Luigi Tritapepe Università degli Studi di Roma “La Sapienza” · A = Ciclo cardiaco completo B...

Levosimendan

Luigi TritapepeUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza”

[email protected]

Levosimendan

Luigi TritapepeUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza”

[email protected]

Definizione: condizione fisiopatologica in cui il cuore non è in grado di pompare una

quantità di sangue adeguata alle richieste metaboliche dell’organismo o

può essere in grado di farlo solo a discapito di pressioni di riempimento

ventricolare elevate (Braunwald)

Insufficienza cardiaca

fisiologia Disponibilità di O2:

CaO2– Hb, SO2%, curva dissociazione Hb

Flusso ematico coronarico– press. perf. coronarica ( DP - LVEDP )

– tempo riempimentodiastolico

– resistenze vascolaricoronariche

Richiesta di O2:Frequenza cardiacaContrattilitàPreloadAfterload (wall tension)

– pressione intraventricolaresistolica

– diametro ventricolare– ispessimento ventricolare

parietale

02

Disponibilità02

Richiesta

02Disponibilità02Richiesta

normale

insuff. cardiaca

Cronica

INSUFFICIENZA CARDIACA

Acuta(edema polmonare acuto, shock cardiogeno)

Cronica

INSUFFICIENZA CARDIACA

Acuta(edema polmonare acuto, shock cardiogeno)

INSUFFICIENZA CARDIACAINSUFFICIENZA CARDIACA

• Incidenza: 0,4-2% nella popolazione europea;

• l’incidenza aumenta con l’età;• principale causa di ospedalizzazione e di

disabilità

• Incidenza: 0,4-2% nella popolazione europea;

• l’incidenza aumenta con l’età;• principale causa di ospedalizzazione e di

disabilità

INSUFFICIENZA CARDIACA: EZIOLOGIA

INSUFFICIENZA CARDIACA: EZIOLOGIA

05

1015202530354045

CI IP CMD CV05

1015202530354045

CI IP CMD CV

CI= cardiopatia ischemicaIP= ipertensione polmonareCMD= cardiomiopatia dilatativaCV= cardiopatia valvolare

(SEOSI)

Portatacardiaca ↓ Perfusione renale ↓

Renina, Renina, angiotensinaangiotensina II II ↑AttivazioneAttivazioneneuroneuro--ormonaleormonale

FunzFunz. . VentricolareVentricolare ↓↓

AttivazioneAttivazione SNSSNS

Aumento del pre-carico,incremento del consumo di

ossigeno

VasocostrizioneApoptosi, flogosi,

ipertrofia, fibrosi

Ritenzioneidro-salina

Aldosterone

FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO:ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE

INSUFFICIENZA CARDIACA: fisiopatologia

INSUFFICIENZA CARDIACA: fisiopatologia

Insufficienza Cardiaca DestraInsufficienza Cardiaca Destra

Systemic circulation

cuoredestro

arteriapolmonare

circolo portale

vene polmonari

cuoresinistro

circolazione sistemica (edema)

OKaffetto

Insufficienza cardiaca sinistraInsufficienza cardiaca sinistra

cuoredestro

circolo portale

vene polmonari

cuoresinistro

circolazione sistemica

OKaffetto

edema polmonarearteriapolmonare

INSUFFICIENZA CARDIACA: classificazione secondo la New York Heart

Association (NYHA)

INSUFFICIENZA CARDIACA: classificazione secondo la New York Heart

Association (NYHA)

• Classe I: nessuna limitazione; l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, palpitazioni;

• Classe II: lieve limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina;

• Classe III: grave limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi;

• Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi. Sintomi di scompenso anche a riposo.

• Classe I: nessuna limitazione; l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, palpitazioni;

• Classe II: lieve limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina;

• Classe III: grave limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi;

• Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi. Sintomi di scompenso anche a riposo.

bassa portata o bassa gittatabassa portata o bassa gittata

• Ipotensione• Tachicardia• Indice cardiaco < 2 l/min/m2

• Oligoanuria• Alterazione del sensorio• < SvO2

• > lattati

• Ipotensione• Tachicardia• Indice cardiaco < 2 l/min/m2

• Oligoanuria• Alterazione del sensorio• < SvO2

• > lattati

CO/EFCO/EF

SV 100 mlSV 100 mlEF 60%EF 60%



GOALSGOALS

•Farmaci Inotropi•Terapia della bassa gittata•Terapia dell’IMA

•Farmaci Inotropi•Terapia della bassa gittata•Terapia dell’IMA

RAP RVP PAP PCWP

Swan-Ganz CO

PCWP

CI 2

L/m

in/m

2

PCWP 18 mmHg

Anormale

Bipervolemico

Cipovolemico

Dshock cardiogeno

CI 2

L/m

in/m

2

PCWP 18 mmHg

Bipervolemico

Diuretici + vasodilatatori

CI 2

L/m

in/m

2

PCWP 18 mmHg

Cipovolemico

Riempimento + inotropi

CI 2

L/m

in/m

2

PCWP 18 mmHg

Dshock cardiogeno

Inotropi + vasodilatatori(contropulsazione farmacologica)

IABP

MECCANISMOIn un momento preciso del ciclo cardiaco il In un momento preciso del ciclo cardiaco il

pallone si pallone si gonfiagonfia andando quindi ad andando quindi ad occupare uno spaziooccupare uno spazio

VOLUME DI INFLAZIONEVOLUME DI INFLAZIONEsolitamente 40 ml (solitamente 40 ml (rangerange 3030--50 ml)50 ml)

corrispondente alcorrispondente al

Questa Questa improvvisa improvvisa occupazione di occupazione di spazio allspazio all’’interno dellinterno dell’’aorta, aorta,

corrispondente al gonfiaggio del corrispondente al gonfiaggio del pallone (inflazione)pallone (inflazione)

Spostamento di sangue Spostamento di sangue superiormentesuperiormentee e inferiormenteinferiormente al pallone stessoal pallone stesso

INFLAZIONE

al contrario, l’improvviso sgonfiaggio del pallone (deflazione) comporta uno “svuotamento” di spazio in aorta

brusca brusca caduta di volumecaduta di volume(40 (40 cccc) in aorta stessa) in aorta stessa

caduta di VOLUME

caduta di caduta di PRESSIONEPRESSIONE

spostamento di sangue nelle aree spostamento di sangue nelle aree adiacenti al pallone per normalizzare la adiacenti al pallone per normalizzare la pressione allpressione all’’interno dellinterno dell’’aorta, dove si aorta, dove si èè

creato un creato un ““bucobuco””

DEFLAZIONE

AA = = CicloCiclo cardiacocardiaco completocompletoBB = = PressionePressione di fine diastole SENZA IABPdi fine diastole SENZA IABPCC = = PressionePressione sistolicasistolica SENZA IABPSENZA IABPDD = = AumentoAumento pressionepressione diastolicadiastolica CON IABP (CON IABP (gonfiaggiogonfiaggio))EE = = DiminuzioneDiminuzione pressionepressione di fine diastole CON IABP (di fine diastole CON IABP (sgonfiaggiosgonfiaggio))

AumentoAumento perfusioneperfusionecoronaricacoronarica

mmmmHgHg

CC DD

AA

BB

EE

RidottaRidotta richiestarichiestadi di ossigenoossigeno

120120

100100

8080

BB

EFFETTI DEL CORRETTO TIMING DI EFFETTI DEL CORRETTO TIMING DI INFLAZIONE E DEFLAZIONEINFLAZIONE E DEFLAZIONE

GONFIAGGIOGONFIAGGIOPALLONEPALLONE

SGONFIAGGIOSGONFIAGGIOPALLONEPALLONE

IABP OFFIABP OFF

Coronary blood flow, aortic and left ventricular pressure wave form with / without IABP.

a) Inflation of the balloon during diastole (= augmentation of the aortic diastolic pressure) increases coronary blood flow( DPTI ).

b) Deflation of the balloon occurs just prior to the onset of systole and reduces impedance to left ventricular ejection (TTI ). This results in less myocardial work, decreased myocardial oxygen consumption and increased cardiac output

Intra Aortic Balloon PumpHemodynamic effects

Cuore e arterie coronarieCuore e arterie coronarie

Angina InstabileAngina Instabile

Placca Ateromasica

Tessuto Infiammatorio

Deposizione Trombotica

Placca Ateromasica

Tessuto Infiammatorio

Deposizione Trombotica

Infarto Miocardico AcutoInfarto Miocardico Acuto

Dolore > 20’ (insensibile ai nitrati)

↑ ST > 0,2 mm in almeno 2 derivazioni o BBsn

Dolore > 20’ (insensibile ai nitrati)

↑ ST > 0,2 mm in almeno 2 derivazioni o BBsn

Ateroma Tessuto Infiammatorio TromboAteroma Tessuto Infiammatorio Trombo

CS, 73 aa, AI classe IIIC post-IMA subendocardico diffuso

CS, 73 aa, AI classe IIIC post-IMA subendocardico diffuso

Migrazione di estesa massa trombotica dal TroncoComune ad un RamoMarginale Ottuso

Migrazione di estesa massa trombotica dal TroncoComune ad un RamoMarginale Ottuso

Obiettivi della Terapia dell’IMA

Obiettivi della Terapia dell’IMA

• Ridurre il Consumo di O2 Miocardico

• Riperfondere la Coronaria Ostruita

• Prevenire la Disfunzione del VSn

• Ridurre il Consumo di O2 Miocardico

• Riperfondere la Coronaria Ostruita

• Prevenire la Disfunzione del VSn

Cuore e arterie coronarietrombo

Cuore e arterie coronarietrombo

PTCA(angioplastica percutanea)

PTCA(angioplastica percutanea)

Coronaria SnCoronaria Dx

Catetere Guida

Catetere a Palloncino

Guida MetallicaStenosi

RD, M, 46 aa, IMA anteriore esteso;PTCA primaria su RDA a h 6

RD, M, 46 aa, IMA anteriore esteso;PTCA primaria su RDA a h 6

AM, 72 aa, IMA infAM, 72 aa, IMA inf rT-PA a h 4, TIMI 1rT-PA a h 4, TIMI 1

PTCA su CDx mediaPTCA su CDx media

TromboTromboStent 35 mmStent 35 mm

Risultato FinaleRisultato Finale

Bypass aorto-coronaricoBypass aorto-coronarico

scompenso edema polmonare

RitornoRitorno VenosoVenoso AOAO

AdxAdx VdxVdxApolApol

polmonepolmone AsxAsx VsxVsx

RitornoRitorno VenosoVenoso AOAO

AdxAdx VdxVdxApolApol

polmonepolmone AsxAsx VsxVsx

InspirazioneInspirazione MeccanicaMeccanica

EspirazioneEspirazione

LVPtm80 mmHg

Incremento

Pressione

intratorac

ica

100 mmHG

+ 20 mmHg

Diminuzione Pressione

intratoracica 100 mmHG

- 20 mmHg

LVPtm120 mmHg

100 mmHG

0 mmHg

LVPtm100 mmHg

Scharf SM. Curr Opin Crit Care 1997, 3: 71-7.

The pressure-volume loop

Use of PV Loops to Determine Cardiac Performance/FunctionUse of PV Loops to Determine Cardiac Performance/Function

Disfunzione diastolica

Systolic vs Diastolic DysfunctionSystolic vs Diastolic Dysfunction

Doppler echocardiography reveals physiologyDoppler echocardiography reveals physiology:

Method by which transmitralDoppler flow velocity datais acquired

UCLA/IPAM 2/6/06

Mean LAPTAUNYHA I-II II-III III-IV IV

Grade I II III IV

40

0

NormalAbnormalrelaxation

Pseudo-normalization

Restriction(reversible)

Restriction(irreversible)

N-

UCLA/IPAM 2/6/06

Bursi F et al. JAMA 2006; 296:2209-2216.

Diastolic function by LV systolic function in 556 patients with heart

failure

121113Indeterminate (%)15823Severe dysfunction (%)606356Moderate dysfunction (%)674Mild dysfunction (%)8105Normal (%)

All patients

LVEF >50%, n=308

LVEF <50%, n=248

Diastolic function

BNP and the Severity of Heart Failure

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

No HF NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

Disease Group

BN

P (p

g/m

L)

MeanConfidence Intervals

23

178270

525

1134

Wu, et.al. Clin Chem 2004; 50(5) 867-73

Maisel, Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10-S17

BNP in Patients with Systolic or Diastolic Dysfunction

Breathing Not Properly Multinational Study – 447 patients with acute dyspnea

Maisel et al. JACC 2003;41(11):2010-2017

DiastolicDysfunction

SystolicDysfunction

HeartFailure

SyndromeDeath

LVH

MI

ObesityDiabetes

HypertensionAbn. Sleep

HypertensionSmoking

LipidsDiabetes

LV Remodels

Time Decades Time Months

A B C D

Maisel, A. S. et al. N Engl J Med 2002;347:161-167

Box Plots Showing Median Levels of B-Type Natriuretic Peptide Measured in the Emergency

Department in Three Groups of Patients

Il valore di NT-proBNP aumenta con la classe NYHA

* p < 0.05 vs. controlli

Dati da: Prof. M. Haass, Heidelberg, Germany

NT-

proB

NP

(pm

oli/

l)1800

800

0

400

Controlli I II III IVClassi NYHA

*

*

**

NT-proBNP:Utilità Clinica del test

0 - 105 pmoli/l106 - 245 pmoli/l

246 - 613 pmoli/l614 - 3245 pmoli/l

Follow-up (mesi)

0

25

50

75

100

0 6 12 18 24 30 36

(%) So

prav

v ive

nza

Valori diNT-proBNP

(quartili)

NT-proBNP: Utilità Clinica del TestStratificazione del rischio di morte nei

pazienti con CHF

Dati da: Prof. M. Haass, Heidelberg, Germany

Trattamenti e.v. in acutodell’insufficienza cardiacaTrattamenti e.v. in acutodell’insufficienza cardiaca

• Diuretici• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)– Inibitori della PDE III (enoximone)

• Diuretici• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)– Inibitori della PDE III (enoximone)

Task Force on Heart Failure of the European Society of CardiologTask Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEur Heart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.Hunt et al. J am Hunt et al. J am CollColl CardiolCardiol 2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.Cohn et al. N Cohn et al. N EnglEngl J Med 1996;335:490J Med 1996;335:490--498.498.LeierLeier CV et al. CV et al. ProgProg CardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.OpasichOpasich et al. et al. EurEur J Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.

Limiti degli InotropiLimiti degli Inotropi

Task Force on Heart Failure of the European Society of CardiologTask Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEur Heart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.Hunt et al. J Am Hunt et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.LeierLeier et al. et al. ProgProg CardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.OpasichOpasich et al. et al. EurEur J Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.

NDND = = NessunNessun datodato disponibiledisponibile

XXXXXXRischioRischio didi mortalitmortalitàà

XXNDNDXXInduconoInducono tolleranzatolleranza

NDNDXXXXAritmieAritmie

NDNDNDNDXXFabbisognoFabbisogno didi OO22

DopaminaDopaminaEnoximoneEnoximoneDobutaminaDobutamina

LevosimendanUna nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienzacardiaca

LevosimendanUna nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienzacardiaca

• Capostipite di una nuova classe: gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incrementodel fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalità

• Capostipite di una nuova classe: gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incrementodel fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalitàFiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.

Simendan

racemic Simendan, a pyridazinone-dinitrilederivative

ChemistryChemistry

• Levosimendan is the active enantiomer of simendan, a pyridazinone-dinitrile derivative

• It is a weak acid with pKa of 6.3

• It has poor solubility in distilled water (0.04mg/ml) and high solubility in ethanol (7.8 mg/ml)

Pharmacokinetic parameters of LevosimendanPharmacokinetic parameters of Levosimendan

Profilo farmacocineticoProfilo farmacocinetico

• Molecola madre (t1/2= 1 ora)– Rapida insorgenza d’azione– Titolabilità

• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)– Risposta emodinamica protratta

• Molecola madre (t1/2= 1 ora)– Rapida insorgenza d’azione– Titolabilità

• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)– Risposta emodinamica protratta

FiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.AntilaAntila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91.

Metabolismo di levosimendanMetabolismo di levosimendan

Orion Corp. Clinical written summary. 2000.Orion Corp. Clinical written summary. 2000.

1/3 con le urine1/3 con le feci15-20% riduzioneintestinale

Il metabolita attivoOR-1896




• La quota che si forma nell’intestino è parial 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è dicirca 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteineplasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello dilevosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potentecome levosimendan

• La quota che si forma nell’intestino è parial 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è dicirca 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteineplasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello dilevosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potentecome levosimendan

AntilaAntila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91.Takahashi et al. J Takahashi et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 2000;36:1182000;36:118--125.125.

Effetto di sensibilizzazione al calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Effetto di sensibilizzazione al calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Takahashi et al. Takahashi et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 2000;400:1032000;400:103--112. 112.

La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.

Simple Linear One-Compartment Pharmacokinetics

Pharmacokinetic of LevosimendanPharmacokinetic of Levosimendan

Sandell EP, Hayha M, Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995 26:S57-S62.

CYP3A4 (36%, secondo alcunestime potrebberosuperare il 50%)

CYP2E1CYP2B6 CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6 (19%)

CYP2C9

CYP2C19

levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul

CYP2D6 (Ki: 5 microM),

Pharmacokinetic in patients with renal failurePharmacokinetic in patients with renal failure

• The clearance of unchanged drug in patients with mild to moderate renal failure was not statistically significantly different from that in healthy controls (CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8 vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy group).

• The clearance of unchanged drug in patients with mild to moderate renal failure was not statistically significantly different from that in healthy controls (CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8 vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy group).

Sandell EP, Antila S, Koistinen H, et al. The effects of renal failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract no. 495]. 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT); 1995 Sep 27-30; Paris

• The pharmacokinetic properties of levosimendanas a loading dose were not statistically significantly different in patients with mild to moderate hepatic.

• The pharmacokinetic properties of levosimendanas a loading dose were not statistically significantly different in patients with mild to moderate hepatic.

Pharmacokinetic in patients with liver impairmentPharmacokinetic in patients with liver impairment

• However, since the metabolites are not formed in detectable amounts after a single dose, the pharmacokinetic properties of plasma metabolites is unknown in these patient group.

Orion Corporation. SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical documentation. Espoo, Finland: Orion Corporation, 2000 May. (Data on file)

• There were significant differences in plasma levels of levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p < 0.05).

• There were significant differences in plasma levels of levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p < 0.05).

Pharmacokinetic, gender differencesPharmacokinetic, gender differences

• However, when adjusted for bodyweight, there were no statistical differences in pharmacokinetic parameters between males and females.

Pentikäinen PJ, Antila S, Kivikko M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in patients with severe congestive heart failure [abstract no. 173]. J Card Fail 999; 5 Suppl. 1Sandell EP, Aalto T, Antila S, et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan[abstract]. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 Suppl.: 55

• no dosage adjustments for gender are deemed necessary.

Pharmacokinetic InteractionsPharmacokinetic Interactions

• Studies investigating potential pharmacokineticinteractions between intravenous or orallevosimendan and itraconazole, ethanol or warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendanpharmacokinetics.

• Studies investigating potential pharmacokineticinteractions between intravenous or orallevosimendan and itraconazole, ethanol or warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendanpharmacokinetics.

Antila S, Ja¨rvinen A, Honkanen T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000 Dec; 56 (9-10): 705-10Antila S, Ja¨rvinen A, Akkila J, et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of the new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung 1997 Jul; 47 (7): 816-20Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, et al. The CYP3A4 inhibitor itraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998 Aug; 36 (8): 446-9

Un esclusivo e duplicemeccanismo d’azioneUn esclusivo e duplicemeccanismo d’azione

• Levosimendan possiede un esclusivo e duplice meccanismo d’azione– Aumenta la sensibilità della troponina C– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP

dipendenti nella muscolatura liscia vasale

• Levosimendan possiede un esclusivo e duplice meccanismo d’azione– Aumenta la sensibilità della troponina C– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP

dipendenti nella muscolatura liscia vasale

FiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.LillebergLilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.HasenfussHasenfuss et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;26 (suppl.1):S451995;26 (suppl.1):S45--S51.S51.HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.Lancaster et al. Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.LillebergLilleberg et al. et al. ClinClin PharmacolPharmacol TherTher 1994;56:5541994;56:554--563.563.

PolleselloPollesello et al. J et al. J BiolBiol ChemChem 1994;269:285841994;269:28584--2859028590..

LevosimendanIl legame alla troponina C

LevosimendanIl legame alla troponina C

Sensibilizzazione al calcionel cuore di cavia

Sensibilizzazione al calcionel cuore di cavia

Lancaster et al. Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.

Sensibilizzazione al calcio nel cuoreumano affetto da insufficienzafunzionale in stadio terminale

Sensibilizzazione al calcio nel cuoreumano affetto da insufficienzafunzionale in stadio terminale

HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.StrisceStrisce didi muscolomuscolo ventricolareventricolaren=9 / n=9 / gruppogruppo

Effetti della sensibilizzazioneal calcio


• Aumento della funzionalità cardiaca• Miglioramento della distensione

ventricolare• Effetto cardioprotettivo• Normale produzione di AMPc• Non è potenzialmente aritmogeno

• Aumento della funzionalità cardiaca• Miglioramento della distensione

ventricolare• Effetto cardioprotettivo• Normale produzione di AMPc• Non è potenzialmente aritmogeno



SiSiSiSiNoNoEE’’ potenzialmentepotenzialmente aritmogenoaritmogeno??

NoNoSiSiNoNoHa un Ha un effettoeffetto antagonistaantagonista vsvsi i ßß--bloccantibloccanti??

SiSiSiSiNoNoIncrementaIncrementa ilil consumoconsumo energeticoenergeticodel del miocardiomiocardio??

SiSiSiSiNoNoIncrementaIncrementa ll’’AMPcAMPc??

enoximoneenoximonedobutaminadobutaminalevosimendanlevosimendan

Assenza di effetti sull’AMPcAssenza di effetti sull’AMPc

• Non incrementa le concentrazioniintracellulari di calcio (vs inibitori dellaPDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischiodella mortalità per insufficienza cardiaca

• Non incrementa le concentrazioniintracellulari di calcio (vs inibitori dellaPDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischiodella mortalità per insufficienza cardiaca

HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--21472147..

Assenza di alterazioni sulladistensione ventricolare

Assenza di alterazioni sulladistensione ventricolare

HaikalaHaikala et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;25:7941995;25:794--801.801.

Nessun incremento del consumo energetico


HaikalaHaikala et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;25:7941995;25:794--801.801.



Orion Corp. Orion Corp. SimdaxSimdax NDA# 20NDA# 20--967 1998.967 1998.

JamaliJamali et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 1997;85:231997;85:23--29. 29.

Effetti antistunningEffetti antistunning

HaikalaHaikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546.546.

Assenza di antagonismocon i ß-bloccanti

Assenza di antagonismocon i ß-bloccanti

Riduzione del rischio di aritmieVariazioni dell’ECG dinamico

rispetto al basale

Singh et al. Am J Singh et al. Am J CardiolCardiol 1999;83:16(I)1999;83:16(I)--20(I).20(I).

Levosimendan appears to beunique among calcium-sensitisers (pimobendan, EMD-53998, MCI-154) in causinginotropy primarily through a calcium-dependentinteraction with troponin C

Dose-related effects of levosimendanDose-related effects of levosimendan

Systolic force development

Diastolic tension development

Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATPApertura dei canali del potassio sensibili all’ATP

• Riduzione del precarico e del postcarico• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico(Kersten et al. Anesth Analg2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol2001;37:367-374)

• Riduzione del precarico e del postcarico• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico(Kersten et al. Anesth Analg2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol2001;37:367-374)

Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATPApertura dei canali del potassio sensibili all’ATP

• Si basa su– Registrazione basale della corrente in uscita dalla

cellula(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)

– Registrazione dei potenziali di membrana(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali KATP(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica

• Si basa su– Registrazione basale della corrente in uscita dalla

cellula(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)

– Registrazione dei potenziali di membrana(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali KATP(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica

+-

Voltage Duration Frequency

Stimulator

ForceTransducer

Water-jacketedbath (22° C)

ElectrodeBlock O2/CO2Tyrode’s

solution

Trace Recorder

o

Excised RAA

NormoxiaInotropicstimulation

perfusatefree

TrabeculaeSeals

100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

300

-9 -8 -7 -6 -5

Log(M)

levosimendandobutaminarolipram

50

100

150

200

250

300

-9 -8 -7 -6 -5

Log(M)

levosimendanlevo+gliblevo+5-HD

6.502±0.25a,b6.740±0.24a6.819±0.33pD2

15.0±1.0a,b17.5±2.8a23.2±2.1Emax

9.1±1.08.8±1.28.9±0.8DT basale

ROLIPRAMDOBUTAMINALEVOSIMENDAN

a: p < 0.05 vs levosimendan b: p < 0.05 vs dobutamina

5.73±1.22a6.05±0.69a6.819±0.33pD2

19.3±6.33a20.14±3.71a23.2±2.1Emax

9.2±0.38.7±1.48.9±0.8DT Basale

LEVO+5HDLEVO+GLIBLEVOSIMENDAN

a: p < 0.05 vs levosimendan

a

a,b

a,b

a,b

a: vs rolipramb: vs dobutamina

a: vs levo+glibb: vs levo+5-HD

a,b

a,b

a,b

n=6 n=6n=6

n=6 n=6

a

a

a

Basal Glib 5HD0

5

10

15BasalGlib 1μM5HD 300μM

Dev

elop

ed T

ensi

on(m

N)

Glib 1μM e 5-HD 300μM sono privi di effetto inotropo negativo

We conclude that opening of cardiac mitoKATPis essential for an appropriate response topositive inotropic stress and propose that itsinvolvement proceeds through the preventionof stress-induced decrease in mitochondrialmatrix volume. These results indicate a physiological role for mitoKATP in inotropyand, by extension, in heart failure.

Am J Physiol Heart Circ Physiol (February 10, 2006).

INHIBITION OF CARDIAC CONTRACTILITY BY 5-HYDROXYDECANOATE AND TETRAPHENYLPHOSPHONIUM ION:

A POSSIBLE ROLE OF MITOKATP IN THE RESPONSE TO INOTROPIC STRESS

Keith D Garlid, Paolo E Puddu, Philippe Pasdois, Alexandre D. T.Costa, Bertrand Beauvoit, Anna Criniti, Liliane Tariosse, Philippe

Diolez, and Pierre Dos Santos

Vasodilatazione venosaVasodilatazione venosa

PatariczaPataricza et al. J et al. J PharmPharm PharmacolPharmacol 2000;52:2132000;52:213--217.217.

Effetto antischemico in vivoEffetto antischemico in vivo

KerstenKersten et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 2000;90:52000;90:5--11.11.

Aumento del flusso ematicocoronarico

Aumento del flusso ematicocoronarico

LillebergLilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.

23

-12

16

5 2

29

-26

22

7

-3

-35

-25

-15

-5

5

15

25

35

P=0.048

PCWP SV HR sBP

%

DobutamineLevosimendan

P=0.26 P=0.22 P=0.002

CO

P=0.003

CHANGE (%) IN HAEMODYNAMIC VARIABLES AT 24 HOURS

LIDOFollath et al. Lancet 2002

Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared withDobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study):A randomized double blind trialF.Follath, JGF Cleland, H Just et alLancet 2002; 360:196-202

MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamineMORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine

p=0.029

0,6

0,7

0,8

0,9

10 14 50 100

150

180

Levosimendan

Placebo

p=0.031

p=0.053

DAYS

RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY6 MONTHS

SURV

IVORS

Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarctionPatientsPatients withwith acute acute heartheart failurefailure after after anan acute acute myocardialmyocardial infarctioninfarction

Levosimendan significantly lowered death rates by 40% duringthe first 14 days after treatment (p=0.036)Levosimendan significantly lowered death rates by 40% duringthe first 14 days after treatment (p=0.036)

Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432

Studio CASINOStudio CASINOStudio CASINO

Calcium Sintetizer or Inotrope or None in Low-Output Heart Failure

CalciumCalcium SintetizerSintetizer or or InotropeInotrope or None or None in in LowLow--OutputOutput HeartHeart FailureFailure


Progettato su 600 pazienti ma interrotto a 299 a causa di un significativo beneficio di sopravvivenza dei pazienti con levosimendan rispetto a quelli con placebo e dobutamina

Scompenso severo a bassa gittata (FE<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg)

Levosimendan vs Dobutamina vs Placebo

Endpoint primario: combinazione di mortalità e nuova ospedalizzazione

Progettato su 600 pazienti ma interrotto a 299 a causa di Progettato su 600 pazienti ma interrotto a 299 a causa di un significativo beneficio di sopravvivenza dei pazienti con un significativo beneficio di sopravvivenza dei pazienti con levosimendanlevosimendan rispetto a quelli con placebo e rispetto a quelli con placebo e dobutaminadobutamina

Scompenso severo a bassa gittata Scompenso severo a bassa gittata (FE(FE<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg)<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg)

LevosimendanLevosimendan vsvs DobutaminaDobutamina vsvs PlaceboPlacebo

EndpointEndpoint primario: combinazione di mortalitprimario: combinazione di mortalitàà e e nuova ospedalizzazionenuova ospedalizzazione


Mortalità a 31 gg6% dei pazienti con levosimendan8,1% dei pazienti con placebo14% dei pazienti con dobutamina

Mortalità a 180gg18% dei pazienti con levosimendan28,3% dei pazienti con placebo42% dei pazienti con dobutamina

MortalitMortalitàà a 31 a 31 gggg6% dei pazienti con 6% dei pazienti con levosimendanlevosimendan8,1% dei pazienti con placebo8,1% dei pazienti con placebo14% dei pazienti con 14% dei pazienti con dobutaminadobutamina

MortalitMortalitàà a 180gga 180gg18% dei pazienti con 18% dei pazienti con levosimendanlevosimendan28,3% dei pazienti con placebo28,3% dei pazienti con placebo42% dei pazienti con 42% dei pazienti con dobutaminadobutamina

Studio SurviveStudio Studio SurviveSurvive

SURVIVE trial: “Comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart failure”

SURVIVE trial: SURVIVE trial: ““ComparisonComparison of of dobutaminedobutamine and and levosimendanlevosimendan on on survivalsurvival in acute in acute decompensateddecompensated heartheart failurefailure””


1327 pazienti

Endpoint primario: riduzione del25% della mortalità a 6 mesi

1327 pazienti1327 pazienti

EndpointEndpoint primario: riduzione delprimario: riduzione del25% della mortalit25% della mortalitàà a 6 mesia 6 mesi


180 DaysRandomization

Balanced by country and previous heart failure

Levosimendan12 µg/kg bolus0.1 - 0.2 µg/kg/min, 24 h

Dobutamine≥ 5 µg/kg/min, ≥ 24 h

• Hospitalized for ADHF• LVEF ≤ 30%• Clinical need for inotropic

therapy after IV diuretics and/or IV vasodilators:

• Oliguria,• And/or dyspnea at rest


0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 30 60 90 120 150 180

Days Since Start of Study Drug Infusion

Prob

abili

ty o

f Sur

viv Levosimendan Dobutamine

180-Day All-Cause Mortality

0.401P-Value

185 (28%)Dobutamine (n = 663)

0.91 (0.74-1.13)Hazard Ratio (CI)

173 (26%)Levosimendan (n = 664)

∆ Deaths - 12

5d

31d

180d


- 12- 12- 11 ∆ Deaths

185 (27.9%)91 (13.7%)40 (6.0%)Dobutamine (n = 663)

0.91 (0.74-1.13)

0.85 (0.63-1.15)

0.72 (0.44-1.16)

Hazard Ratio (CI)

173 (26.1%)79 (11.9%)29 (4.4%)Levosimendan (n = 664)

180 d31 d5 d

All-Cause Mortality

SURVIVE-W: Primary endpoint

SURVIVE-W: Primary endpoint

27,9%26,1%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Levosimendan Dobutamine

27,9%26,1%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%


• There was no There was no significant significant difference in the difference in the primary endpoint primary endpoint of allof all--cause cause mortality between mortality between the the levosimendanlevosimendanand and dobutaminedobutaminegroupsgroups

AllAll--CauseCause MortalityMortality at 6 at 6 monthsmonths (% of treatment (% of treatment armarm))

ESC 2005ESC 2005

p = 0.401

SURVIVE-W: Secondary Endpoint

SURVIVE-W: Secondary Endpoint

11,9%

13,7%

0%

5%

10%

15%


11,9%

13,7%

0%

5%

10%

15%


ESC 2005ESC 2005

AllAll--cause mortality at 31 days (% of treatment arm)cause mortality at 31 days (% of treatment arm)

HR 0.85; p = NS There was no There was no difference in difference in allall--cause cause mortality mortality between between treatment treatment groups at 31 groups at 31 daysdays

SURVIVE-W: Post-hoc Analysis

SURVIVE-W: Post-hoc Analysis

6,0%

4,4%

0%

2%

4%

6%

8%


6,0%

4,4%

0%

2%

4%

6%

8%


ESC 2005ESC 2005

AllAll--cause mortality at 5 dayscause mortality at 5 days (% of treatment arm)(% of treatment arm)

p = NSIn a postIn a post--hoc hoc analysis, allanalysis, all--cause cause mortality at 5 mortality at 5 days was not days was not significantly significantly different different between between treatment treatment groupsgroups

Eventi avversi (%)*Eventi avversi (%)*

**RiferitiRiferiti dada almenoalmeno ilil 2% 2% deidei pazientipazienti trattatitrattati con con levosimendanlevosimendan in 4 in 4 studistudi..††IpotensioneIpotensione cardiovascolarecardiovascolare e ANS e ANS combinatecombinate..

1,52,32,0Dolore nella sede dell’iniezione

3,11,22,3Tachicardia

3,11,23,0Nausea

13,14,73,2Aggravamento della condizione

14,65,53,5Morte e morte improvvisa

3,82,36,5Ipotensione arteriosa†

5,41,67,4Cefalea

Dobutamina(n=130)

Placebo(n=256)

Levosimendan(n=920)

MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.Orion Orion PharmaPharma. NDA# 20. NDA# 20--967 2000.967 2000.Orion Corp. Orion Corp. SimdaxSimdax Clinical written summary. September 2000.Clinical written summary. September 2000.LechatLechat. . SimdaxSimdax Expert report on clinical documentation. September 2000.Expert report on clinical documentation. September 2000.

Levosimendan e shock settico

Aggressive fluid resuscitation inducesventricular dilation in septic shock

Fluid therapy often fails to restore anorgan perfusion pressure in patients withsevere sepsis

Aggressive fluid resuscitation inducesventricular dilation in septic shock

Fluid therapy often fails to restore anorgan perfusion pressure in patients withsevere sepsis

Ognibene FP, Chest 1988; 93: 903-910

After 72 hrs Dobutamine(5 γ/Kg/min)

After 72 hrs Dobutamine(5 γ/Kg/min)

+ 24 hrsLevosimendan(0.2 γ/Kg/min)

PAOP = 12 mmHg+2000 ml Fluids infused(p < 0.05)

END DIASTOLIC VOLUME

DOBUTAMINE 102.7 ml

LEVOSIMENDAN90 ml

PAOP = 12 mmHg+2000 ml Fluids infused(p < 0.05)

END DIASTOLIC VOLUME

DOBUTAMINE 102.7 ml

LEVOSIMENDAN90 ml

Morelli A, Intensive Care Med 2005

Evidence is accumulating that splanchnic bedperfusion and the integrity of the gut mucosa isimportant in the perpetuation and pathogenesis of multiple organ failure. Dobutamine improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in catecholamine-treated septic shock.

Evidence is accumulating that splanchnic bedperfusion and the integrity of the gut mucosa isimportant in the perpetuation and pathogenesis of multiple organ failure. Dobutamine improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in catecholamine-treated septic shock.

Vincent JL, Am Rev Respir Dis 1990; 142:2-7Gutierrez G, Am J Respir Crit Care Med 1994;150:324-329Levy B, Crit Care Med 1997; 25: 1649-1654Meier-Hellmann A, Crit Care Med 1997; 25: 399-404Duranteau J, Crit Care Med 1999; 27: 893-900

Gastric Mucosal Perfusion assessed by laser-Doppler flowmetry

Gastric Mucosal Perfusion assessed by laser-Doppler flowmetry

Perfusion Units

Perfusion Units

Dobutamine 5 γ/Kg/min72 hrs 96 hrs

Levosimendan 0.2 γ/Kg/min72 hrs 96 hrs

P < 0.05


After 72 hrs Dobutamine

PAOP = 16 mmHg

Regional EDV8 ml

Regional ESV6.8 ml

Regional ESV3 ml

Regional EDV5 ml

Fluid Infused: + 2000 ml

After 24 hrs LevosimendanPAOP = 12mmHg

After 72 hrs Dobutamine

Regional EF20%

After 24 hrs Levosimendan

Regional EF48%

P < 0.05

LevoDobu


Parker MM, Chest 1990; 97: 126-131

PRE PRE

Morelli A, et al CCM 2006

POST

Morelli A, et al CCM 2006

LEVOSIMENDAN:Esperienza “La Sapienza”

LEVOSIMENDAN:Esperienza “La Sapienza”

2003-20062003-2006

• A) 75 pz. Coronarici x precondizionamento (t 0%)• B) “Profilattico” in 29 pz. FE < 0.25 (CI + Pl.M) (#

4 = t 13.7 %)• C) 26 pz. Post-CEC in Low Output Syndrome +

IABP (failure of standard therapy) (#6 = t 23.1 %)

• D) 14 pz. Bassa FE (CABG + CRT) (t 0%)• E) 4 pz. Stunned post SVM (t 0%)• F) 1 pz. Pediatrico post-DIV (#1 = t 100%)• G) 25 pz, pat. Mix (casi iniziali) (#7 = t 24.0%)

• A) 75 pz. Coronarici x precondizionamento (t 0%)• B) “Profilattico” in 29 pz. FE < 0.25 (CI + Pl.M) (#

4 = t 13.7 %)• C) 26 pz. Post-CEC in Low Output Syndrome +

IABP (failure of standard therapy) (#6 = t 23.1 %)

• D) 14 pz. Bassa FE (CABG + CRT) (t 0%)• E) 4 pz. Stunned post SVM (t 0%)• F) 1 pz. Pediatrico post-DIV (#1 = t 100%)• G) 25 pz, pat. Mix (casi iniziali) (#7 = t 24.0%)

Tot. 174 pz. Trattati:99 “low output syndrome”Mortalità 18.1% (# 18/99)Mortalità totale 10.3% (#18/174)

Caso Clinico Caso Clinico

INSUFFICIENZA MITRALICA ACUTA

POST-ISCHEMICA

Insufficienza MitralicaPost-IMA

Insufficienza MitralicaPost-IMA

• Acuta (30-50% durante IMA)– Funzionale (“stunned heart”) Recupero– da rottura MP (0,5-1,5%)

• MP Posteriore vs Anteriore: 3-6/1• Malattia coronarica spesso Monovasale (25%)• Compare nella prima settimana

• Cronica (10-15%) da disfunzione MP (rev. “miocardio ibernato” od irreversibile) o da dilatazione ventricolare (da dislocamento di MP).

– Post IMA inferiore 3-5%– Post IMA anteriore 6-8%

Malattia coronarica spesso Trivasale Compare fino a tre mesi post IM

• Recidivante (2-5%) da “Claudicatio” di MP

• Acuta (30-50% durante IMA)– Funzionale (“stunned heart”) Recupero– da rottura MP (0,5-1,5%)

• MP Posteriore vs Anteriore: 3-6/1• Malattia coronarica spesso Monovasale (25%)• Compare nella prima settimana

• Cronica (10-15%) da disfunzione MP (rev. “miocardio ibernato” od irreversibile) o da dilatazione ventricolare (da dislocamento di MP).

– Post IMA inferiore 3-5%– Post IMA anteriore 6-8%

Malattia coronarica spesso Trivasale Compare fino a tre mesi post IM

• Recidivante (2-5%) da “Claudicatio” di MP

Papillary muscle rupture and mitral valve insufficiency.

This patient developedprofound breathing problems(congestive heart failure) about one month beforesurgery.

The congestive heart failurewas a result of a rupturedmitral papillary muscle(caused by a heart attack), and fixed it by replacing the mitral valve. The papillarymuscle and chordae typicallyknot themselves up in a verydistinctive manner as seenhere.

Insuff. Mitralica senza rottura di MPInsuff. Mitralica senza rottura di MP

Infarction produces segmental dyskinesis of the p.muscle base and some degree of ventricular dilatation at that level. Although the infarcted muscle may elongate acutely a small amount, healing by atrophy and fibrosis shortens the p.muscle and displaces the base away from the mitral annulus to cause incomplete mitral closure.

Storia NaturaleStoria Naturale

•Acuta•Rottura completa di MP: sopravvivenza media 3-4 gg•Rottura parziale di MP: sopravvivenza media 1-2 mesi

•Cronica•3 and 4+

•1-year mortality of approximately 40 %•2+

•1-year mortality of approximately 17 % •1+

•1-year mortality of approximately 10 %

Overall 3/4+ IMR has a 30-day mortality of 24% and a 1-year mortality of 52%. The onset of cardiogenic shock reduces survival to a few days.

TerapiaTerapia• PTCA

– Entro le 6 h dall’IMA– Trattamento di IM ischemica da disfunzione reversibile di MP

• Chirurgica (associata a CABG):– Urgenza (shock non trattabile farmacologicamente)

• Plastica Vavolare: (difficile da effettuare in acuto!) Mortalità20%

• SVM con conservazione, se possibile, dell’apparato sottovalvolare: riduce la mortalità dal 60% al 35%.

– Elezione: Insufficienze mitraliche 3-4+ da alterazione anatomica dei MP (fibrosi o dislocazione per rimodellamento VS)• Plastica Valvolare (mortalità 15%)

» Apparato Sottovalvolare (corde tendinee, muscoli papillari)» Lembi» Anulus

• Sostituzione Valvolare con “chordal sparing techniques”(mortalità 30%)

• PTCA– Entro le 6 h dall’IMA– Trattamento di IM ischemica da disfunzione reversibile di MP

• Chirurgica (associata a CABG):– Urgenza (shock non trattabile farmacologicamente)

• Plastica Vavolare: (difficile da effettuare in acuto!) Mortalità20%

• SVM con conservazione, se possibile, dell’apparato sottovalvolare: riduce la mortalità dal 60% al 35%.

– Elezione: Insufficienze mitraliche 3-4+ da alterazione anatomica dei MP (fibrosi o dislocazione per rimodellamento VS)• Plastica Valvolare (mortalità 15%)

» Apparato Sottovalvolare (corde tendinee, muscoli papillari)» Lembi» Anulus

• Sostituzione Valvolare con “chordal sparing techniques”(mortalità 30%)

Prognosi a distanza(at 5-year survival)Prognosi a distanza(at 5-year survival)

• CABG + Plastica della Mitrale91 ± 5 %

• CABG + Sostituzione Valvolare Mitralica43 ± 13 %

• CABG + Plastica della Mitrale91 ± 5 %

• CABG + Sostituzione Valvolare Mitralica43 ± 13 %

Cohn LH, Rizzo RJ, Adams DH, et al: “The effect of pathophysiology on the surgical treatment of ischemic mitral regurgitation: Operative and laterisks of repair versus replacement.” Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9: 568.

Rappresenta una delle più gravi complicanze dell’infartomiocardico acuto. Tcheng e coll., in una serie di 1480 pz.con IMA, hanno osservato una sopravvivenza globale a 30gg ed a 1 anno del 76% e 48% vs 92% e 86%, se presenteuna IM 3+ o 4+.

Terapia

IABPChirurgia coronaricaChirurgia valvolare

CASO CLINICO

A. M. pz. di 67 aa, ricoverato presso il ns. P.S. in edema polmonare per IMA inferiore.Pz. Diabetico con grave vasculopatia periferica, operato di AAA.PA 83/50 mmHg, FC 110 bpm.All’EGA, grave ipossiemia arteriosa con acidosi metabolica.Anurico da ~ 10 hr.

Terapia d’urgenzaInotropi (dobutamina 7 mcg/kg/min+dopamina 5 mcg/kg/min)Vasodilatatori (nitroglicerina 0.75 mcg/kg/min)Diuretici (lasix 250 mg)O2 100%

Ma PA 80/58 mmHg e FC 124 bpm, PVC 11 mmHg e PaO2 55 mmHg

TTEIpocinesia globaleAcinesia inferobasale e posterioreIM 3+DTDVS aumentato

LVEDD = 73 mm FS = 26%LVESD = 54 mm LVEF = 36%

Moderate Mitral RegurgitationNormal QRS duration

Viene inserito Swan-Ganz

La chirurgia viene rifiutata dal pz.

Il contropulsatore non è inseribile per la presenza di protesi vascolari e per la grave vasculopatia

Si ventila con casco in CPAP con FiO2 70%

IM ++/-170/hr150162.988115/80

Dopo 24 hr

Levosim+Ventimask

150/hr115142.897115/75

Dopo 48 hr

Levosimsospeso

TTEdiuresiPaO2PCWPCIHRAP

Parametri Emodinamici

IM 3+Anur.55261.912490/58

Hr15.00

Dobu+Dopa

60/hr77222.595105/68

Hr20.00

Levosim 0.1mcg/kg/min+Dopa 3 mcg

150/hr120162.889112/79

Hr08.00

Levosim+casco

Contractility +++ +

Coronary Flow ++ ++++

Cardiac Output ++ ++

Aferload - - - - - -

PWCP - - - -

Heart Rate = -

Levosimendan IABP

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1 2 3 4 5 6 7

0

50

100

150

200

250

cTI ng/ml

BNP pg/ml

PTCA su ramo Cdx in 3° gg.

AM, 72 aa, IMA infAM, 72 aa, IMA inf UK intracor, TIMI 1UK intracor, TIMI 1

PTCA su CDx mediaPTCA su CDx media

TromboTrombo Stent 35 mmStent 35 mm

Risultato FinaleRisultato Finale

Il pz. ha goduto di condizioni stabili per 1 settimana, poi episodio di FA trattato con cordarone

Dimesso in 18° gg con IM lieve e FE 41%

Caso clinico

Caso clinico

Pz. 82 aa si ricovera per dispnea dopo episodio febbrileIpertensione arteriosa nella storia clinicaPA 95/55 FC 100 bpmoligoanurico

Si somministra lasix 40 mg evPA dopo 30 min 75/45HR 105Aumenta la dispnea (EPA?)Si inseriscono inotropi ma la PA continua a ridursi

Per la grave instabilità emodinamica ed in attesa di echo si decide di monitorizzare con S-G

8CVP19PCWP30/18PAP72PVR1139SVR3.3CO105HR75/45AP

Hr11.00


68CVP2119PCWP40/2230/18PAP21572PVR13531139SVR2.63.3CO125105HR70/4075/45AP

Hr12.00

Hr11.00


Dobu 5 mcg/kg/min

568CVP172119PCWP31/1640/2230/18PAP13321572PVR116613531139SVR2.42.63.3CO130125105HR60/3070/4075/45AP

Hr13.00

Hr12.00

Hr11.00


Dobu 5 mcg/kg/min

Dobu +nitrogl

Le condizioni non miglioranoLa PaO2 è < 50 mmHgSi ventila in CPAP con casco

Si esegue un ecocardiogramma che rivela una EDA ridotta con segni di disfunzione diastolica e cinesi globale conservata, ed ipertrofia ventricolare sx

9CVP19PCWP28/20PAP58PVR1151SVR4.1CO100HR95/55AP

Hr15.00


Cristalloidi+Colloidi

69CVP1519PCWP24/1728/20PAP5558PVR10201151SVR5.84.1CO96100HR105/6895/55AP

Hr16.00

Hr15.00


Levosim 0.1mcg/kg/min


869CVP141519PCWP25/1624/1728/20PAP665558PVR100010201151SVR6.05.84.1CO8896100HR110/70105/6895/55AP

Hr17.00

Hr16.00

Hr15.00


Levosim 0.1mcg/kg/min

Levo+β blocc


Miglioramento delle condizione clinicheRipresa della diuresiMiglioramento della PaO2

EDA

ESA

TEE

18 mmHg

Wedge

LVEDA

Disfunzione diastolica

Pericardial constriction

HypertrophyMyocardial fibrosis (ageing, CAD, LVH)Altered collagen composition)Restrictive cardiomyopathy

Reduced compliance

AgeingischemiaCardiomyopathy

Impaired relaxation

Diastolic dysfunction

Nella disfunzione diastolica va evitata:1) un’errata valutazione delle condizioni di

riempimento (PWedge)2) la perdita della pompa atriale3) l’aumento della frequenza cardiaca

TERAPIATERAPIA

• Ottimizzare il preload Ventr sx• Ca antagonisti, β-bloccanti• Attenzione ai diuretici• Levosimendan e PDEi• Evitare FA• Evitare catecolamine• PM biventricolare

• Ottimizzare il preload Ventr sx• Ca antagonisti, β-bloccanti• Attenzione ai diuretici• Levosimendan e PDEi• Evitare FA• Evitare catecolamine• PM biventricolare

CONCLUSIONICONCLUSIONI

• Quando?:• Nel pz. con IMA e bassa portata• Nel pz. con insufficienza sistolica• Nel pz. con disfunzione diastolica• Nel pz. con insufficienza sisto-diastolica• Nel pz. con cardiomiopatia dilatativa• Nel pz. con miocardite• Nel pz. con shock settico e myocardial failure

• Quando?:• Nel pz. con IMA e bassa portata• Nel pz. con insufficienza sistolica• Nel pz. con disfunzione diastolica• Nel pz. con insufficienza sisto-diastolica• Nel pz. con cardiomiopatia dilatativa• Nel pz. con miocardite• Nel pz. con shock settico e myocardial failure

CONCLUSIONICONCLUSIONI

• Come?:• Evitare il bolo se pz. normo-ipoteso• Iniziare infusione con 0.1 mcg/kg/min x 24 hr• Se necessario 0.2 mcg/kg/min (per effetto +

rapido)• Nei responders, ancora sintomatici, ripetere il

ciclo dopo 4-5 giorni (anche un terzo se necessario)

• In P.S. in tutti i pz. descritti, ricordando che proprio dal P.S. nasce l’early goal directedtherapy

• Come?:• Evitare il bolo se pz. normo-ipoteso• Iniziare infusione con 0.1 mcg/kg/min x 24 hr• Se necessario 0.2 mcg/kg/min (per effetto +

rapido)• Nei responders, ancora sintomatici, ripetere il

ciclo dopo 4-5 giorni (anche un terzo se necessario)

• In P.S. in tutti i pz. descritti, ricordando che proprio dal P.S. nasce l’early goal directedtherapy

Luigi Tritapepe Università degli Studi di Roma “La Sapienza” · A = Ciclo cardiaco completo B...

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