encefalopatia ipertensivao di emorragia intracranica. Nel 5% dei casisono state descritte crisi epilettiche. In relazio-ne all’elevato livello di catecolamine circolan-ti, si può osservare tremore, posturale e cineti-co, ad alta frequenza (7-12 Hz).

Sono state riportate associazioni tra questi tu-mori e la malattia di Von Recklinghausen (nell’1%dei casi) e la malattia di Von Hippen Lindau.

3.4 MORBO DI ADDISON

Apatia, depressione, sonnolenza, fatica, dif-ficoltà di concentrazione e attenzione sono sin-tomi comuni nei pazienti con insufficienzacorticosurrenalica cronica. In alcuni casi è sta-to descritto un progressivo declino della memo-ria e delle funzioni cognitive.

In alcuni pazienti si può sviluppare un’ence-falopatia, verosimilmente legata all’ipoglice-mia, all’ipossia o all’iperpotassiemia.

Complicanze rare sono le sindromi epiletti-che, l’ipertensione endocranica benigna, la sin-drome di Guillain-Barrè e le miopatie.

Complicanze neurologiche delle ma-lattie del connettivo e delle vasculiti

Sintomi e segni neuropsichiatrici, di variabileentità clinica, sono comuni in corso di malattie


sistemiche autoimmuni e infiammatorie. Moltisintomi neurologici lamentati dai pazienti conmalattie reumatiche possono avere diverse basifisiopatologiche: per esempio la cefalea è unsintomo comune e può essere dovuta all’infiam-mazione meningea nella sindrome di Behvet onella malattia di Lyme, oppure ad alterazionistrutturali del rachide cervicale nella spondiliteanchilosante o nell’artrite reumatoide. I distur-bi neurologici, prevalenti in alcuni disordini,possono occasionalmente precedere lo svilup-po dei segni e sintomi propri della malattia dibase.

1. Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

È una malattia reumatica infiammatoria cro-nica dei connettivi, a eziologia ancora scono-sciuta e patogenesi autoimmunitaria. Nel LESle manifestazioni neurologiche sono frequenti esi possono presentare in qualsiasi fase, anche sedi solito sono di comune riscontro nelle fasi pre-coci e talora ne costituiscono l’esordio clinico.L’impegno del sistema nervoso può essere pri-mitivo, cioè provocato direttamente dai fattorieziopatogenetici propri della malattia (immuno-complessi, autoanticorpi, vasculopatia) oppuresecondario all’interessamento di altri organi oapparati, responsabili a loro volta di sindromisistemiche (uremia, ipertensione) o infine inrelazione alle infezioni e agli effetti indesideratidelle terapie.

La cefalea è un sintomo comune e spesso hale caratteristiche di un’emicrania classica. Lapresenza di cefalea può tuttavia essere in rappor-to a una meningite asettica o preannunciareeventi cerebrovascolari. La cefalea e il papille-dema, indicativi di pseudotumor cerebri, sonodi frequente riscontro in questi pazienti.

La meningite asettica è una complicanzapiuttosto rara che, talora, può avere decorso cro-nico ricorrente. In presenza di febbre, cefalea erigidità nucale è necessario escludere cause in-fettive o iatrogene. Tra i farmaci comunementeutilizzati nella terapia del LES, quelli più spes-

so responsabili sono l’Ibuprofen, l’azatioprinae il trimetoprim.

Le crisi epilettiche sono frequenti (15-30%),e possono essere sia di tipo parziale che gene-ralizzato. Di solito compaiono nelle fasi termi-nali e hanno pertanto significato prognosticosfavorevole. Spesso le crisi epilettiche si asso-ciano alla presenza di anticorpi antifosfolipidio anticorpi anti strutture neuronali. Il trattamen-to viene di solito effettuato con i farmaci antie-pilettici convenzionali, tuttavia, se sono presentisegni clinici e laboratoristici di attività di ma-lattia, possono essere indicati steroidi e farma-ci anti-infiammatori non steroidei. Da ricorda-re che la dintoina, la carbamazepina e il primi-done possono essere responsabili di un sindro-me lupica iatrogena.

Le manifestazioni neuropsichiatriche sonofrequenti (40-50% dei casi) e presentano unampio spettro di espressione clinica, dallepsicosi floride a quadri di demenza e alterazio-ni dello stato di coscienza. Sindromi schizofre-niformi sono frequenti, ma sono stati descrittianche quadri maniacali, paranoici, catatonici. Vasottolineato che spesso è difficile capire se talimanifestazioni sono la conseguenza diretta del-l’utilizzo di steroidi. Molti pazienti con mani-festazioni psicotiche presentano elevati livelli dianticorpi anti proteina P ribosomiale.

Tra i disturbi del movimento, ricordiamo i mo-vimenti coreici (presenti nell’1%), unilaterali ogeneralizzati, spesso associati a segni focali edeclino mentale. La patogenesi non è ancorachiara, anche se di solito sono dimostrabili mi-croinfarti nella testa del caudato e non è chiarose la presenza degli anticorpi antifosfolipidi possaavere un ruolo patogenetico. Più rari sono l’emi-ballismo, il tremore, il blefarospasmo.

Gli eventi cerebrovascolari, generalmenteischemici, sono presenti nel 5-16% dei casi ericonoscono molteplici meccanismi patogene-tici, tra cui ricordiamo: gli anticorpi antifosfo-lipidi, l’embolia cardiogena, l’occlusione o lastenosi dei grossi vasi, la vasculite dei piccolivasi intracranici, la porpora trombotica trombo-


citopenica. I pazienti con LES a rischio cere-brovascolare sono candidati alla terapia anticoa-gulante cronica, soprattutto se sono presenticardiopatia o anticorpi antifosfolipidi. Le emor-ragie intracraniche sono meno frequenti, e sonolegate soprattutto all’ipertensione arteriosa, allatrombocitopenia e alla vasculite cerebrale.Nell’1-3% dei casi si possono avere trombosivenose cerebrali.

Le neuropatie craniche sono di frequente ri-scontro. Il settimo nervo cranico è il più comu-nemente interessato (5% dei casi). Una neuro-patia ottica è presente nell’1% dei casi, general-mente è su base ischemica o demielinizzante.Sono stati descritti casi di neuromielite ottica,con discreta risposta alla ciclofosfamide. L’in-teressamento dei nervi periferici è presente inuna percentuale variabile (5-27%) dei casi. Iquadri più comuni sono la neuropatia subacutasensitiva o sensitivomotoria, la sindrome diGuillain-Barrè, le mononeuriti multiple e leneuropatie autonomiche.

Mielopatie sono state descritte nell’1% deicasi, di solito su base ischemica, anche se pos-sono dipendere da emorragie epidurali, sublus-sazioni atloassiali e cause infettive.

Miopatie infiammatorie, spesso con il quadroistologico della polimiosite, sono di comune ri-scontro. È stata descritta inoltre un’associazio-ne tra LES e miastenia gravis.

2. Artrite Reumatoide

È una malattia infiammatoria cronica checolpisce prevalentemente le articolazioni diar-trodiali, anche se potenzialmente può coinvol-gere ogni distretto dell’organismo. Le compli-canze neurologiche sono dovute in parte allavasculite associata e in parte al danno mecca-nico articolare. I disturbi più frequenti sono acarico del sistema nervoso periferico e in parti-colare sono comuni le sindromi da intrappo-lamento e la neuropatia sensitiva distale, piùrara è la mononeurite multipla. Le sindromi daintrappolamento sono dovute alla pressione

esercitata dall’infiltrato infiammatorio e dal-l’edema sui nervi, nei punti in cui essi sono con-tenuti in strutture inestensibili. La sindrome deltunnel carpale, spesso bilaterale, è presente nel50% dei casi. Anche le mielopatie cervicali ri-conoscono di solito una genesi compressiva, adopera delle prime vertebre cervicali sublussate.

La neuropatia sensitiva distale ha inizio ge-neralmente agli arti inferiori, ha un decorso len-to e scarsamente evolutivo ed è dovuta allavasculite dei vasa nervorum. La mononeuritemultipla, decisamente più rara, è sostenuta dauna vasculite a carattere necrotizzante e com-porta una prognosi severa. Del tutto ecceziona-le è l’interessamento su base vasculitica dell’en-cefalo.

3. Spondilite Anchilosante

La malattia colpisce elettivamente lo scheletro as-siale, determinando una progressiva e diffusa rigidità,esito di un processo infiammatorio cronico del connet-tivo fibroso e dell’osso, nelle sedi di inserzione di ten-dini e legamenti. Le più comuni complicazioni neuro-logiche sono dovute al danno meccanico e comprendo-no radicolopatie e mielopatie da compressione. Lemielopatie conseguono a un’instabilità atlanto-assiale etalora alla sublussazione delle vertebre cervicali. Rara-mente è stata descritta una sindrome della cauda equi-na, soprattutto in pazienti con lunga storia di malattia,legata a un processo infiammatorio cronico delle me-ningi con importante fibrosi.

4. Sclerosi Sistemica Progressiva

L'eziologia è sconosciuta. È caratterizzata dalla scle-rosi tissutale diffusa e da danno endoteliale dei microvasi.Le complicanze neurologiche più comuni sono le neu-ropatie periferiche e craniche, la miopatia e la cefalea. Lacefalea ha di solito le caratteristiche dell’emicrania clas-sica e talora costituisce il sintomo di esordio insieme alfenomeno di Raynaud. I pazienti con importante dannorenale e cardiaco sono particolarmente a rischio per lecomplicanze cerebrovascolari legate all’ipertensionearteriosa.

I nervi cranici più frequentemente interessati sonoil quinto, il settimo, il nono, l’ottavo, il quarto e ildodicesimo. La neuropatia del trigemino, che talora sipresenta all’esordio, è di solito sensitiva e colpisce il4% dei pazienti e nel 63% dei casi è bilaterale. Sono


generalmente colpite la seconda e la terza branca. Leneuropatie periferiche sono rare, anche se le alterazio-ni elettrofisiologiche sarebbero presenti nel 16% deipazienti asintomatici. Il quadro più comune è rappre-sentato da una neuropatia assonale distale simmetricasensorimotoria. Tra le mononeuropatie non craniali, lapiù frequente è l’intrappolamento del nervo medianonel tunnel carpale. Eccezionalmente rare sono le mo-noneuriti multiple.

L’interessamento muscolare può manifestarsi con se-gni clinici e istologici della polimiosite, ma di solito siosservano forme di miopatia relativamente benigne, conelettivo interessamento del cingolo scapolare. La biopsiamuscolare mostra fibrosi, alterazione del diametro dellefibre, in assenza di infiammazione.

5. Sindrome di Sjogren (SS)

È una malattia infiammatoria cronica a pato-genesi autoimmune, caratterizzata da xeroftal-mia e xerostomia (sindrome sicca). Nelle formesecondarie, che costituiscono il 60% dei casi, lasindrome sicca è associata ad altre malattie au-toimmuni. Le manifestazioni extraghiandolari,conseguenti all’estensione della flogosi linfo-proliferativa agli altri distretti, sono frequentinei pazienti con forma primaria (25% dei casi).Le complicanze neurologiche più comuni sonorappresentate da neuropatie periferiche e cra-niche e da miositi. Il nervo cranico più frequen-temente colpito è il quinto. La neuropatia deltrigemino è tipicamente solo sensitiva e talorapuò associarsi ad una neuropatia periferica. Isintomi di interessamento del sistema nervosoperiferico possono costituire l’esordio della SS.Il quadro clinico più comune è quello dellaneuropatia sensitivomotoria simmetrica agli artiinferiori, a lenta evoluzione clinica. Nel 20% deipazienti con neuropatia cronica assonale in as-senza di segni clinici di sindrome sicca, labiopsia delle ghiandole salivari mostra un infil-trato linfoplasmacitario tipico. Alla biopsia delnervo surale si osserva un quadro di sofferenzaassonale e scarsa demielinizzazione, talora sonoevidenti infiltrati infiammatori attorno ai piccolivasi epineurali. Più rare sono le forme autono-miche e le multineuropatie.

Le miopatie, presenti nel 30 % dei casi, han-no decorso generalmente benigno e non si as-sociano a importante incremento degli enzimimuscolari nel sangue. Molto spesso la SS si as-socia a polimiosite e dermatomiosite.

Complicanze a carico del sistema nervosocentrale sono rare e comprendono cefalea,meningiti asettiche, disturbi psichiatrici e segnidi sofferenza focale encefalica. La risonanzamagnetica encefalica può evidenziare la presen-za di multiple aree sottocorticali di piccole di-mensioni, iperintense nelle immagini pesate inT2.

6. Poliarterite Nodosa

Si tratta di una malattia sistemica che colpisce soprat-tutto le arterie di medio calibro, con manifestazioni cli-niche polimorfe dovute all’occlusione più o meno com-pleta dei vasi o a emorragie. La parete arteriosa mostraedema, necrosi fibrinoide e ialinizzazione della media,marcata infiltrazione leucocitaria periavventiziale, proli-ferazione dell’intima, seguita da obliterazione del lumeo raramente dilatazioni aneurismatiche. Le neuropatieperiferiche costituiscono sia la manifestazione neurolo-gica più frequente (presenti nel 50-75% dei pazienti) siail quadro clinico più precoce. Generalmente si tratta dimultineuropatie. Il nervo peroneo comune è di solito in-teressato. L’istologia mostra una vasculite dei vasa ner-vorum e degenerazione assonale con interessamentoasimmetrico dei fascicoli. L’infiltrato cellulare è costitutoprincipalmente da macrofagi e cellule CD4+, con ipere-spressione di antigeni MHC di classe II.

L’interessamento del sistema nervoso centrale, pre-sente nel 40% dei casi, è di solito tardivo, eccetto che perle crisi epilettiche e le emorragie subaracnoidee che pos-sono comparire precocemente. Sono state descritteencefalopatie, ictus e neuropatie craniche.

7. Sindrome di Churg -Strauss

È una forma di vasculite sistemica, simile alla poliar-terite nodosa, ma caratterizzata da un’infiltrazione tissu-tale di eosinofili. Il processo vasculitico si estende allevenule ed ai capillari ed interessa prevalentemente il pol-mone. Un quadro multineuropatico si verifica nel 66%dei pazienti e compare in media 7 anni dopo l’inizio deidisturbi polmonari. Sono state riportate anche compli-canze a carico del sistema nervoso centrale, sotto formadi sindromi psico-organiche, encefalopatie respiratorie,vasculopatie cerebrali sia ischemiche che emorragiche.


8. Granulomatosi di Wegener

È caratterizzata da lesioni granulomatosedelle vie aeree superiori e inferiori, glomerulo-nefrite e vasculite necrotizzante disseminata. Lecomplicanze neurologiche, presenti in percen-tuale variabile dal 22 al 54% dei casi, risultanodall’estensione del processo granulomatoso dal-le cavità nasali e paranasali all’orbita e all’os-so temporale, cui può conseguire una compro-missione dei muscoli extraoculari, del nervoottico, dei nervi oculomotori, dell’orecchiomedio, del settimo e ottavo nervo cranico.

La vasculite necrotizzante è tuttavia la prin-cipale causa di complicanze neurologiche, qualilesioni cerebrali emorragiche intraparenchimalie subaracnoidee e trombosi dei seni durali. Inalcuni casi sono state descritte polineuropatie omultineuropatie.

9. Arterite Temporale (a cellule giganti)

Colpisce soggetti di età adulta-anziana, piùspesso le donne e nell’80% si associa a poli-mialgia reumatica. Si tratta di una vasculite ge-neralizzata, con flogosi della tunica media eiperplasia intimale, spesso con cellule giganti.Il coinvolgimento delle arterie carotidi e verte-brali è responsabile di fenomeni ischemici, so-prattutto nel territorio vertebrobasilare. Lacecità, che si verifica nel 50% dei casi, è dovu-ta all’occlusione dell’arteria centrale della reti-na. In questi casi è utile la terapia cortisonica,che, secondo alcuni autori, dovrebbe essere con-tinuata per almeno un anno, date le possibili ri-cadute. La diagnosi si avvale dei dati clinici elaboratoristici, di cui il più importante è l’incre-mento della VES; la biopsia dell’arteria tempo-rale può talora risultare normale.

10. Vasculiti isolate del sistema nervosocentrale

Si tratta di forme di vasculite granulomatosa idiopa-tica, con interessamento dei piccoli vasi a sede durale. Le

manifestazioni cliniche sono proteiformi, anche se i qua-dri più comuni sono l’encefalopatia multifocale, gli even-ti cerebrovascolari, le crisi epilettiche e le sindromicefalagiche. A livello sistemico sono assenti segni labo-ratoristici di flogosi. In alcuni pazienti sono stati riscon-trati vasculite retinica ed uveite. Le neuroimmagini nondimostrano alterazioni peculiari. Nel 50% dei casi illiquor mostra una lieve pleiocitosi. L’angiografia e labiopsia rimangono pertanto le indagini diagnostiche piùsensibili. La terapia con ciclofosfamide e prednisone haprodotto in molti casi significativo beneficio.

11. Sarcoidosi

È una granulomatosi multi-sistemica a pato-genesi immunitaria, caratterizzata dalla forma-zione di granulomi costituiti da cellule epite-lioidi, cellule giganti e linfociti. Il quadro clini-co è caratterizzato da linfoadenoaptia ilare,infiltrati polmonari, cutanei e lesioni oculari.L’interessamento del sistema nervoso centralee periferico, legato alla diffusione dei granulo-mi a livello parenchimale, leptomeningeo evasale, è presente in una percentuale variabile,dall’1 al 16% dei pazienti. La manifestazioneneurologica più comune è la meningite asetticacronica granulomatosa della base. L’idrocefaloostruttivo può conseguire all’invasione granulo-matosa dei ventricoli o dei forami del quartoventricolo. Molti pazienti presentano segni didisfunzione ipotalamica, con alterazioni del sen-so della sete, sindrome da inappropriata secre-zione di ADH. Anche in questo caso la patoge-nesi è legata alla diffusione del processo granu-lomatoso. Le crisi epilettiche sono relativamen-te frequenti (18-22% dei casi) e sono dovuteall’invasione granulomatosa del parenchima ce-rebrale. Sono state descritte inoltre encefalo-patie multifocali con demenza. I nervi cranicisono comunemente coinvolti, soprattutto il set-timo, che spesso è interessato bilateralmente.

Le neuropatie periferiche, a carattere assona-le e demielinizzante, sono causate da granulomia sede epi- perineurale e dalla vasculite granu-lomatosa dei vasa nervorum.

Le miopatie presenti nei pazienti con sarcoi-dosi hanno caratteristiche cliniche aspecifiche.


La presenza di granulomi a sede muscolare è unreperto autoptico piuttosto comune, mentre lamanifestazione clinica della miopatia è abba-stanza rara.

12. Malattia di Behçet

Si tratta di una malattia di origine non cono-sciuta, caratterizzata da uveite, ulcere orali egenitali. Meningiti asettiche e menigoencefalitisono descritte nel 20% dei casi. L’interessamen-to dei nervi periferici è raro, usualmente sottoforma di polineuropatia o multineuropatia.

Complicanze neurologiche della sepsi

Sepsi e SIRS (Systemic Inflammatoryresponse syndrome)

Le manifestazioni sistemiche delle infezionivengono indicate come sepsi. Il termine SIRSenfatizza il fatto che la sepsi è un esempio dirisposta infiammatoria, che può essere scatenataanche da processi non infettivi (traumi, ustioni,pancreatiti). Legate alla sepsi si possono osser-vare sia encefalopatie che neuropatie e miopatie(Bolton et al., 1993). La diagnosi di encefa-lopatia da sepsi è una diagnosi di esclusione enei pazienti “critici” devono essere escluse lepiù comuni cause, quali meningiti, ascessi.L’encefalopatia si manifesta generalmente en-tro due settimane dal ricovero in unità di tera-pia intensiva, è reversibile e precede la compar-sa di segni di sofferenza neuromuscolare. Laneuropatia è prevalentemente assonale, ha undecorso più prolungato rispetto ai disturbi men-tali ed è spesso caratterizzata da difficoltà nel-lo svezzamento dalla respirazione assistita. Ne-gli anni ‘90 è stato dimostrato che la sepsi rien-tra tra i fattori predisponenti, oltre ai curari eagli steroidi, anche della miopatia da rianima-zione. Attualmente quest’ultima rappresenta lacausa più frequente di valutazione neurofisio-logica in terapia intensiva (Lacomis et al.,

1998). La risposta infiammatoria sistemica puòculminare nella insufficienza multiorganica(MOF multi organ failure) e causare danni a ca-rico di diversi organi, con molteplici meccani-smi patogenetici (alterazioni microvascolari edella barriera ematoencefalica, liberazione disostanze tossiche e malnutrizione, produzionedi radicali liberi e formazione di microascessi).L’insufficienza epatica e renale possono a lorovolta causare segni di sofferenza cerebrale diffu-sa; questi meccanismi non spiegano tuttavia l’en-cefalopatia precoce osservata in corso di sepsi.

Complicanze neurologiche dellagravidanza

Le modificazioni fisiologiche (ormonali,circolatorie, respiratorie, fisiche) o patologicheassociate alla gravidanza possono causare com-plicanze neurologiche oppure precipitare o ag-gravare affezioni preesistenti. La neurologiadella gravidanza comprende pertanto sia casiche sviluppano disturbi neurologici durante lagestazione (sindrome del tunnel carpale, corea),sia quelli in cui le manifestazioni neurologichesono legate ad affezioni proprie della gravidanza(eclampsia). Talora disturbi neurologici preesi-stenti possono assumere un differente andamen-to clinico proprio durante questo periodo (scle-rosi multipla, miastenia gravis).

1. Eclampsia

La pre-eclampsia, che complica il 10% del-le gravidanze, è caratterizzata da ipertensione,edema e proteinuria. Il quadro può aggravarsicon un ulteriore rialzo della pressione arteriosa,aumento dell’edema e della proteinuria, oligu-ria, cefalea, disturbi visivi, fino alla comparsadi alterazioni dello stato di coscienza e di crisitonico cloniche generalizzate, che configuranol’eclampsia vera e propria. L’ipertensione gra-vidica si sviluppa in genere alla 20a settimanadi gestazione in donne precedentemente nor-


motese e tende a risolversi nei tre mesi succes-sivi al parto. Nella pre-eclampsia e nell’e-clampsia si possono verificare disturbi visivi,legati a spasmo arteriolare, ischemia retinica,edema della papilla o cecità corticale. Le crisiconvulsive possono manifestarsi anche in assen-za dei segni prodromici della pre-eclampsia. Lacomparsa delle crisi convulsive avviene gene-ralmente al termine del terzo trimestre, tuttaviaesse si possono manifestare anche durante ilparto o entro 24 ore da questo e più raramentenelle prime due settimane di puepuerio. Talorale crisi possono diventare subentranti, sfocian-do in uno stato di male. La patogenesi delle crisiconvulsive non è del tutto chiarita. Diversi mec-canismi sarebbero implicati (emorragia cerebra-le, encefalopatia ipertensiva, edema cerebrale,vasospasmo).

In corso di eclampsia si possono osservareeventi cerebrovascolari, di cui il più frequenteè l’emorragia cerebrale o subaracnoidea, checostituisce la principale causa di morte.

La Risonanza Magnetica Encefalica mostralesioni iperintense in T2 nella sostanza biancabiemisferica, particolarmente a livello occipito-parietale. Talora, le lesioni assumono contrastonelle sequenze pesate in T1. La Risonanza Ma-gnetica pesata per la diffusione può essere uti-le nel distinguere l’edema vasogenico da quel-lo citotossico con importanti ripercussioni sulpiano terapeutico, in analogia a quanto osserva-to nella leucoencefalopatia posteriore reversibi-le (Hinchey et al., 1996). Il quadro neuropato-logico è caratterizzato da necrosi fibrinoide deipiccoli vasi, trombosi capillare, emorragie peri-vasali, emorragia subaracnoidea o intraparen-chimale spesso petecchiale a sede corticale,edema cerebrale.

2. Eventi cerebrovascolari

Durante la gravidanza e il puerpuerio, il ri-schio di eventi cerebrovascolari è aumentato di13 volte. Nel 70% dei casi si tratta di eventicerebrovascolari ischemici, dovuti a occlusione

arteriosa (trombosi o embolia), che si verifica-no più frequentemente nel secondo e terzo tri-mestre di gravidanza o nelle prime due settima-ne dopo il parto. L’embolia può essere cardio-gena o paradossa da tromboflebite pelvica odegli arti inferiori. Più raramente possono essereresponsabili arteriti, dissezione spontanea del-la carotide interna durante il travaglio e fattoriemodinamici.

Nella seconda e terza settimana di puerpueriosi possono verificare trombosi venose cerebra-li, che interessano di solito il seno longitudinalesuperiore e le vene corticali. La patogenesi èlegata a uno stato di ipercoagulabilità, dovuto apiastrinosi, incremento dei fattori V, VII, VIIIdella coagulazione e del fibrinogeno.

Le emorragie intracraniche, conseguenti arottura di aneurisma o malformazione arterove-nosa, si verificano con frequenze variabili tra lo0,01 e lo 0,03% di tutte le gravidanze.

3. Neuropatie

Durante la gravidanza, in relazione a fattorimeccanici e alla ritenzione idrica, si possonoosservare frequentemente neuropatie da com-pressione o intrappolamento, fra cui la sindro-me del tunnel carpale, le radicolopatie lombo-sacrali, la meralgia parestesica da comprensio-ne del nervo cutaneo femorale. Il plesso lombo-sacrale può risultare compresso a seguito diviziature pelviche, macrosomia fetale. Durantela gravidanza sono state descritte anche parali-si ascendenti tipo sindrome di Guillain-Barrè eparalisi periferiche del nervo facciale.

4. Tumori

Durante la gravidanza, donne affette da e-mangiomi spinali, meningiomi, neurinomi del-l’acustico, possono presentare un andamentopeggiorativo della sintomatologia, in relazionea un aumento volumetrico del tumore dovuto ainfluenze ormonali. Il coriocarcinoma è associa-to comunemente a metastasi cerebrali, che di


solito si presentano con il quadro di un sangui-namento intraparenchiamle.

5. Disordini del movimento

5.1 COREA GRAVIDARUM

Si tratta di un evento raro, che di solito col-pisce giovani primipare nel primo trimestre digravidanza e si risolve dopo il parto. General-mente è presente una storia di corea di Syden-ham. La patogenesi sarebbe legata a un’aumen-tata sensibilità dei recettori dopaminergici del-lo striato, indotta dagli ormoni sessuali. Nei casipiù gravi può essere utile il trattamento conneurolettici.

5.2 SINDROME DELLE GAMBE SENZA RIPOSO

È il più comune tra i disordini del movimen-to che possono insorgere durante la gravidanza,compare nel 20% delle gravidanze e general-mente si associa a deficit di folati. Se la sommi-nistrazione di folati non è sufficiente a control-lare il disturbo, si possono utilizzare basse dosidi levodopa.

6. Epilessia

Circa la metà delle epilettiche in gravidanzanon mostrano modificazioni della fequenza del-le crisi; nel 40% si ha un aumento e nel 10% unariduzione. La causa principale dell’aumentodelle crisi è la modificazione dei livelli plasma-tici dei farmaci antiepilettici in relazione all’au-mentato metabolismo, al ridotto assorbimento,all’aumentato volume di distribuzione corporeao alla sospensione della terapia per timore dipossibili effetti teratogeni.

L’epilessia materna comporta un incremen-to del rischio di malformazioni fetali, soprattut-to nelle pazienti in politerapia. Il rischio di spi-na bifida è dell’1% nelle donne che assumonocarbamazepina e del 2% in quelle che assumo-no valproato. La somministrazione di folati

comporta una riduzione di tale rischio. La com-parsa di crisi convulsive tonico-cloniche gene-ralizzate può provocare nel feto una prolunga-ta bradicardia, e, nei casi gravi, emorragia ce-rebrale.

Lamotrigina e gabapentin si sono dimostratinon teratogeni negli studi condotti sull’anima-le; tuttavia non sono al momento disponibili stu-di clinici.

7. Sclerosi Multipla

Numerosi studi hanno dimostrato che il ri-schio di ricadute o di progressione clinica du-rante la gravidanza non è aumentato, anzi l’in-cidenza di ricadute sarebbe diminuita , special-mente nell’ultimo trimestre. Nei primi 6 mesisuccessivi al parto, si possono invece osservarepiù frequentemente recidive o progressione dimalattia. Tali effetti sono in relazione allo statodi relativa immunosoppressione che si verificaa seguito della produzione fetale e placentare diproteine quali AFP e HCG, dell’aumentato tas-so cortisolemico, di progesterone ed estrogeni,e in relazione alla riduzione del numero dellecellule T helper nel sangue materno. Anche leneuroimmagini mostrano una riduzione dell’at-tività di malattia durante la gravidanza.

8. Miastenia gravis

Di solito non si hanno modificazioni signifi-cative del quadro clinico. Nel 30% dei casi sipuò tuttavia osservare un miglioramento. Nel-le settimane successive al parto sono stati osser-vati peggioramneti clinici.

Complicanze neurologiche dei tra-pianti

Lo sviluppo dei trapianti d’organo e delle te-rapie immunosoppressive ha permesso il tratta-mento di molti pazienti in fase avanzata di ma-lattia, con una sempre maggiore sopravvivenza,


complicata tuttavia da frequenti problemi neu-rologici (30-60%) specie nei trapianti alloge-nici. Secondo lo schema di Patchell (1994) lecomplicanze neurologiche possono essere mes-se in rapporto alla terapia immunosoppressiva,ed in tal caso sono comuni a tutti i trapianti,oppure essere dovute alla malattia di base o allatecnica operatoria, e quindi specifiche del sin-golo tipo di trapianto. Da ricordare, inoltre, chetali pazienti sono spesso in condizioni “critiche”(Wijdicks, 1995).

1. Complicanze neurologiche comuni a tuttii tipi di trapianto

Tranne che nel trapianto autologo e in quel-lo singenico, quasi sempre è richiesta una tera-pia immunosoppressiva cronica per prevenire ilrigetto dell’organo trapiantato. I farmaci usati atale scopo (ciclosporina, tacrolimus, OKT3,steroidi) possono avere un effetto neurotossicodiretto, facilitare infezioni e lo sviluppo “denovo” di neoplasie.

1.1 EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIAIMMUNOSOPPRESSIVA

1.1.1 CiclosporinaÈ il farmaco più usato sia per il mantenimen-

to di una immunodepressione cronica, che peril trattamento del rigetto acuto; modula la fun-zione dei linfociti T e inibisce il rilascio dilinfochine. I suoi più importanti effetti sistemicisono la tossicità a livello renale, epatico e l’iper-tensione, che tendono a manifestarsi sin dalleprime settimane di trattamento. Il 15-40% deipazienti trattati con ciclosporina presenta pro-blemi neuropsichiatrici quanto mai vari e purnon essendoci una diretta correlazione con illivello plasmatico del farmaco, le complicanzeneurologiche si verificano più frequentementenei soggetti trattati con alte dosi. Sono a rischiodi complicanze da ciclosporina, inoltre, i pa-zienti precedentemente sottoposti ad irradiazio-ne cranica, terapia con antibiotici beta-lattamici

e con alte dosi di steroidi. Altri fattori di rischiosono : ipocolesterolemia, ipomagnesemia, ure-mia ed in particolare ipertensione arteriosa.

Il tremore è il sintomo neurologico più fre-quentemente riscontrato e può essere causato daun’attivazione simpatica, da un’encefalopatia,ma anche da una sofferenza cerebellare. L’en-cefalopatia da ciclosporina è caratterizzata datremore, disturbi motori (emiparesi, tetraparesi,paraparesi) cefalea, disartria, depressione e statimaniacali, mutismo, turbe della motilità ocula-re, allucinazioni visive, cecità corticale, atassia,crisi epilettiche e alterazioni dello stato di co-scienza. Le indagini neuroradiologiche posso-no dimostrare un quadro di leucoencefalopatia,prevalentemente posteriore e talora reversibile(Hinchey et al., 1996). Nel trattamento è fonda-mentale la riduzione dei valori pressori, il con-trollo dei fattori di rischio e se possibile la ri-duzione del dosaggio o la sospensione dellaciclosporina.

Le crisi epilettiche possono essere un effettodiretto della tossicità da ciclosporina e usual-mente si presentano all’inizio del trattamento;sono riportate nel 2-43% dei pazienti trapiantatisottoposti a terapia immunosoppressiva anchecon altri farmaci, sono spesso occasionali e nonrichiedono una terapia specifica oltre al tratta-mento del fattore scatenante. Nel caso di crisiripetute bisogna ricordare che i principali farma-ci antiepilettici interferiscono con il metaboli-smo degli immunosoppressori a livello epatico,onde la necessità di aumentarne il dosaggio permantenere un livello plasmatico soddisfacente.Nello stato di male epilettico le benzodiazepinesono i farmaci di prima scelta. Nella terapia alungo termine è stato usato il sodio valproato eattualmente sembra promettente l’uso del gaba-pentin.

Disturbi neuromuscolari nel periodo immedia-tamente successivo al trapianto sono raramentelegati alla ciclosporina; si segnala tuttavia l’inte-razione tra il farmaco e alcune statine, per cui sipuò osservare un aumentata incidenza di mialgie,rabdomiolisi ed insufficienza renale.


Un’atassia di tipo cerebellare è stata talorasegnalata e può essere sia permanente che tran-sitoria. Meno gravi sono le complicanze piùtardive come la cefalea e l’insonnia per cui,oltre alla riduzione del dosaggio, deve essereconsiderato l’utilizzo di altri immunosoppres-sori.

1.1.2 Tacrolimus (FK 506)È un immunosoppressore, con meccanismo

d’azione simile alla ciclosporina. Sebbene vi siameno esperienza con tale farmaco, il profilodella sua tossicità appare più favorevole rispet-to a quello della ciclosporina. Sono stati descrittitremore, ansia, fenomeno delle “gambe senzariposo”, insonnia, incubi, parestesie, cefalea,mutismo, allucinazioni visive, cecità corticale ecrisi convulsive. Come nel caso della ciclospo-rina la maggior parte delle complicanze neuro-logiche regredisce completamente dopo la so-spensione del trattamento. Una quota elevatadi pazienti trapiantati sviluppa, de novo, cefaleedurante il trattamento immunosoppressivo, spe-cie durante la somministrazione parenterale deifarmaci. Oltre il 5% continua tuttavia a lamen-tare tale disturbo anche dopo il passaggio allasomministrazione orale.

1.1.3 OKT3 anticorpo monoclonaleL’OKT3 è un anticorpo monoclonale che

inattiva i linfociti CD3, causando anche la libe-razione di citochine. Viene usato per il tratta-mento del rigetto acuto e per iniziare la terapiaimmunosoppressiva. La liberazione di citochinenelle 24 ore dopo l’inizio del trattamento è re-sponsabile della maggior parte degli effetti si-stemici (sindrome simil-influenzate) e neurolo-gici (meningite asettica ed encefalopatia). Lameningite asettica, caratterizzata da febbre,cefalea, rigidità nucale e pleiocitosi liquorale,interessa il 2-14% dei pazienti. La sintomatolo-gia meningea tende a risolversi nel giro di po-chi giorni: devono comunque essere escluse in-fezioni opportunistiche ed in particolare unameningite da criptococco.

Più raramente (1-10%) si sviluppa una ence-falopatia fra il 1° e il 4° giorno dall’inizio del trat-tamento, caratterizzata da febbre, turbe psichia-triche, marcata sonnolenza, aumento del tonomuscolare, mioclonie e crisi epilettiche. Le inda-gini neuroradiologiche mostrano un quadro diedema cerebrale. Sono segnalati anche casi diedema papillare bilaterale, di paralisi dell’abdu-cente e calo visivo. Il quadro encefalopatico tendea risolversi nel giro di due settimane.

Un effetto collaterale tardivo è lo sviluppo diuna malattia linfoproliferativa, che sembra es-sere dose-dipendente.

1.1.4 CorticosteroidiSono usati inizialmente ad alto dosaggio e

quindi a dosi scalari, sia per l’immunosop-pressione cronica che come farmaci antirigetto.Agiscono sia sulla immunità cellulare che umo-rale ed espongono ad infezioni opportunistiche.Le complicanze neurologiche della terapiasteroidea cronica più frequenti sono i disturbipsicotici e la miopatia prossimale. Quando usatiper via endovenosa, nella terapia antirigetto,possono incrementare il livello plasmatico del-la ciclosporina e facilitarne la neurotossicità. Piùraramente è descritta una sindrome da compres-sione midollare secondaria ad una lipomatosiepidurale.

1.2 INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO

Le infezioni del sistema nervoso centrale sisviluppano nel 5-10% dei soggetti trapiantati edhanno una prognosi sfavorevole, dato che in cir-ca la metà dei casi risultano fatali. Oltre allamaggior frequenza rispetto all’interessamentodella popolazione generale, presentano caratte-ristiche peculiari. In più dell’80% dei casi nesono responsabili tre germi opportunistici comela Listeria monocytogenes, il Criptococco neo-formans e l’Aspergillus fumigatus. Oltre all’im-munodepressione, i soggetti trapiantati sono arischio di infezione a seguito del posiziona-mento di cateteri, dell’intubazione endotra-


cheale e come conseguenza della patologia dibase. La diagnosi è spesso tardiva dato che nelpaziente immunodepresso i segni abituali delprocesso infettivo (febbre, reazione meningea)possono essere lievi o addirittura assenti e spes-so non sono valorizzati per la concomitante pre-senza di molteplici fattori (rigetto, malfun-zionamento dell’organo trapiantato, neurotos-sicità da farmaci). La comparsa di cefalea, feb-bre e di un deterioramento neurologico devecomunque fare sospettare una malattia infetti-va. Possono risultare utili nell’identificazionedell’agente infettante i seguenti fattori: la pre-senza di infezioni a carico di altri organi ed ap-parati (lesioni cutanee in pazienti con meningiteda Criptococco, infezioni dell’apparato respira-torio da Aspegillus fumigatus o Nocardiae), ilquadro clinico e la latenza fra il trapianto e ilpeggioramento neurologico. La meningite acu-ta è nella maggioranza dei casi dovuta alla Li-steria, mentre una meningite subacuta o croni-ca, specie se associata all’interessamento deinervi cranici suggerisce una genesi tubercola-re o fungina. Un’encefalite con segni di soffe-renza multifocale, deterioramento mentale, di-sturbi visivi, atassia depone per una leucoence-falopatia multifocale progressiva dovuta al JCvirus. In presenza di segni di sofferenza focale,nel paziente immunocompromesso, deve esse-re escluso un ascesso cerebrale, che nella mag-gior parte dei casi è dovuto ad infezioni daAspergillus, Toxoplasma gondii, Listeria eNocardia.

Le differenti infezioni occorrono più frequen-temente in tre diversi periodi, in rapporto allostato di immunosoppressione: nel primo mesedopo il trapianto, periodo in cui sono tuttaviapiu frequenti le complicanze su base tossico-metabolica, le infezioni sono causate da riatti-vazione di microrganismi endogeni, onde l’im-portanza di riconoscerle e trattarle in via preven-tiva. Fra il primo e il sesto mese dopo il trapian-to (il periodo più a rischio di complicanze in-fettive) sono particolarmente frequenti le infe-zioni virali, in particolare da Cytomegalovirus

e EBV (virus di Epstein-Barr) e quelle da ger-mi opportunistici. Le infezioni tardive (dopo il6° mese) sono generalmente legate al Cripto-cocco e alla Listeria.

1.3 SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

I soggetti trapiantati presentano una mag-giore incidenza di neoplasie ed in particolaredi sindromi linfoproliferative (dall’iperplasialinfatica policlonale benigna al linfoma non-Hodgkin).

Il sistema nervoso centrale è interessato nel15-25% dei casi e nell’85% l’encefalo è l’uni-ca sede di malattia. Le sindromi linfoprolifertivepost-trapianto sono associate oltre che all’im-munosoppressione alla presenza dell’EBV. Ilinfomi compaiono nella maggior parte dei casifra il 1° e il 3° anno dopo il trapianto e costitui-scono l’87% dei tumori cerebrali nei pazientitrapiantati. Clinicamente non vi sono differen-ze rispetto ai linfomi primitivi del sistema ner-voso centrale, sono multicentrici nel 20-50% deicasi ed interessano le leptomeningi nel 25%.Alla risonanza magnetica encefalica, il linfomasi distingue dalle leucocefalopatia multifocaleprogressiva per la presenza di effetto massa eper la presa di contrasto. Per la diagnosi defini-tiva, è necessaria tuttavia la biopsia stereotassicadella lesione. Il trattamento comprende l’uso disteroidi ad alto dosaggio per l’edema cerebra-le, la riduzione della terapia immunosoppressivae l’utilizzo di farmaci antivirali. In caso di man-cato miglioramento può essere utilizzato l’inter-ferone alfa per la sua azione antivirale ed anti-proliferativa e, con estrema prudenza, la che-mioterapia.

2. Complicanze neurologiche specifiche deisingoli trapianti

Come già ricordato, queste complicanze pos-sono essere legate a diversi fattori: malattie dibase, tecnica operatoria, effetti collaterali deifarmaci immunodepressori.


2.1 TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

Le complicanze neurologiche principali sonorappresentate da encefalopatie metaboliche, cri-si epilettiche generalizzate e GVHD (“graft ver-sus host disease”) a livello neromuscolare epossono essere differenziate in rapporto allafase in cui insorgono.

Nella fase di preparazione al trapianto, ven-gono riportate crisi epilettiche nel 3-10% deicasi e più raramente encefalopatie tossico-me-taboliche in rapporto alla terapia con carmusti-na, busulfan, ifosfamide e mecloretamina. Ilcisplatino ed il taxolo possono causare unaneuropatia periferica, di tipo assonale, prevalen-temente sensitiva, che può manifestarsi nel girodi settimane o mesi dopo il ciclo di chemiote-rapia. Alte dosi di citarabina causano invece unaneuropatia prevalentemente demielinizzante,con importanti deficit motori associati talora asegni cerebellari. L’irradiazione corporea tota-le può provocare disturbi cognitivi a lungo ter-mine, specie nei bambini, e la comparsa di neo-plasie.

Nei primi tre mesi dopo il trapianto le com-plicanze si verificano in rapporto alla panci-topenia, ai farmaci, alle condizioni critiche ealla reazione contro l’ospite (GVHD). Vengonoriportate emorragie da piastrinopenia, infarticerebrali su base embolica, anche da endocar-dite batterica, e leucoencefalopatie nei pazientitrattati con dosi elevate di metrotexate e sotto-posti a radioterapia. La terapia con ciclosporinae tacrolimus, che viene iniziata nella prima set-timana dopo il trapianto, può causare crisi epi-lettiche, segni neurologici focali, encefalopatiee disturbi visivi. La reazione contro l’ospite chesi verifica nel 30% dei pazienti HLA compati-bili ed in oltre il 60% dei soggetti HLA noncompatibili, può essere acuta, comparendo ingenere entro i primi tre mesi, e può comportaredisfunzioni epatiche con secondaria encefalo-patia metabolica. Sempre in questa fase si ve-rificano complicanze su base infettiva da germiopportunistici, in particolare da Aspergillus e

Toxoplasma. Più raramente sono riportate ence-faliti virali.

Dopo il terzo mese, la comparsa di segni disofferenza focale, specie nei pazienti sottopostia trapianto autologo, può indicare una ripresadella malattia di base. Nei pazienti sottoposti atrapianto allogenico, in cui è necessario il pro-seguimento della terapia immunosoppressiva, sipuò verificare una GVHD cronica con manife-stazioni neurologiche, a genesi autoimmune,che interessano l’apparato neuromuscolare: po-limiositi, miastenia gravis e neuropatie infiam-matorie croniche. Secondo Padovan e coll.(2001) il sistema nervoso centrale può essere di-rettamente interessato dalla GHVD cronica solosotto forma di una vasculite cerebrale interes-sante i piccoli vasi.

2.2 TRAPIANTO DI RENE

Circa il 5% dei pazienti trapiantati possonopresentare una sofferenza a carico del sistemanervoso periferico, da formazione di ematomae conseguente compressione, specie a livello delnervo femorale e del nervo cutaneo laterale.Infarti spinali con sindrome del cono midollaresi possono sviluppare in quei pazienti in cui laparte caudale del midollo spinale riceve bran-che dall’arteria iliaca interna invece che dallearterie intercostali.

2.3 TRAPIANTO CARDIACO

Durante il trapianto viene usata, per un perio-do di tempo variabile, la circolazione extracor-porea che può essere complicata da una soffe-renza cerebrale su base ipossica o da infarti ce-rebrali a genesi embolica. In conseguenza del-le manovre chirurgiche nel 10-15% dei casi sipuò avere una danno compressivo a carico delsistema nervoso periferico ed in particolare delplesso brachiale. Dato che nel trapianto cardia-co sono usati dosaggi elevati di immunosop-pressori frequentemente si osservano segni ditossicità a carico del sistema nervoso. Le infe-


zioni da Toxoplasma sono più frequenti chenegli altri trapianti, così come lo sviluppo disindromi linfoproliferative.

2.4 TRAPIANTO POLMONARE

Le complicanze sono legate essenzialmentealle procedure operatorie e al funzionamentodell’organo trapiantato: sono riportate encefa-lopatie ipossiche e metaboliche, interessamen-to del nervo frenico e del nervo laringeo ricor-rente di sinistra.

2.5 TRAPIANTO EPATICO

Negli studi clinici complicanze neurologi-che vengono riportate nel 20-30% dei casi,mentre in serie autoptiche l’incidenza di le-sioni a carico del sistema nervoso sale ad ol-tre l’80%. Molte complicanze sono correlatecon la patologia di base: l’encefalopatia me-tabolica dovuta ad insufficienza epatica puòpersistere se il trapianto fallisce e le alterazio-ni della coagulazione predispongono a soffe-renze emorragiche sia prima che dopo l’inter-vento.

La procedura chirurgica è traumatica, asso-ciata in passato a notevoli perdite ematiche el’ipotensione può essere a sua volta responsa-bile di un danno cerebrale ipossico, specie incorrispondenza dei territori di confine. Infarticerebrali intraoperatori possono verificarsi acausa di embolie gassose o arteriose. Con fre-quenza particolarmente elevata questo tipo ditrapianto può essere complicato da una Mieli-nolisi Centrale Pontina (7-13% dei casi sottopo-sti a controllo autoptico).

L’interessamento dei nervi periferici in rap-porto alle procedure chirurgiche si verifica nel6% dei casi. Le complicanze della terapiaimmunosoppressiva sono legate sia all’alto do-saggio dei farmaci che al fatto che i pazientiepatopatici presentano, solitamente, numerosifattori predisponenti alla tossicità da ciclo-sporina.

2.6. TRAPIANTO PANCREATICO

Il trapianto pancreatico viene spesso praticatoinsieme a quello renale. Complicanze neurolo-giche correlate alla tecnica chirurgica sono rare,sebbene in oltre il 25% dei casi si possano ave-re sofferenze ischemiche cerebrali diffuse ofocali, in parte favorite dai disordini cardiova-scolari legati al diabete. Il trapianto pancreaticopermette di arrestare la sofferenza neuropaticaperiferica e di ridurre la mortalità a cinque anni.

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AppendiceLa sindrome da stanchezzacronica

C. Loeb

È un’entità morbosa caratterizzata da marcataastenia, di durata prolungata, almeno 6 mesi,particolarmente invalidante, non attribuibile acause patologiche note, cui si aggiungono: do-lori muscolo-scheletrici, disturbi del sonno, sog-gettiva riduzione delle capacità di prestazioneintellettuale e soggettivi disturbi di memoria,cefalea, marcata riduzione dell’attività giorna-liera rispetto alle prestazioni precedenti.

Il termine «Chronic Fatigue Syndrome» (Sin-drome da astenia cronica o Sindrome da stan-chezza cronica, SSC) è stato proposto nel 1988(Holmes et al., 1988).

La sindrome non può essere considerata unquadro clinico nuovo e viene comunemente ri-tenuto che condizioni sovrapponibili, seppurecon denominazioni diverse, fossero note ancheduecento anni fa.

Vengono riportate le seguenti antiche deno-minazioni: febricula, neurastenia, encefalopatiamialgica, fibromialgia (termine molto in uso nelRegno Unito), sindrome di Da Costa, brucellosicronica, ipoglicemia, sindrome allergica totale,candidiasi cronica, infezione cronica di EpsteinBarr, sindrome astenica post-virale (Straus,1991). È certamente discutibile se queste diver-se denominazioni si riferiscono a quadri clinicisovrapponibili o similari.

Il termine neurastenia, introdotto da G. Beardnel 1869, e ampiamente usato fino a circa il1960 in neuropsichiatria, si riferiva a una stan-chezza fisica e psichica o mentale, turbe soma-tiche, attribuite alla mancanza di risorse «ner-vose», forse troppo stimolate e troppo intensa-mente utilizzate. Ma la neurastenia, includendo

tanti e in parte diversi sintomi, si poteva distin-guere in neurastenia con cenestopatie, con an-sia, ma anche in neurastenia riscontrabile dopoo durante malattie organiche gravi.

Per queste ragioni molti negano l’esistenzadella SSC, altri la sostengono «con ferocia»,altri la correlano alla depressione e a stati an-siosi (Landay et al., 1992).

Del resto anche il concetto di astenia e fati-ca deve essere definito: l’astenia interviene pri-ma dello sforzo, ed esprime l’estrema difficol-tà o l’impossibilità a produrre attività fisica oadempiere compiti cognitivi; la stanchezza e lafatica intervengono dopo lo sforzo e indicanol’impossibilità a mantenere la forza in una de-terminata attività fisica o in compiti cognitivi(Pelicier, 1994; Wessely, 1994).

Il punto cruciale è che questo tipo di defini-zioni implica la non misurabilità di queste pre-stazioni, per cui il loro rilievo non è oggettivo,ma esclusivamente basato sulle dichiarazionidel soggetto.

Recentemente, tuttavia, sarebbero stati rile-vati alcuni dati obbiettivi : lo studio della misuradella forza e della risposta fisiologica durantel’esercizio motorio in malati con SSC dimostre-rebbe, rispetto ai controlli, una riduzione dellaforza (specie a livello del quadricipite femo-rale), un ridotto consumo di ossigeno, un ritmocardiaco accelerato e un aumento del lattatoplasmatico (Fulcher e White, 2000); le normalifluttuazioni dell’eccitabilità motoria corticaleche accompagnano ripetuti e lievi movimentidelle dita della mano bilateralmente mancanonei malati con SSC (Starr et al., 2000).

DATI EPIDEMIOLOGICI. – Oltre alle forme spo-radiche, sono state descritte forme epidemiche,o ritenute tali (nel Nevada, nel 1980). Moltoprobabilmente si tratta di casi etiologicamentediversi, ma considerati similari sulla base deidati clinici.

Nell’ambito di uno studio trasversale di unvasto campione di soggetti che si rivolgevano acentri di medicina generale di primo livello, è


stato ritrovato circa l’11% di soggetti affetti daSSC, e il 17% in uno studio prospettico, in uncampione di soggetti con pregressa diagnosi diaffezione virale, nel periodo antecedente di al-meno 6 mesi (Mann et al., 1994).

L’esistenza della sindrome nei bambini è di-scussa, mentre negli adolescenti sono segnalaticasi, specialmente associati a disturbi di perso-nalità (Rangel et al., 2000).

EZIOPATOGENESI. – Il sospetto più attendibileriguarda l’eziologia virale, anche se usualmen-te i sintomi non persisterebbero in questa pato-logia per un tempo così lungo.

Molti e diversi virus sono stati prospettaticome responsabili e precisamente: il Citomega-lovirus, il virus di Epstein-Barr, l’HHV-6, l’A-denovirus, il Coxsackie B4, il Papovirus BK, loSpumavirus umano, l’HTLV I-II, HIV-1 e 2. Inparticolare è stato prospettato un ruolo per ilvirus della Coxsackie B4, per gli enterovirus(RNA enterovirale sarebbe stato reperito neimuscoli di soggetti con SSC, in alcune ricerche,e negato in altre), il virus di Epstein-Barr. Ma irisultati delle diverse indagini sono contrastan-ti e bisogna ritenere che non esista, attualmen-te, la dimostrazione valida per una eziologiavirale.

La possibile genesi immunologica gode i fa-vori di alcuni internisti e immunologi e, a ripro-va, si sottolinea la riduzione delle cellule «natu-ral killer», dei macrofagi, alterazione dellasottopopolazione dei linfociti B e attivazionedelle cellule CD8. La conclusione, attualmentepossibile, è che la sindrome sia associata adun’attivazione del sistema immunitario (Landayet al., 1992).

Gli aspetti psichiatrici, caratterizzati da segnidepressivi e ansiosi, sono, per alcuni, sintomiche fanno parte del quadro della SSC, per altrirappresentano solo il quadro somatico delladepressione (Wessely, 1994).

Una ragionevole conclusione è che la SSCnon è ancora chiaramente definita, l’eziologiaè ritenuta ragionevolmente multifattoriale, e

appare probabile l’esistenza di quadri di SSCdovuti a cause diverse.

SINTOMATOLOGIA

La sintomatologia è caratterizzata da unamarcata astenia che dura almeno da 6 mesi, par-ticolarmente invalidante poiché riduce di alme-no il 50% l’attività che il soggetto svolgeva pre-cedentemente, associata a disturbi neuropsichia-trici e internistici.

I disturbi di pertinenza psichiatrica sono rap-presentati da: irritabilità spiccata, alterazioni delsonno, caratterizzate da iposonnia o ipersonnia,difficoltà nell’attività di apprendimento-memo-ria, disturbi di tipo depressivo con depressionedel tono timico e ansia.

I disturbi neurologici sono: cefalea, mioclo-nie, disturbi dell’equilibrio.

I disturbi internistici più rilevanti si riferisco-no a: artralgie e mialgie, dolori addominali egastrointestinali, nausea, brividi e febbricola (ingenere sui 37,5° C e comunque non superiore a38,6° C), dolore linfonodale, faringodinia.

Considerata la genericità dei sintomi sopraindicati, appare accettabile e utile l’elaborazio-ne di alcuni criteri clinici utilizzati per indivi-duare un caso di SSC (Holmes et al., 1988).

Una diagnosi di SSC deve rispecchiare duecriteri maggiori oltre a sei segni soggettivi e al-meno 2 segni clinici obiettivi, oppure, oltre aidue criteri maggiori, almeno 8 segni clinici sog-gettivi.

A. I criteri maggiori sono due:

1) astenia persistente, da almeno 6 mesi, conuna riduzione di almeno il 50% delle capacitàdi attività precedente,

2) possibilità di escludere, attraverso gli esa-mi clinici e gli esami complementari, l’esistenzadi altre patologie responsabili della sintomato-logia lamentata, e, in particolare, indagini cli-nico-laboratoristiche e radiologiche, capaci diescludere: neoplasie, malattie infiammatorie,


malattie virali, malattie autoimmuni, malattieneurologiche dei nervi periferici e dei muscoli,alcoolismo cronico, tossico-dipendenza.

B. I criteri minori si riferiscono ai sintomisoggettivi e sono i seguenti:

1) febbricola (riferita dal paziente)2) dolore alla gola3) dolore linfo-nodale (cervicale o ascellare)4) stanchezza muscolare generalizzata e

inspiegabile5) debolezza rilevante dopo sforzo6) mialgie7) artralgie migranti (senza gonfiore e

rossore)8) cefalea (diversa da quella di cui il pazien-

te eventualmente soffre)9) sintomi neuropsichiatrici (fotofobia, sco-

tomi transitori, difficoltà di apprendimento, dimemoria, mioclonie, depressione, ansia, irrita-bilità eccessiva)

10) disturbi del sonno (ipo-ipersonnia).

C. Sintomi oggettivi:1) Febbricola registrata dal medico (tra 37,

6° C e 38,6° C; rettale tra 37,8° C e 38,8° C)2) Faringite non essudativa3) Linfonodi cervicali o ascellari palpabili

(entro i 2 cm).

DIAGNOSI ED ESAMI COMPLEMENTARI – Dopoquanto illustrato è evidente che la diagnosi diSSC comporta l’esclusione di una serie di qua-dri morbosi, e precisamente: neoplasie, patolo-gia cronica di vari organi e apparati (polmoni,cuore, fegato, rene, sangue), malattie autoim-muni, patologia batterica subacuta o cronica(borreliosi, tbc, ecc.), patologia fungina e daparassiti (istoplasmosi, toxoplasmosi), malattieinfiammatorie croniche (sarcoidosi, ecc.), ma-lattie neuromuscolari (miastenia, polineuro-patie, miodistrofie), patologia endocrina (tiroi-de, surrene), alcoolismo cronico e dipendenzada sostanze psicoattive o da farmaci, patologiatossica (da ambiente o alimenti).

Appare utile sul piano diagnostico anche lavalutazione obbiettiva della temperatura e delpeso corporeo (una riduzione maggiore del 10%del peso corporeo, in soggetto che non eseguedieta suggerisce una diagnosi diversa dallaSSC).

Gli esami complementari da eseguire, ad unprimo livello, sono: urine, morfocromocitome-trico completo del sangue, glicemia, azotemia,creatininemia, elettroliti serici, calcemia, fosfo-remia, bilirubinemia, transaminasi seriche,gamma GT, elettroforesi, velocità di sedimen-tazione, test LE, esami della funzionalità tiroi-dea, radiografia del torace in due proiezioni edeventualmente TC toracica, ecotomografia e-patica e addominale. Sono state descritte alte-razioni alla RM, caratterizzate da lesioni pun-tiformi della sostanza bianca sottocorticale, spe-cie frontale, ma questo rilievo non permette al-cuna considerazione conclusiva.

Recentemente,viene segnalato che i malaticon SSC, fibromialgia, patologia temporo-man-dibolare hanno molti segni in comune (stan-chezza, mialgie, turbe del sonno, riduzione dellaattività usuale) per cui anche questi quadri cli-nici devono esser presi in considerazione nelprocesso diagnostico differenziale (Aaron et al.,2000; White et al., 2000).

PROGNOSI. – È considerata favorevole, ma ildecorso è lungo. Se la sindrome dura ancoradopo 4 anni la prognosi diventa sfavorevole(Bonner et al., 1994).

TERAPIA. – Il trattamento di prima scelta èquello con gli antidepressivi, anche se studi con-trollati esistono solo per la denominazione«fibromialgia». Uno studio recente, non con-trollato, riporta benefici effetti con la sertralina,un inibitore della ricattura della serotonina.

Tra le terapie di tipo immunologico la curacon immunoglobuline è stata considerata nonefficace, anche se spesso impiegata.

Il riposo, usualmente raccomandato, non èconsigliabile, mentre l’esercizio programmato


sarebbe in grado di rompere il circolo vizioso:fatica, riposo, evitare l’attività. Un regime diesercizi quotidiani di tipo riabilitativo, progres-sivamente più intensi, permetterebbe di far in-camminare il soggetto verso la ripresa di unaattività (Wessely, 1994).

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