MALATTIE GENETICHEcausate

da un’ alterazione del DNA

CLASSIFICAZIONE DELLEMALATTIE GENETICHE

- Malattie Monogeniche (Mendeliane)A.D., A.R., X-L.

- Malattie Cromosomiche (Anomalie dinumero e di struttura)

- Malattie Multifattoriali (o Poligeniche)

- Malattie da Mutazioni delle Cellule Somatiche

- Malattie da Mutazioni nel Genoma Mitocondriale

MALATTIE MONOGENICHE (MENDELIANE)

- Dovute alla mutazione in un singolo gene

- Rare (se prese individualmente)

- Alto rischio di ricorrenza familiare

- Pattern di ereditarietà (modalità di trasmissione)facilmente riconoscibile

- ~ 7000 entità riconosciute

- ~ 2000 con difetto biochimico conosciuto

- Diagnosi molecolare e prenatale disponibileper molte (30-40%)

ESEMPI DI MALATTIE MONOGENICHE

- Talassemia- Emofilia A- Fibrosi Cistica- Distrofia Muscolare Duchenne- Deficit di G6PD (Favismo)- Fenilchetonuria- Neurofibromatosi

- Anemia a Cellule Falciformi

Struttura del gene Fenil-alanina-idrossilasi, mutazioni identificate origine del malfunzionamentodell’enzima.

Mutazioni “leaky”Mutazioni “null”

MALATTIE CROMOSOMICHE- Dovute alla deficienza o all’eccesso di interi cromosomi

o frammenti di cromosoma (non un singolo gene ma moltigeni)

- Rare (trisomia 21 frequente) se prese individualmentema frequenti come gruppo

- Rischio di ricorrenza familiare molto variabile, secondoil tipo (da 1:2 a 1:1000)

- Sintomi frequenti : ritardo mentale, bassa statura, segnidismorfici

- Frequente causa di aborto

- Frequenza: ~ 7/1000 neonati

ESEMPI DI MALATTIE CROMOSOMICHE

- Sindrome di Down (Trisomia 21)(Frequenza: ~ 1:800)

- Trisomia 18 (Frequenza ~ 1:8000)

- Trisomia 13(Frequenza ~ 1:25000)

- Sindrome di Klinefelter XXY (Frequenza: ~1:1000 maschi)

- Sindrome di Turner XO (Frequenza: ~ 1:5000 femmine)

MALATTIE MULTIFATTORIALI

- Dovute al coinvolgimento di più geni (Poligeniche)

- Molto frequenti- Comprendono vari tipi di malformazioni congenite e

malattie frequenti dell’adulto

- Modalità di trasmissione difficilmente riconoscibile

- Interazione con l’ambiente

- Basi molecolari e meccanismo patogenetico sconosciutinella maggioranza dei casi

- Predisposizione a sviluppare determinate patologie

ESEMPI DI MALATTIE MULTIFATTORIALI

- Diabete Mellito- Ipertensione- Labbro Leporino- Malattia Coronarica

MALATTIE GENETICHE DA DIFETTODELLE CELLULE SOMATICHE

- Colpiscono di solito un unico tipo cellulare

- Sono dovute in molti casi a una mutazione ereditata attraverso le cellule germinali (predisposizione) + una mutazione nelle cellule somatiche (“second hit”)

ESEMPI : - Vari tipi di cancro

MALATTIE MITOCONDRIALI

- Sono dovute a mutazioni del genomaMitocondriale

-Sono trasmesse esclusivamente per via materna

ESEMPI : - Atrofia Ottica di Leber- Epilessia Mioclonica

Modelli di eredità a singolo gene.

-Possono essere recessivi, dominanti e legati all’ X.

-Sono detti “mendeliani”: occorrono in proporzioni fisse negli incroci (vedi Mendel).

-I fenotipi delle malattie genetiche a singolo gene sono elencati e descritti in:

Gregor

Johann Mendel (1822-1884)prete

nel

monastero

Agostiniano

di

Brno, Cecoslovacchia, centro

di

insegnamento

teologia, filosofia

e scienze

naturali.

Caratteri dominanti e recessivi

La F2 quindi

era composta

da

caratterisia

dominanti

che

recessivi, però

legati

dal

rapporto

3:1

“un componente

di

ogni

coppia

era ereditato

dal

padre e l'altro

dalla

madre. Questa, nota anche

come prima legge

di

Mendel, è

la legge

della

segregazione”

Prima legge di Mendel

o legge della segregazione degli alleli

Durante la formazione dei gameti gli alleli segregano (si separano) in due gruppi di gameti di uguale numero.

Mendel formulò

la seconda

legge, o dell'assortimento

indipendente, che

afferma: "...quando

si

formano

i gameti, gli

alleli

di

un gene si

separano

indipendentemente

daglialleli

di

un'altro

gene".

Seconda legge di Mendel

o legge dell’assortimento indipendente

Membri di differenti coppie di alleli vengono assortiti indipendentemente uno dall’altro

ALLELE: una

di

2 o più

forme

alternative di

un singolo

locus genico.

Per un certo

locus possono

esistere

piu

forme

alleliche

(alleli

multipli)L’insieme

degli

alleli

noti

è

definito

SERIE ALLELICA

Prodotto

genicoaplo-sufficiente

Prodotto

genicoaplo-insufficiente

Dominanza

e recessività

a livello

di

prodotto

genico

Qual

è

la spiegazione

di

dominanza

e recessività

a livello

di

prodotto

genico??

aplo-sufficiente• P/P o P/p sono sufficienti a produrre il fenotipo selvatico mentre i p/p

non lo sono

aplo-insufficiente• una singola dose P/p del fenotipo selvatico non è sufficiente per

raggiungere i normali livelli funzionaliLA PERDITA DI META’DELLA ATTIVITA’ NORMALE DELLA

PROTEINA CAUSA MALATTIA

• Definizione: la recessività di un allele mutante è il risultato dell’aplosufficienza dell’allele selvatico di quel determinato gene; la dominanza di un allele mutante è il risultato dell’aploinsufficenza dell’allele selvatico.

• In Aa il prodotto dell’allele normale è sufficiente ad espletare le funzioni di quel particolare gene? se si, l’allele mutante è detto recessivo cosi il disordine associato, se no, l’allele e la malattia sono detti Dominanti

DOMINANZA INCOMPLETA

BELLA DI NOTTE

RossoRosabianco

due dosi pigmentouna dose pigmentonessuna dose

Spiegazione molecolare:

I disordini a singolo gene sono caratterizzati dai loro modelli di trasmissione nelle famiglie:

STUDIO degli ALBERI GENIALOGICI.

Posizione cromosomica di un locus

Fenotipo

Classificazione dei disordini genetici con una eredità

mendeliana classica

Fattori che inflenzano gli alberi genealogici

Eterogenità genetica:mutazioni in loci genetici diversi possono avere lo stesso effettofenotipico. Per questo fenomeno una stessa patologia geneticapuò avere origine da anomalie multiple e diverse del DNA.

A) eterogenità allelica ->mut differenti in uno stesso locus.Ad esempio: RET syndrome, no gangli del colon (Hyrschsprung) e/o cancro alla tiroide e/o neoplasie endocrine multiple MEN

B)eterogenità di locus->mut in loci diversi

EREDITA’ autosomica recessiva

Rischio di due figli da due eterozigoti di avere un allele recessivo è 1/2 e quindi da due genitore è 1/2X1/2 =1/4 in genere un altro affetto e solo tra i fratelli, tranne che non ci siano stato molti matrimoni tra consanguinei nella famiglia. Vediamo i tre tip di incrocio….prossima diapositiva

Eterozigoti portatori sani

R allele dominante, r allele recessivoFibrosi Cistica, Malattia rara in Asia, ma nel cauca-caso frequenza alta; 1:2000 hanno entrambi gli alleliMutati.Alta Frequenza tra i portatori sani (Aa) 1/22

Esempi di incroci tra consangunei

La consanguineità è stata comune in Giappone, India orientale e Medio OrienteXeroderma pigmentoso, difetto enzima riparo del DNA, 20 % casi sono dovuti ad matrimoni tra cugini di primo gradoIncrocio tra Cugini di primo grado, rischio=3-5% progenie anormale, incrocio tra famiglie non imparentate, rischio =2%

Esempio molecolare

a B c D

a b c d

a B c D

a b c d

N volte……incroci, a e c in omozigosi e letali

Matrimonio tra cugini per calcolare il coeffficiente di imbreeding F del probando

la proporzione di loci per i quali un soggetto è omozigote o identico alla discendenza

F=1/16 oppure 0,0625

Coefficente di imbreeding FÈ la probabilità che un omozigote abbia ricevuto entrambi gli alleli di un locus dalla stessa fonte ancestrale.

Coefficiente di imbreeding (F)È la probabilità che un omozigote abbia ricevuto entrambi gli alleli di un locusdalla stessa fonte ancestrale, oppure la proporzione di loci per i quali un soggettoè omizigote o identico alla discendenza, negli isolati genetici i valori cambiano…

FREQUENZA FENOTIPICA

Proporzione relativadi un dato fenotipo in una popolazione

popolazione

977 fenotipo A

5 fenotipo a

FREQUENZA GENOTIPICA

Proporzione relativadi un dato genotipo in una popolazione

popolazione

913 genotipo AA

64 genotipo Aa

5 genotipo aa

Le frequenze alleliche

si possono calcolare direttamenta

da quelle genotipiche

ƒ(A) = ƒ(AA) + 1/2ƒ(Aa) �

ƒ(A) =2 (AA) + 1 (Aa) 2 (individui)

2 (AA)2 (individui)

(Aa)2 (individui) ƒ(A) = +

ƒ(A)= p ƒ(a)= q

p+

q = 1 q = 1-p

In genere le frequenze alleliche sono indicate con le lettere

“p”

e “q”

La genetica

è

il

risultato

di

probabilità

discrete:un individuo

ha

una

certà

probabilità

di

ereditare

un allele invece

di

un altrooppure

una

certa

probabilità

di

sviluppare

un fenotipo

o un altro.

I genetisti

si

basano

su

una

formula matematicache

spesso

viene

usata

per descrivere

tali

processi:

il teorema binomiale

Teorema Binomialep= probabilità successoq= probabilità insuccesso

p+q=1q=1-p tutto questo per un solo esperimento---------------------------------------------------------------In due esperimentipxp=p2 per due successiqxq=q2 per due insuccessi2xpxq= Di un successo e di un insuccessoIn tre esperimentipxpxp=p3 per tre successiqxqxq=q3 per tre insuccessi3xpq2 o 3xp2q due insuccessi ed un successo o Viceversa

(p+q)n esperimenti

Assumendo una ereditarietà recessiva, quale proporzione di famiglie con tre bambini avrà 0,1,2,3 bambini affetti?p= bambino normale 3/4q= bambino affetto 1/4n=3 (p+q)3

p 3 + q 3 +3p2q+3pq2

q= ………..p= ………..svolgete……a casa……

27 saranno a rischio , delle 37 rimanenti i……..

Caratteristiche dell’ eredità Autosomica Recessiva

1. Un fenotipo autosomico recessivo si manifesta in più di un membro di una famiglia, tipicamente si osserva solo nella fratria del probando, non nei genitori, discendenti o altri consanguinei.

2. Per la maggior parte delle malattie autosomiche recessive, maschi e femmine hanno la stessa probabilità di essere affetti;

3. I genitori di un bambino affetto sono portatori asintomatici degli alleli mutati;

4. I parenti della persona affetta possono essere, in alcuni casi, consangunei. Ciò è particolarmente propabile se il gene responsabile per la condizione è raro nella popolazione;

5. La propabilità di ricorrenza della malattia per ogni fratello del probando è di ¼.

Autosomica dominanteA) Piu di metà delle malattie mendeliane sono autosomiche dominantiB) In specifiche aree geografiche l’incidenza è alta =1:500 ipercolesterolemiaJP, EuropaC) Hungtinton Corea 1:2500 nord europaD) neurofibromatosi, e rene policistico= alta incidenza

Autosomica dominante sordità senso neuronale progressiva-DFNA1

Ogni bambino ha il 50% di probabilità di ricevere l’allele anormale dal genitore affettoed il 50% di ricevere quello sano (1:1) esempio : Aa X aa

Nuove mutazioni nei disordini da autosomiche dominanti

• Nuovi mutazioni sorgono e vengono mantenuti o rimossi dalla selezione

• La sopravvivenza di una mutazione dipende dalla Fitness della persona che lo porta rispetto ad altri individui che hanno altri alleli in quel locus

• Fitness= n. individui discendenti che raggiunge l’età riproduttiva rispetto ad un gruppo controllo

• Esiste un rapporto tra Fitness ed Autosomica Dominante, e corrisponde a pazienti con quella patologia che hanno nuovi geni mutati e mantenuti

Variabilità nella manifestazione fenotipica

• Penetranza è la probabilità che un gene abbia una qualsiasi espressione fenotipica completa.

• Espressività è la severità di espressione del fenotipo

• Pleiotropia: un gene ha un difetto primario ma puo’ guidare l‘effetto su altri geni ed avere conseguenze molteplici con una malattia piu’ complessa.

Intensità

di

un pigmento, esempio

penetranza

ed espressività

Espressività variabile, 10 diverse gradazioni di pezzatura

Neurofibromatosi tipo 1

Crescita tumori benigni neurofibromi, pigmentazioni a macchia di caffè latte tumorinell’occhio benigni, ritardo mentale, tumori sistema nervoso centrale. I segnisi sviluppano nell’infanzia, VARIABILITA’ della malattia, rischio 50% come AutosomicaDominante, ma puo’ essere confusa come mutazione DENOVO, test molecolari presenti,Ridotta penetranza

Malformazione “chele d’aragosta”Penetranza ridotta 70%…Tipo di ecterodattilia…Compare alla sesta/settimasettimana di sviluppo

Incrocio due eterozigoti

L’ acondroplasia

un tipo di disordine genetico autosomico dominante, letale allo stato omozigote. Una forma di nanismo che colpisce solo gli arti, braccia e gambe che crescono notevolmente meno rispetto al resto del corpo.La malattia dovuta ad un cambiamento del gene FGFR3 situato al livello del cromosoma 4, mappatura (4p16.3). L'allele responsabile letale allo stato dominante. Nella maggioranza dei casi le persone che diventano affetta da tale malattia nasce in famiglie dove non si riscontrano precedenti casi di anomalie simili, mentre le nuove mutazioni del gene sono collegate con l'aumento dell'eta’ paterna

ipercolesterolemia

Degenerazione della pelle di colore giallastro, dovuto ad accumulo di lipidi.Gli xantomi sono sempre l'espressione di un alterato metabolismo dei lipidi(iperlipoproteinemie) e sono caratterizzati da un notevole aumento di incidenzadi arteriosclerosi e delle malattie cardiovascolari ad esse associate.

Pubertà precoce “testocossicosi”

Fenotipi limitati al sesso nelle malattieautosomiche dominanti

Pazienti a 4 anni di vita con sviluppo maturodegli organi sessuali