Malattia di Parkinson: sintomi motori e non solo… · deve essere l'acinesia. Malattia di...

Malattia di Parkinson:sintomi motori e non solo…

Flavio NobiliDipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica

Università di Genova

Malattia di Parkinson

•Decorso cronico progressivo

•Sintomi cardine: tremore, rigidità, bradicinesia, instabilitàposturale

•Neuropatologia: gravi alterazioni della sostanza nera (parscompacta) e dei nuclei pigmentati del tronco cerebrale, conpresenza di specifiche inclusioni cellulari (corpi di Lewy) neineuroni residui.


•1817, James Parkinson : “Essay on the Shaking Palsy”

•1872, Charcot: precisazione della descrizione clinica

•1919, Tretiakoff: degenerazione della sostanza nera

•1960: Hornykiewicz: grave deplezione in dopamina dellostriato, come conseguenza del depauperamento neuronale dellasostanza nera

Malattia di Parkinson: dati epidemiologici

•Esordio insidioso nella seconda metà della vita (50-60 anni)

•Prima dei 40 anni è una malattia rara

•Frequenza elevata: prevalenza 1-2 casi ogni 1000 abitanti

•100.000 pazienti in Italia

•Colpisce maschi e femmine, con lieve preponderanza per ilsesso maschile

•Minor frequenza in Cina ed Africa rispetto alle nazionioccidentali

•Perdita dei neuroni dopaminergici della sostanza nera

•Riduzione di dopamina a livello striatale

•Altri neurotrasmettitori risultano ridotti (noradrenalina, serotonina), seppur in minor grado

Malattia di Parkinson: eziologia

Anatomia microscopica dei gangli della base

Sostanza nera:

parte ventrale (reticolata), simile al pallido

parte dorsale (compatta), grossi neuroni pigmentati (neuroni dopaminergici)

Precursore riconosciuto della melanina è il dopaminocromo(o il noradrenocromo) che deriva a sua volta da chinoni tossici prodotti per ciclizzazione ossidativa di dopamina(o noradrenalina) catalizzata da perossidasi.

Corpi di Lewy: inclusioni citoplasmatiche ialine, di forma arrotondata, con alone periferico chiaro ed una parte centrale fortemente acidofila


Malattia di Parkinson: neuropatologia

•Sostanza nera

•Locus coeruleus

•Nucleo motore dorsale del vago

•Sostanza Innominata

•Nucleo basale di Meynert

•Colonna intermedio-laterale del midollo spinale


•Sostanza nera

•Locus coeruleus•Nucleo motore dorsale del vago





•Sostanza nera

•Locus coeruleus

•Nucleo motore dorsale del vago•Sostanza Innominata




•Sostanza nera

•Locus coeruleus



•Nucleo basale di Meynert•Colonna intermedio-laterale del midollo spinale


•Sostanza nera

•Locus coeruleus





PD versus atypical PDDD of Parkinsonism

Saiki et al. J Neurol Sci 2004; 220: 105-11

MIBG H/M Ratio

Early (20 min p.i.)

Controls 2.08 0.23

MSA 1.99 0.28

PD 1.45 0.21

DLB 1.29 0.04

PD: primarily postganglionicsympathetic dysfunction

MSA: predominantly central &preganglionic denervation

• Cardiac sympatheticdenervation (HED, MIBG)

Malattia di Parkinson: eziologia

Esposizione a sostanze tossiche di origine ambientale

Rischio di malattia sarebbe più elevato in ambiente rurale (uso pesticidi ediserbanti)

Predisposizione genetica: il 10-15% dei pazienti presentano un familiareaffetto

Danno tossico favorito da una predisposizione genetica

Azione tossica di origine endogena: alcuni prodotti del normale catabolismodella dopamina sarebbero responsabili della formazione di radicali liberi edindurrebbero un danno da “stress ossidativo”)

La riduzione della captazione di [18F]DOPA è (discretamente) correlata alla severità della malattia

M. DI PARKINSON: [18F]DOPA PET

Malattia di Parkinson: sintomi iniziali

•Esordio insidioso (sviluppo graduale)

•Tremore (60% dei casi)

•Impaccio motorio o sensazione di irrigidimento di un arto

•Disturbi non motori

•Distribuzione asimmetrica dei sintomi

Malattia di Parkinson: sintomi iniziali

SINTOMI NON MOTORI

-dolori ai cingoli scapolare e femorale,

-iposmia,

-disordini comportamentali del sonno REM,

-faticabilità,

-depressione del tomo dell’umore,

-modificazioni del timbro vocale (ipofonia),

-modificazioni della scrittura (micrografia)

-deficit cognitivo lieve (flessibilità cognitiva)

Ipotesi dei Braak sulla progressione dellaPatologia a corpi di Lewy nella PD

Malattia di Parkinson: segni cardinali

•Tremore

•Rigidità

•Acinesia**

•Alterazioni della postura e dell’equilibrio (tardivi)

•Criteri diagnostici: almeno 2 cardinali e 1 dei 2 deve essere l'acinesia

Malattia di Parkinson: tremore

•A riposo

•Scompare durante l’esecuzione di movimenti volontari

•Nelle forme avanzate il movimento attenua ma non elimina il tremore

•Lo stress psichico aumenta il tremore, diminuisce quando il paziente è tranquillo

•Scompare durante il sonno


•Contrazione ritmica di tipo alternante di muscoli antagonisti con una frequenza di 4-6 scosse al secondo

•Localizzazione preferenziale: segmenti distali dell’arto superiore

•L’arto inferiore è colpito meno frequentemente, raramente in fase iniziale

•Raro il coinvolgimento del capo

•Può diffondere alla mandibola e alle labbra


•Aspetti fisiopatologici poco noti

•Attività ritmica di un generatore centrale (nucleo ventrale intermedio del talamo)

•Importanza delle afferenze periferiche, in particolare quelle provenienti dai fusi neuro-muscolari

Malattia di Parkinson: rigidità

•Aumento del tono muscolare

•Localizzata dapprima alla muscolatura assiale e prossimale

•Successivamente interessa anche le estremità distali degli arti

•Prevale nei muscoli flessori ed adduttori

•Determina il particolare atteggiamento posturale: camptocormia

Malattia di Parkinson: rigidità

•Capo e tronco flessi

•Spalle in avanti

•Braccia aderenti al torace

•Avambracci semiflessi ed intraruotati

•Cosce addotte e flesse rispetto al tronco

•Gambe flesse

•Piedi in posizione di varismo

Malattia di Parkinson: acinesia

•Acinesia: globale riduzione della motilità (volontaria ed automatica)

•Bradicinesia: lentezza dei movimenti volontari


•Deambulazione a piccoli passi

•Riduzione dei movimenti pendolari degli arti superiori

•Avvio della marcia difficoltoso (“start hesitation”)

•Blocchi motori nei passaggi posturali (“freezing”)

•“Festinazione”


•Linguaggio monotono e lento

•Disartria

•Alterazioni della scrittura: micrografia

•Perdita della normale mimica facciale: ipomimia

Malattia di Parkinson:ipomimia

Tratti fisionomici fissi, senza capacità espressiva di emozioni e sentimenti

Gangli della base: anatomia

II gangli della base sono costituiti dalle seguenti strutture:

-Nucleo caudato-Putamen-Globo pallido-Nucleo subtalamico-Sostanza nera

Corpo striato

Neo-striato

Paleo-striato (globo pallido)

caudato

putamen

Gangli della base: anatomia

Il nucleo subtalamico è una formazione grigia localizzata nella porzione più caudale del diencefalo, medialmente alla capsula interna, nella zona in cui le fibre si riuniscono a formare il peduncolo cerebrale.

La sostanza nera, situata nel mesencefalo, è compresa tra il tegmento ed il peduncolo cerebrale.

Sezione coronale degli emisferi cerebrali dalla quale risultano evidenti i rapporti fra i nuclei della base e le

strutture circostanti

Nucleo caudato e putamen; medialmente talami di entrambi i lati

Sezione orizzontale condotta attraverso lo striato, il talamo e la capsula interna.

Sezione orizzontale condotta attraverso i corpi mammillari ed il mesencefalo

Sezione coronale condotta attraverso la commissura anteriore edIl chiasma ottico. La lamina midollare laterale separa il Putamen dal Globo Pallido.Il Talamo non è ancora visibile.

Gangli della base: connessioni afferentiLe proiezioni cortico-striatali

L’intera corteccia cerebrale contribuisce alle proiezioni cortico-striatali:

- aree motorie

-aree sensitive

-aree associative

-aree limbiche

Mediatore chimico: acido glutammico

Gangli della base: connessioni efferenti

VLVA

La principale via efferente che prende origine dai gangli della base è destinata al talamo e termina nei nuclei ventrale anteriore (VA) e ventrale laterale (VL).

Neurotrasmettitore: GABA

Gangli della base: connessioni efferenti

I nuclei VA e VLproiettano fibre eccitatorie (glutammatergiche) alla corteccia prefrontale e, soprattutto, alle aree corticali premotorie e motorie (6 e 4 di Brodmann)

Aree motorie della corteccia cerebrale

4

4

46 6

L’area 6 (area premotoria) è localizzata anteriormente alla corteccia motoria primaria e comprende: l’area supplementare motoria (faccia mediale emisfero, immediatamente al davanti dell’area primaria per la gamba, e la corteccia premotoria, localizzata sulla faccia laterale degli emisferi

Gangli della base: proiezioni efferenti

•L’area supplementare motoria (area 8) e la corteccia premotoria (area 6) hanno la funzione di pianificare le sequenze motorie e di elaborare il segnale di avvio per l’attivazione dell’area motoria primaria

•L’area supplementare motoria sarebbe attiva soprattutto nella pianificazione di sequenze motorie iniziate spontaneamente, indipendentemente cioè da qualunque stimolazione esterna

•La corteccia premotoria svolgerebbe invece il suo ruolo nella programmazione di movimenti provocati da stimoli sensoriali

Gangli della base: funzione

I gangli della base ricevono afferenze da tutte le aree della corteccia cerebrale e le ritrasmettono, attraverso il talamo, principalmente all’area premotoria.

In tal modo, i gangli della base costituiscono una sorta d’imbuto, che concentra in una zona circoscritta della corteccia cerebrale le afferenze provenienti da tutta la corteccia.


La volontà di compiere un movimento è un concetto intimamente connesso a quello di coscienza e pertanto presuppone l’attivazione sinergica di vaste aree della corteccia cerebrale

La pianificazione del movimento e l’elaborazione del segnale di avvio (per l’attivazione della corteccia motoria primaria) sono affidate principalmente all’area premotoria


I gangli della base, concentrando l’attività diffusa della corteccia nelle aree corticali premotorie, consentirebbero di tradurre la volontà di compiere un movimento nella programmazione e nell’avvio del movimento stesso.

Le proiezioni nigro-striatali: recettori dopaminergici

Vista anteriore

Vista laterale

Vista dall’alto

AsimmetriaCaudato sinistro: 3.94 Caudato destro: 4.27 8%Putamen sinistro: 1.19 Putamen destro: 3.17 90.4%Rapporto C/P: 0.30 0.74

PD de novo: femmina, 56 aa, UPDRS-III: 15; MMSE: 30.

Imaging con [18]F-FluoroDOPA (PET):-pre sinaptico nigro-striatale-pre sinaptico extra nigro-striatale (corticale)

PET cerebrale con18F-Fluorodesossiglucosio

Uomo 72 anniMMSE=23Affetto da m. di Parkinson

da 5 anniDeficit oggettivo di

memoria spazialefunzioni esecutiveprassia costruttivacapacità logico-astrattive

Diagnosi : Parkison-demenza

Metabolismo del glucosio (FDG-PET): confronto tra m. di Parkinson con demenza (PDD)pazienti Alzheimer (AD) soggetti normali (N)

Vander Borght et al., 1997

Imaging funzionale corticale (SPECT e [18]F-FDG-PET)

CTR minus PD-MCI

aMCI minus PD-MCI

PD minus PD-MCI

PD-MCI minusaMCI

Imaging colinergico pre- e post-sinaptico (PET)

Imaging amiloide ([11]C-PIB PET)

Gomperts et al, Neurology 2008

Red Flags• Oro-facial dystonia

• Disproportionate Antecollum

• Irregular tremor (jerky)

• Hypophonic Dysarthria

• REM sleep behaviour disorders (RBD)

• Sleep Apnoea and stridor

• Distal vasomotor phenomena (Raynaud)

• ATYPICAL PARKINSONISM??

Parkinsonismi atipici

-Atrofia Multi-sistemica (MSA)-Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)-Sindrome e Degenerazione Cortico-Basale (CBS/CBD)-Malattia diffusa a corpi di Lewy con demenza (DLB)

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