Nuove frontriereterapeutiche e dieta

senza glutine

Lidia Rovera

Struttura di Dietetica e Nutrizione Clinica

AO Ordine Mauriziano

Torino

La dieta La dieta priva di glutinepriva di glutine

Malattia celiaca Malattia celiaca Malattia celiaca Malattia celiaca Malattia celiaca Malattia celiaca Malattia celiaca Malattia celiaca Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia

Regressione sintomi e delle lesioni intestinaliRegressione sintomi e delle lesioni intestinaliPrevenzione delle complicanze Prevenzione delle complicanze

NegativizzazioneNegativizzazione degli anticorpidegli anticorpi

EE’’ in grado da sola in grado da sola

di garantire al celiaco di garantire al celiaco

qualitqualitàà ed aspettative di vita sovrapponibili alla ed aspettative di vita sovrapponibili alla

popolazione sanapopolazione sana

La dieta senza glutineLa dieta senza glutineLa dieta senza glutineLa dieta senza glutineAllo stato attuale è l’unica terapia

disponibile nella celiachia

� da eseguire con rigore,tutta la vita

Richiede

� Interventi informativi continui ed aggiornati

�Necessità di Supporto

� Alimenti sicuri; Prodotti dietoterapeutici

� Costi

Criticità•Difficoltà ad aderire alla dieta•Deterioramento della qualità

di vita

Esigenza di sviluppo di terapie alternative alla dieta, sicure ed

efficaci

Alternative alla dieta senza Alternative alla dieta senza Alternative alla dieta senza Alternative alla dieta senza glutineglutineglutineglutine

Grazie ai progressi nelle conoscenze relative alla celiachia, oggi sono

“concepibili “

alcune opzioni terapeutiche alternative alla dieta priva di glutine

Celiachia• La definizione di celiachia

• I meccanismi fisiopatologici

• I peptidi tossici del glutine

• I geni HLA

• L’enzima transglutaminasi

• La permeabilità intestinale

Le terapie alternative alla dieta senza

glutine

LA CELIACHIA: definizione

Da Intolleranza permanente al glutine

…a Malattia infiammatoria autoimmune

I meccanismi fisiopatologici

GlutineGlutineGlutineGlutineAggregato proteico

Gliadine e glutenine nel grano

Prolamine : ordeine dell’orzo,

secaline della segale

La gliadina non è completamente

digeribile dai succhi digestivi o

sull’orletto a spazzola delle cellule della

mucosa intestinale.

Sono noti alcuni frammenti ( peptidi ) di

gliadina che esercitano l’effetto dannoso

sulla mucosa

In entrambi i casi sono prodotte sostanze

infiammatorie dette citochine

Gliadina

250-300 aminoacidi

Frammenti 31-43 :

immunità innataFrammenti 33 mer : immunità adattativa

Interleuchine IL-15 Interferone γ

I meccanismi fisiopatologici

Geni del complesso di Geni del complesso di Geni del complesso di Geni del complesso di istocompatibilitistocompatibilitistocompatibilitistocompatibilitàààà

HLA HLA HLA HLA

PREDISPOSIZIONE GENETICA

E’ familiare, si osserva nel

5-10% dei fratelli o dei genitori

Geni HLAGeni HLAGeni HLAGeni HLA

ASSOCIAZIONE ITALIANA CELIACHIA PIEMONTE E VALLE D’AOSTA ONLUS

I geni del complesso di istocompatibilità HLA contribuiscono alla predisposizione genetica per la celiachia attraverso le

molecole HLADQ2 ( presenti nel 95 % dei celiaci )

e HLADQ8 ( presenti nel 5%

Gli HLA da soli non sono sufficienti a dare la malattia

Legano i peptidi non digeriti del glutine e li presentano alle cellule ( Linfociti T ) che causano,

a cascata, le REAZIONI dell’infiammazione intestinale

Enzima transglutaminasi� L’enzima transglutaminasi è abbondante sia sulla parte

superficiale che sulla parte interna della mucosa intestinale

e serve per favorire la cicatrizzazione dei tessuti in caso di

danneggiamento

� Modifica la struttura chimica dei peptidi derivati dal glutine che

quindi possono essere legati dagli HLADQ2 e DQ8

� L’organismo produce anticorpi contro tale enzima

(anticorpi antitransglutaminasi) presenti sia nel sangue che sulla

mucosa dove probabilmente contribuiscono alle alterazioni tipiche

della celiachia.Malattia autoimmune

Malattia celiaca: Malattia celiaca: Malattia celiaca: Malattia celiaca: malattia malattia malattia malattia autoimmuneautoimmuneautoimmuneautoimmune

E’ un prototipo di malattia autoimmune in cui sono noti :

� Il fattore scatenante Glutine � Alcuni dei geni responsabili HLA � L’autoantigene coinvolto Transglutasminasi

tessutale

PERMEABILITA’ INTESTINALE

Impedisce il passaggio delle macromolecole dal lume

intestinale grazie alla presenza di strutture intercellulari

( TIGHT JUNCTIONS)

La zonulina è una proteina che altera la

permeabilità intestinale disorganizzando la

struttura delle tight junctions

Potenziali nuove terapiePotenziali nuove terapiePotenziali nuove terapiePotenziali nuove terapie

•Grano “ detossificato “•Terapia enzimatica: Completa digestione dei peptiditossici della gliadina•Sviluppo di cereali con glutine-modificato

•Blocco di transglutaminasi e HLA •Ristabilimento della tolleranza verso il glutine•Restaurazione della funzione intestinale di barriera Antagonisti della zonulina• Blocco della fase infiammatoria

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadietadietadietadietadieta

Grano “ Grano “ Grano “ Grano “ detossificatodetossificatodetossificatodetossificato””””Obiettivo Obiettivo Obiettivo Obiettivo

• Privare il grano della componente Privare il grano della componente Privare il grano della componente Privare il grano della componente immunogenicaimmunogenicaimmunogenicaimmunogenica che stimola la risposta che stimola la risposta che stimola la risposta che stimola la risposta linfociticalinfociticalinfociticalinfocitica

• Interventi di bioingegneria sul DNAInterventi di bioingegneria sul DNAInterventi di bioingegneria sul DNAInterventi di bioingegneria sul DNALimitiLimitiLimitiLimiti: difficoltà a eliminare tutte le sequenze : difficoltà a eliminare tutte le sequenze : difficoltà a eliminare tutte le sequenze : difficoltà a eliminare tutte le sequenze tossiche e rischio della permanenza di tossiche e rischio della permanenza di tossiche e rischio della permanenza di tossiche e rischio della permanenza di sostanze attive attualmente sconosciutesostanze attive attualmente sconosciutesostanze attive attualmente sconosciutesostanze attive attualmente sconosciute

Terapie alternative alla dietaTerapie alternative alla dietaTerapie alternative alla dietaTerapie alternative alla dietaTerapia enzimaticaTerapia enzimaticaTerapia enzimaticaTerapia enzimaticaObiettivi Obiettivi Obiettivi Obiettivi

• Promuovere la digestione dei “ frammenti “ immunogenicamente attivi prima che arrivino nell’intestino

• Ridurre/evitare l’attivazione dei linfociti e la cascata di reazioni infiammatorie

• Endopeptidasi da batteri / funghi ( aspergillus niger ),orzo e da probiotici

• Supplementazione orale assunta insieme agli alimenti contenti glutine

• Limiti : dose ? inattivazione da pH acido ? Costi ??

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadieta

Sviluppo di cereali con glutine modificato

ObiettiviObiettiviObiettiviObiettivi• Eliminare la tossicità del glutine durante la lievitazione degli alimenti

Utilizzo di lievito naturale con lattobacilli/ probiotici capaci di digerire le componenti proteiche della gliadina

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadieta

Inibitori dell’attività della Inibitori dell’attività della Inibitori dell’attività della Inibitori dell’attività della transglutaminasitransglutaminasitransglutaminasitransglutaminasitissutaletissutaletissutaletissutale

Obiettivi

• Bloccare le reazioni che rendono i peptididerivati dal glutine immunogenicamenteattivi

• Mancano studi sufficienti sulla tossicità ed efficacia

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadieta

Inibitori del legame HLA Inibitori del legame HLA Inibitori del legame HLA Inibitori del legame HLA ----PeptidiPeptidiPeptidiPeptidi

Obiettivi

• Prevenire la presentazione dei peptidi ai Linfociti T

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadieta

Inibizione della reattività T cellulare

ObiettivoObiettivoObiettivoObiettivoRidurre / annullare la reazione dei T linfociti Ridurre / annullare la reazione dei T linfociti Ridurre / annullare la reazione dei T linfociti Ridurre / annullare la reazione dei T linfociti

Ristabilire la tolleranza verso il glutine Ristabilire la tolleranza verso il glutine Ristabilire la tolleranza verso il glutine Ristabilire la tolleranza verso il glutine “ vaccino terapeutico ““ vaccino terapeutico ““ vaccino terapeutico ““ vaccino terapeutico “

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadieta

Restaurazione della funzione intestinale di Restaurazione della funzione intestinale di Restaurazione della funzione intestinale di Restaurazione della funzione intestinale di BarrieraBarrieraBarrieraBarriera

Obiettivo: Obiettivo: Obiettivo: Obiettivo: • Bloccare l’effetto della Bloccare l’effetto della Bloccare l’effetto della Bloccare l’effetto della zonulinazonulinazonulinazonulina e e e e

ripristinare la funzione di barriera delle ripristinare la funzione di barriera delle ripristinare la funzione di barriera delle ripristinare la funzione di barriera delle cellule della mucosa intestinale cellule della mucosa intestinale cellule della mucosa intestinale cellule della mucosa intestinale

Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla Terapie alternative alla dietadietadietadieta

Terapia antinfiammatoria Terapia antinfiammatoria Terapia antinfiammatoria Terapia antinfiammatoria Obiettivo Obiettivo Obiettivo Obiettivo Bloccare la cascata di reazioni infiammatorieBloccare la cascata di reazioni infiammatorieBloccare la cascata di reazioni infiammatorieBloccare la cascata di reazioni infiammatorieUtilizzo di Utilizzo di Utilizzo di Utilizzo di citochinecitochinecitochinecitochine• IL IL IL IL ----10 10 10 10 • anticorpi anticorpi anticorpi anticorpi antiantiantianti InterferonInterferonInterferonInterferon γγγγ• agenti neutralizzanti IL agenti neutralizzanti IL agenti neutralizzanti IL agenti neutralizzanti IL ----15151515

Terapie alternative alla dieta

Le tappe per lo sviluppo di principi attivi farmacologici sono lunghe e complesse

• Fase sperimentale di laboratorio• Fase sperimentale sull’animale • Applicazione della ricerca all’uomo

•Studi di fase I ( sicurezza) •Studi di fase II e fase III ( efficacia )

Terapie alternative alla dieta senza

glutine : Il futuro è arrivato ?

Terapie alternative alla dieta senza

glutine : Il futuro è arrivato?

Endoproteasi per detossificare il grano

Watson P, Gastroenterology 2008 ; 134 :A-213

Endoproteasi prima dei pasti per digerire il glutine

Stenman S, Gastroenterology 2008 ; 134 :A-213

Antagonisti della Zonulina

Prevenzione della malattia celiaca

• VACCINO ANTI ROTAVIRUS ?– Anticorpi antitransglutaminasi

• Progetto CELIPREV – Rischio di Malattia Celiaca ed Età di Introduzione

del Glutine

Catassi C, Gastroenterology 2008 ; 134:A -211

Terapie alternative alla dieta

L’esigenza di terapie alternative alla dieta senza glutine ha condotto allo sviluppo di studi che sembrano dare risultati incoraggianti

MA MA MA MA Allo stato attuale la dieta senza glutine continua Allo stato attuale la dieta senza glutine continua

ad essere l’unica terapia da seguire in modo ad essere l’unica terapia da seguire in modo rigoroso per tutta la vitarigoroso per tutta la vita

DIETA senza GLUTINE

COMPLIANCE

• ADOLESCENTI 56 % - 83%

• ADULTI 17% - 45%

• ¼ DEI PAZIENTI DIAGNOSTICATI CON

SCREENING

• Fabiani E, J Pediatr 2000; 136: 841

•• FabianiFabiani E, E, ActaActa PaediatrPaediatr 1996; S 412: 65 1996; S 412: 65

DIETA senza GLUTINE

CAUSE DI SCARSA COMPLIANCE

• Palatabilità dei prodotti senza glutine

• Costo dei prodotti dietoterapeutici

• Assenza di sintomi dopo l’assunzione di glutine

• Problemi organizzativi

• Problemi psicologici

• Stato depressivo

• Scarse informazioni ed aggiornamento • ……

DIETA senza GLUTINE

Per favorire la COMPLIANCE

“Educazione “ dei celiaci

• Corrette ed aggiornate modalità informative

• Comunicazione ottimale

• Regolare follow-up

INDAGINE CONOSCITIVA

• Università degli Studi di Torino Facoltà di Dietistica

• Struttura di Dietetica e Nutrizione Clinica e

Gastroenterologia, AO Ordine Mauriziano di Torino

• Struttura di Dietetica e Nutrizione Clinica e Gastroenterologia, Osp R. Margherita di Torino

• AIC Piemonte e Valle D’ Aosta

INDAGINE CONOSCITIVA

OBIETTIVI

• Indagare l’adesione alla dieta senza glutine di celiaci

residenti in Piemonte e Valle D’ Aosta di età > 14 anni

– Afferenti agli ambulatori ospedalieri

– Soci AIC

• Verificare le aspettative verso le terapie alternative alla

dieta

• Valutare il grado di soddisfazione relativo alle informazioni ricevute in ambito alimentare e i “ bisogni “ di

aggiornamento e informazione

INDAGINE CONOSCITIVA

• Invio per posta

• Lettera esplicativa di accompagnamento

• Rispetto della Privacy

• Risultati e conclusioni oggetto di comunicazioni

ufficiali di AIC

GRAZIE PER LA GRAZIE PER LA

COLLABORAZIONE !!COLLABORAZIONE !!