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Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 145-152 reumatologia pediatrica

Metodologia della ricerca bibliograficaLa ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 5 anni è stata effettuata sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: “neona-te OR children OR adolescent AND scleroderma, scleroderma AND morphea AND therapy, scleroderma AND morphea AND outcome”. Sono stati inclusi solo gli articoli in lingua inglese.

IntroduzioneCon il termine Sclerodermia Giovanile si comprendono condizioni cliniche diverse, il cui elemento comune è la presenza di un in-durimento cutaneo. La Sclerodermia, sia in età pediatrica che in età adulta, si suddivide in due forme: la Sclerodermia Localizza-ta (SL) e la Sclerosi Sistemica (SS). La forma localizzata, in cui il processo patologico è prevalentemente limitato alla cute e ai tessuti sottostanti, è la più frequente in età pediatrica, mentre la forma sistemica, caratterizzata da interessamento di organi interni, è più rara.

Sclerodermia localizzataLa SL, è la forma più frequente in età pediatrica. Essa comprende

molteplici condizioni che coinvolgono variamente la pelle e il tessuto sottocutaneo. Sebbene i processi patogenetici conducano allo stes-so tipo di danno tessutale e vi siano similitudini o sovrapposizioni in alcune caratteristiche cliniche, è molto probabile che all’interno di questo sottogruppo l’eziologia di alcune forme sia differente. Infatti, alcuni tipi di SL sono relativamente miti e autolimitanti, altri sono estesi, severi e difficili da controllare.

Epidemiologia

Sebbene la SL sia una malattia rara, in età pediatrica è molto più comune della SS, con un rapporto di almeno 10:1. È stata riportata un’incidenza di 1 caso su 100.000 soggetti di età <18 anni ed una prevalenza di circa 50 casi/100.000 soggetti < 18 anni (Peterson LS, et al. 1997) Un pediatra ha quindi la possibilità di vedere, nel corso della sua carriera, almeno 1-2 casi di SL. Come in molte altre malattie del tessuto connettivo, la SL è netta-mente prevalente nel sesso femminile con un rapporto F:M pari a 2-3:1. Per quanto riguarda la frequenza dei singoli sottotipi, la for-ma lineare risulta di gran lunga la più frequente, interessando circa il 65% dei pazienti, seguita dalla morfea circoscritta (o a placche) (26%), dalla morfea generalizzata (7%) e dalla morfea profonda (2%) (Zulian F, et al. 2006).

La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche

Francesco Zulian, Roberta Culpo, Giorgia MartiniDipartimento di Pediatria, Università di Padova

RiassuntoLa Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpi-scono principalmente la cute, ma anche articolazioni, vasi sanguigni e organi interni. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica (SS), che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata (SL), conosciuta anche con il termine “morfea”, che è limitata alla cute.In età pediatrica la Sclerodermia Localizzata è più frequente rispetto alla forma sistemica e si manifesta come lesioni costituite da tessuto fibrotico che coinvolgono la cute e, estendendosi al tessuto sottocutaneo, arrivano a quadri più gravi che possono causare deformità con conseguenze funzionali ed estetiche. La classificazione attualmente più accreditata suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta o a placche, nelle sue varianti superficiale e profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste. Il trattamento con metotrexate a basse dosi rappresenta la scelta terapeutica più efficace per la maggior parte di queste forme.La Sclerosi Sistemica è una malattia sistemica cronica del tessuto connettivo. È caratterizzata da ispessimento e indurimento della cute, associato a fibrosi di organi interni come esofago, intestino, cuore, polmoni e reni, e ad artrite e miosite. L’esordio in età pediatrica è molto raro e consiste nel fenomeno di Raynaud e nell’indurimento cutaneo. Non esiste al momento attuale una terapia sicuramente efficace per questa forma che tuttavia, rispetto alle forme dell’età adulta, presenta una prognosi più favorevole.

SummaryJuvenile Scleroderma includes a group of chronic conditions that cause abnormal fibrosis and involve not only the skin but also the joints and internal organs.They essentially include two varieties, Juvenile Localized Scleroderma (JLS) and Juvenile Systemic Sclerosis (JSS).Juvenile localized scleroderma, also known as morphea, is the more frequent subtype of scleroderma in childhood. It comprises a group of distinct condi-tions which involve the skin and subcutaneous tissues. They range from very small plaques of fibrosis involving only the skin, to diseases which may cause significant functional and cosmetic deformity. According to the more recent classification we recognize five main subtypes: circumscrobed morphea, linear scleroderma, generalized morphea, pansclerotic morphea and the mixed variety. Methotrexate represents the treatment of choice for the more aggressive subtypes.Juvenile systemic sclerosis is quite rare and involves both skin and internal organs. Up to now, no treatment showed a proven efficacy. Unlike adults, chil-dren with JSS show a significantly less frequent involvement of the internal organs and a slightly better outcome as far as mortality and morbidity.

F. Zulian, R. Culpo, G. Martini

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Patogenesi

L’eziologia e la patogenesi della SL non sono ben note. Studi anato-mo-patologici, condotti su cute e sottocute di pazienti con SL, hanno dimostrato che nelle fasi iniziali sono presenti edema e ipervasco-larizzazione, successivamente compaiono un abnorme deposito di collagene, perdita degli annessi cutanei e atrofia cutanea. Alcune evidenze clinico-laboratoristiche, quali l’alta prevalenza di anticorpi antinucleo e la presenza di infiltrato linfocitario alla biopsia, suggeri-scono una genesi autoimmune. Tra le varie ipotesi trovano spazio inoltre alcuni agenti infettivi, quali il virus di Epstein-Barr o la Borrelia Burgdorferi, spirocheta respon-sabile della malattia di Lyme, o traumi accidentali. Una storia po-sitiva per traumi recenti è stata infatti riportata in circa il 13% dei pazienti con SL (Zulian et al. 2006) ma il meccanismo con cui il trau-ma contribuisca a sviluppare la Sclerodermia non è ancora chiaro.

Classificazione e manifestazioni cliniche

Nel tempo, varie classificazioni della SL sono state proposte. La più recente e probabilmente più utilizzata, introdotta da un gruppo internazionale di lavoro comprendente pediatri, dermatologi e reu-matologi ed in fase di validazione, suddivide la SL in cinque sotto-tipi: morfea circoscritta, nelle sue varianti superficiale e profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste (Tab. I) (Laxer e Zulian, 2006).La morfea circoscritta superficiale (Fig. 1) si manifesta come chiazze di ispessimento ovali o tonde di diametro di almeno 1 centimetro che coinvolgono la cute e il tessuto sottocutaneo e sono più comu-nemente localizzate sul tronco. Generalmente le lesioni appaiono inizialmente come aree di indurimento della cute e del sottostante tessuto sottocutaneo con bordi eritematosi (lilac ring). Segue un pro-gressivo processo di ipo- iperpigmentazione secondaria. In alcuni casi, con il passare del tempo, si osserva una spontanea riduzione dell’ispessimento cutaneo a livello delle lesioni.Nella morfea circoscritta profonda sono coinvolti in maniera predo-minante gli strati più profondi del derma; a volte la lesione interessa primariamente il tessuto sottocutaneo, risparmiando invece la cute.La sclerodermia lineare (Fig. 2) si manifesta come strie di ispessi-

mento cutaneo che generalmente interessano in parte o tutto un arto, ma che possono manifestarsi anche sul tronco o sul volto. Queste lesioni solitamente iniziano con un aspetto infiammatorio di iperemia localizzata: la cute diventa in seguito sclerotica e si mani-festano cambiamenti del suo aspetto superficiale con retrazioni o ipotrofia. Con il tempo la sclerosi interessa anche il derma sottostan-te e la lesione può assumere un aspetto perlaceo, a cui si associano perdita di annessi piliferi e ipoidrosi. Alterazioni della pigmentazione possono variare ampiamente con ipo e/o iperpigmentazione. Le le-sioni lineari possono estendersi in modo variabile e, quando interes-sano strutture articolari, comportano un grave impatto funzionale. Il coinvolgimento del muscolo e delle ossa sottostanti nel processo sclerotico può condurre a un rallentamento o addirittura al blocco di crescita dell’arto colpito. La lesione lineare al volto è comunemente definita “en coup de sa-bre” (ECDS) (Fig. 3), per la sua somiglianza alla cicatrice che rimane dopo una ferita da colpo di sciabola sulla fronte e sul cuoio capel-luto. Tale coinvolgimento che interessa la parte superiore del volto

Tabella I.Classificazione della sclerodermia localizzata giovanile (International Consensus Conference, Padova 2004) (da Laxer et al., 2006).

TIPO PRINCIPALE SOTTOTIPO DESCRIZIONE

Morfea circoscritta 

a. superficiale Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento limitate all’epidermide e al derma, spesso con alterata pigmentazione ed alone eritematoso violaceo (lilac ring). Possono essere singole o multiple.

b. profonda Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento cutaneo profondo che interessa il tessuto sottocuta-neo fino alla fascia e può coinvolgere il muscolo sottostante. Possono essere singole o multiple.

Sclerodermia lineare 

a. tronco/arti Indurimento lineare che interessa il derma, il tessuto sottocutaneo e, a volte, il tessuto muscolare e l’osso sottostante a livello del tronco e/o degli arti.

b. capo Variante En coup de sabre (ECDS). Indurimento lineare che coinvolge la parte superiore del volto e/o il cuoio capelluto e a volte anche il tessuto muscolare e l’osso sottostante.Variante Parry Romberg o Atrofia Emifacciale Progressiva. Perdita di tessuto che interessa un emivolto, può coinvolgere il derma, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l’osso. La cute sovrastante è mobile.

Morfea generalizzata   Indurimento cutaneo che inizia in placche singole (4 o più e di diametro maggiore di 3 cm) che diventano confluenti e interessano almeno 2 di sette siti anatomici (testa-collo, estremità superiore destra, estremità superiore sinistra, estremità inferiore destra, estremità inferiore sinistra, tronco anteriore, tronco posteriore).

Morfea pansclerotica   Interessamento circonferenziale di uno a più arti che coinvolge la cute, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l’osso. Le lesioni possono interessare altre aree, senza coinvolgimento degli organi interni.

Morfea mista   Combinazione di due o più dei precedenti sottotipi. L’ordine dei sottotipi concomitanti, specificato tra parentesi, segue la predominanza di rappresentazione nel singolo paziente [es. Mista (lineare-circoscritta)]

Figura 1. Morfea circoscritta superficiale periombelicale.

Sclerodermia in età pediatrica

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può variare in modo considerevole da un lieve rientramento a una severa atrofia con avvallamento della teca cranica. Spesso si asso-ciano alopecia e perdita degli annessi oculari (ciglia, sopracciglia), o alterazioni dell’apparato stomatognatico. Nel 5-8% di questi casi si ha il coinvolgimento del sistema nervoso centrale con epilessia o calcificazioni intracraniche (Zulian et al., 2005). Sono stati inoltre documentati casi di uveite sia isolata che associata al coinvolgimen-to del SNC, con importanti sequele sulla funzione visiva (Zannin et al., 2007, Blaszczyk e Jablonska, 1999). In alcuni casi, la diffusa disseminazione delle lesioni sclerodermiche inizialmente circoscritte può essere così estesa da portare al qua-dro descritto come morfea generalizzata, definita dalla presenza di quattro o più lesioni > di 3 cm di diametro in più parti del corpo, che diventano confluenti e coinvolgono almeno due diverse aree corpo-ree (Laxer et al., 2006) (Fig. 4).La morfea pansclerotica si presenta come un indurimento cutaneo diffuso non delimitato da contorno iperemico con coinvolgimento di ampie aree del corpo ed estensione in profondità di fasce e muscoli. Si tratta di una forma rara ma grave in quanto è rapidamente pro-gressiva e invalidante con gravi contratture articolari, ulcere cutanee e occasionalmente fenomeni di autoamputazione (Diaz-Perez JL et al., 1980). Infine, nelle forme miste di SL due o più dei sottotipi precedenti coe-sistono nello stesso individuo; queste forme sono probabilmente più comuni di quanto si pensi.La SL e la SS sono da molti considerate due espressioni diverse di una stessa malattia. A favore di questa teoria è il fatto che circa un quarto di pazienti con SL può presentare, durante il decorso della malattia, uno o più manifestazioni extracutanee. In uno studio multicentrico internazionale, che ha interessato 750 bambini con SL, sono state riportate manifestazioni extra-cutanee nel 22% dei bambini e il 4% ne presentava più di una (Zulian et al.,

2005). Il coinvolgimento articolare è la più frequente complicanza descritta, soprattutto in pazienti con lesione lineare. L’artrite rappre-senta la complicanza più frequente (19%), seguita da manifestazioni neurologiche (4%), malattie autoimmuni e fenomeno di Raynaud (3%), malattie vascolari, interessamento oculare, gastrointestinale (2%) e respiratorio (1%). L’artrite può localizzarsi sia a livello di ar-ticolazioni coinvolte dalla lesione cutanea sia, occasionalmente, in articolazioni distanti dalla sede della lesione cutanea. Nel 19% dei casi con ECDS è stata documentata la presenza di un significativo coinvolgimento neurologico: episodi di epilessia, cefalea, cambia-menti di comportamento e difficoltà di apprendimento. Sono state anche riportate alterazioni del parenchima cerebrale come calcifi-cazioni, alterazioni della sostanza bianca, malformazioni vascolari o vasculiti.

Diagnosi e monitoraggio clinico

La diagnosi di SL è essenzialmente clinica, tuttavia possono essere utili alcune indagini di supporto. Gli indici di flogosi possono a volte essere modicamente elevati; in particolare, la VES è elevata all’esor-dio della malattia in circa il 20% dei pazienti, mentre la proteina C reattiva può essere lievemente elevata solo in alcuni casi, soprattutto nei pazienti con morfea profonda (Zulian F, et al. 2006). La presenza di eosinofilia è stata riscontrata in circa il 15% dei casi in generale. Per quanto riguarda il profilo autoanticorpale, gli anticorpi antinucleo (ANA) sono presenti in circa il 40% dei pazienti e sono più frequenti nelle forme lineari di SL; la positività del fattore reumatoide, a basso titolo, si riscontra nel 20% dei pazienti (Zulian et al., 2006). La biopsia cutanea non è mandatoria per la diagnosi di tutte le forme, tuttavia può risultare utile per una conferma diagnostica nei casi dubbi.Recentemente, nel monitoraggio dei pazienti con SL, è stato intro-dotto l’uso della termografia a raggi infrarossi (Li et al., 2007), una tecnica non invasiva che rileva le alterazioni della temperatura cu-

Figura 2. Sclerodermia lineare dell’arto inferiore.

Figura 3. Sclerodermia lineare del volto.

F. Zulian, R. Culpo, G. Martini

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tanea correlate all’attività di malattia e al rischio di ulteriore danno tessutale. Questa tecnica ha mostrato un’alta sensibilità per lesio-ni clinicamente attive e un’alta riproducibilità tra diversi operatori (Martini, et al., 2002, Howell et al., 2000). Lo Skin Score Computerizzato (CSS) è un altro utile strumento di mo-nitoraggio clinico della malattia (Zulian et al., 2007). Consiste nell’ot-tenere un’immagine della lesione, attraverso l’applicazione di un film adesivo trasparente sulla cute del paziente e il successivo rilievo dei bordi con un pennarello indelebile. Di tale immagine, successivamen-te digitalizzata, è possibile calcolare con esattezza l’area della lesio-ne, che può essere rapportata all’area di superficie corporea (BSA) del paziente. Il rapporto tra l’area della lesione e la BSA (Skin Score Computerizzato Ponderato) ripetuto nei controlli successivi permette di valutare l’estensione o meno delle lesioni in modo indipendente dall’incremento della superficie corporea che avviene durante lo svi-luppo fisico del paziente pediatrico (Zulian et al., 2007).Altri approcci per la diagnosi e il monitoraggio clinico si avvalgono delle moderne tecniche di imaging. L’ecografia ad alta frequenza sembra rappresentare una tecnica molto valida nel monitoraggio di questi pazienti soprattutto se associata al color Doppler che permet-te di apprezzare, oltre alle variazioni di spessore e di ecogenicità del derma correlate con i vari stadi della lesione, anche le variazioni di flusso sanguigno espressione di infiammazione (Li et al., 2007). La RMN è un utile supporto nella gestione clinica in particolare quando si sospetti un coinvolgimento del SNC e dell’occhio, ma è in grado anche di dimostrare l’effettiva profondità delle lesioni cutanee, dato estremamente utile nel sospetto di coinvolgimento osseo (Schanz et al., 2011).

TerapiaNegli anni sono stati utilizzati molti trattamenti per la SL, sia topici che per via sistemica. Le terapie topiche sono utilizzate nelle forme isolate di morfea circoscritta. Ad oggi i preparati più utilizzati sono quelli a base di corticosteroidi, tacrolimus e derivati della vitamina D (Laxer e Zulian, 2006).Nelle forme di SL in cui esiste un rischio significativo di estensione della malattia e di conseguenti deformità, è necessario intrapren-dere un trattamento sistemico. Le terapie finora utilizzate includono cortisonici, D-penicillamina, ciclosporina, fototerapia con UVA, ana-loghi della vitamina D e metotrexate (MTX) (Zulian F, et al. 2006, Laxer e Zulian, 2006).Recentemente, un trial randomizzato controllato in doppio cieco ha testato l’efficacia dell’associazione prednisone-metotrexate a basse dosi, rispetto al solo prednisone (Zulian et al., 2011). I risultati hanno dimostrato che il metotrexate è efficace in oltre due terzi dei pazienti trattati. Lo schema più diffuso di trattamento prevede l’utilizzo di MTX alla dose di 10-15 mg/m2/settimana, associato a prednisone per os (1 mg/kg/die per 3 mesi poi scalato fino alla sospensione) o a metilprednisolone endovena in boli (IVMP 20-30 mg/Kg/die per 3 giorni al mese per 3 mesi). Molti pazienti mostrano una risposta entro 2-4 mesi dall’inizio della terapia e gli effetti collaterali (nausea, irritabilità, dispepsia) sono di solito di modesta entità e presenti solo nelle fasi iniziali del trattamento. Nei pazienti che non rispondono a tale trattamento, un’alternativa promettente sembra essere costitu-ita dal micofenolato mofetil (Martini et al., 2009).

Sclerosi sistemicaLa SS giovanile è una condizione cronica che interessa il tessuto connettivo; è caratterizzata da ispessimento e indurimento simme-trico della cute variabilmente accompagnati da sclerodattilia, ulcere digitali, fibrosi degli organi interni (specialmente tratto intestinale, cuore, polmone e rene), artrite e miosite. L’esordio in età pediatrica è molto raro, costituendo circa il 10% di tutte le forme di sclerodermia “giovanili”.La SS si può suddividere in tre sottotipi: la forma diffusa, la for-ma limitata e le forme overlap. La prima è caratterizzata da una sclerosi cutanea diffusa, che coinvolge gli arti sia prossimalmen-te che distalmente ed è associata ad un interessamento precoce e severo degli organi interni; la seconda, denominata in passato con il termine CREST (Calcinosi, Raynaud, Esofago, Sclerodattilia e Teleangiectasie) ha invece un decorso più favorevole, interessando principalmente la cute della parte distale degli arti e tardivamente e in maniera incostante gli organi interni; le forme overlap o da so-vrapposizione sono invece caratterizzate dalla coesistenza di segni e sintomi tipici di altre connettiviti qulai la dermatomiosite e il lupus eritematoso sistemico.

Caratteristiche cliniche

La SS presenta un andamento cronico e l’esordio della malattia è frequentemente insidioso, con un intervallo medio tra la comparsa del primo segno clinico e la diagnosi di circa 2 anni (Scalapino et al., 2006, Martini et al., 2006).Le casistiche pediatriche risultano scarse, per cui non è facile stabi-lire l’esatta prevalenza riguardo a manifestazioni cliniche, decorso e prognosi (Schanz et al., 2011; Seely et al., 1998). Le manifestazioni cliniche più frequenti sono senza dubbio il fenomeno di Raynaud, che si presenta come primo segno di malattia nel 70% dei casi, e l’indurimento della cute, presente nel 40% dei casi. Durante il de-

Figura 4. Morfea generalizzata.

Sclerodermia in età pediatrica

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corso della malattia la sclerosi cutanea ed il fenomeno di Raynaud sono i sintomi più frequenti (84%), seguiti dal coinvolgimento re-spiratorio con fibrosi ed ipertensione polmonare, dalle manifesta-zioni gastrointestinali (malassorbimento e reflusso gastroesofageo), dall’artrite e dall’interessamento cardiaco (aritmie, insufficienza cardiaca) (Martini et al., 2006). Più raro è invece il coinvolgimento renale.Il fenomeno di Raynaud è l’espressione di un vasospasmo che inte-ressa generalmente le estremità (dita delle mani e dei piedi), specie in seguito ad esposizione a basse temperature o a stimoli emoziona-li. Clinicamente è caratterizzato dalla successione di una fase ische-mica, seguita da una fase di stasi venosa e successivamente da una fase di iperemia reattiva; queste alterazioni del microcircolo si manifestano con la classica successione di pallore, cianosi ed ipere-mia delle dita, accompagnate generalmente da formicolio e dolore. Nel 10% dei casi, il fenomeno di Raynaud si accompagna ad ulcere digitali. È importante differenziare il fenomeno di Raynaud dall’a-crocianosi, una condizione comune soprattutto nelle adolescenti. Si tratta di un fenomeno di vasospasmo, non dolente, che si manifesta con estremità fredde e bluastre. Occasionalmente si può associare ipersudorazione ed edema e può essere associato ad esposizione al freddo. Contrariamente al fenomeno di Raynaud, nell’acrocianosi non c’è un cambiamento trifasico del colore e le dita ritornano rara-mente al loro colorito normale.Le alterazioni cutanee inizialmente si presentano con edema, segno di infiammazione, e si caratterizzano poi per la sclerosi e l’aderenza alle strutture sottocutanee, soprattutto a livello di dita e volto (Fig. 5).Il coinvolgimento degli organi interni è associato a significativa mor-bidità; più frequentemente sono interessati il polmone ed il tratto gastrointestinale. La malattia polmonare è spesso asintomatica e deve essere ricerca-ta con attenzione. È presente in circa il 40% dei pazienti ed è carat-terizzata da alterate prove di funzionalità respiratoria (ridotta FEV1, FVC, e DLCO), alterazioni radiologiche (immagini a vetro smerigliato, a nido d’ape, opacità lineari o micronoduli subpleurici) (Seely JM et al., 1998). Quando sintomatico, il coinvolgimento polmonare si pre-senta con tosse o dispnea da sforzo (Martini et al., 2006).L’interessamento gastrointestinale è costituito essenzialmente dalla malattia da reflusso gastroesofageo, presente in un terzo dei casi

già all’esordio (Martini et al., 2006); meno frequentemente sono ri-portati stipsi, diarrea o dolore addominale.Il coinvolgimento cardiaco è presente in circa un quinto dei pazienti e rappresenta una delle cause principali di morbidità tra i pazienti con sclerosi sistemica giovanile. Circa il 10% dei pazienti presenta inoltre coinvolgimento renale, sottoforma di proteinuria o, più rara-mente, di insufficienza renale.

Approccio diagnostico

Recentemente sono stati definiti i criteri classificativi per la SS Gio-vanile (Zulian et al., 2007). Sulla base di questa proposta, un paziente di età inferiore a 16 anni può essere definito affetto da SS Giovanile in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee) più al-meno due criteri minori raggruppati in 9 categorie (Tab. II).Un attento esame del letto ungueale risulta utile per porre il sospetto diagnostico di SS: la dilatazione dei capillari periungueali, le aree ava-scolari ed il sovvertimento dell’architettura dei capillari rappresentano anomalie tipiche in questa malattia (Spencer-Green et al., 1983).Per quanto riguarda il coinvolgimento polmonare, l’approccio dia-gnostico prevede l’impiego di test di funzionalità polmonare (spi-rometria con test di diffusione del CO) e di metodiche di imaging quali la TAC ad alta risoluzione. Il coinvolgimento gastrointestinale è progressivo. In genere inizia a livello esofageo per poi proseguire distalmente. Le indagini diagnostiche prevedono, in successione, scintigrafia esofagea, pH metria, contrastografia mediante pasto ba-ritato e, ove possibile, nei soggetti più grandi, la manometria.

Prognosi

In generale, la prognosi delle forme giovanili di Sclerosi Sistemica è più favorevole rispetto alle forme ad esordio in età adulta; la soprav-vivenza a 5, 10, 15 e 20 anni dalla diagnosi risulta infatti dell’89%, dell’80-87%, del 74-87% e del 69-82,5%, rispettivamente, quindi significativamente migliore rispetto alle forme dell’adulto (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). Ciononostante, la SS Giovanile è una condizione piuttosto severa, con elevata morbilità legata per lo più all’interessamento polmonare e cardiaco. Anche se l’indurimento della cute e le limitazioni articolari possono comportare grave disabilità, la prognosi del bambino con SS è prin-cipalmente legata al grado di coinvolgimento degli organi interni. In età pediatrica la malattia sembra avere due pattern possibili di decorso: può presentare un’evoluzione rapida, con sviluppo di in-sufficienza degli organi interni, disabilità severa o decesso precoce, mentre, più spesso, l’evoluzione è più lenta ed insidiosa e la mortali-tà ridotta. L’esito fatale è correlato principalmente al coinvolgimento cardiaco, renale e polmonare. La cardiomiopatia è una complicanza rara, solitamente associata alla forma cutanea diffusa ed alle forme overlap con polimiosite, ed è una delle cause principali di decesso precoce (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). La fibrosi mio-cardica comporta dapprima solo aritmie cardiache, successivamen-te un quadro di insufficienza cardiaca congestizia. Un trattamento immunosoppressivo aggressivo si è dimostrato efficace sul coin-volgimento muscolare, cutaneo e polmonare, ma non sempre è in grado di rallentare la progressione del danno miocardico. La crisi renale o l’encefalopatia ipertensiva acuta possono essere raramente causa di esito fatale, ed in genere si verificano nei primi mesi dall’esordio della malattia (Martini et al., 2009).

Terapia

L’approccio farmacologico al paziente pediatrico con Sclerosi Siste-mica non è standardizzato: non esiste infatti ad oggi un trattamento

Figura 5. Sclerodattilia con ulcerazioni digitali in una paziente con Sclerosi Siste-mica Giovanile.

F. Zulian, R. Culpo, G. Martini

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ufficialmente riconosciuto e sicuramente efficace in tutti i pazienti. Nel 2009 sono state proposte alcune raccomandazioni per il tratta-mento della SS (Kowal-Bielecka et al., 2009).Per il trattamento del fenomeno di Raynaud e delle sue complicanze, i farmaci di prima scelta sono i calcio-antagonisti come la nifedipina o la nicardipina. I prostanoidi a somministrazione endovenosa, come l’iloprost, vanno riservati alle forme con ischemia severa o associate ad ulcere digitali (Kowal-Bielecka et al., 2009, Zulian et al., 2004).Per le forme con coinvolgimento polmonare è indicato un trattamen-to con ciclofosfamide per via endovenosa in boli mensili di 0,5-1 g/m2 per un periodo di almeno 6 mesi.Per il coinvolgimento dell’apparato muscolo-scheletrico un’opzione valida è rappresentata dai glucocorticoidi (prednisone ad un dosag-gio di 0,3-0,5  mg/kg/die). Non si deve dimenticare, tuttavia, che l’utilizzo di questi farmaci nel paziente con SS è associato ad un aumentato rischio di crisi renale, per cui è raccomandato un monito-raggio frequente della funzionalità renale e della pressione arteriosa. In presenza di manifestazioni cutanee severe, il metotrexate, alle dosi di 10-15 mg/m2/settimana, si è dimostrato efficace e sicuro. ACE-inibitori, come captopril o losartan, sono indicati per il controllo a lungo termine della pressione arteriosa e nella stabilizzazione della funzionalità renale in corso di crisi renale.

Infine, i trattamenti sintomatici per le manifestazioni gastrointestinali includono gli inibitori di pompa protonica per la prevenzione o il trat-tamento del reflusso gastroesofageo e delle ulcerazioni esofagee, i procinetici per la gestione dei disturbi della motilità gastrointestinale e l’antibioticoterapia per il trattamento del malassorbimento dovuto alla contaminazione batterica intestinale.Per adeguare questi diversi trattamenti alla variabile severità della malattia, è stato recentemente proposto alla comunità scientifica internazionale uno score di severità, denominato Juvenile Syste-mic Sclerosis Severity Score (J4S) (La Torre et al., 2012). Il J4S consente di valutare lo stato di malattia sulla base sia di parametri generali, quali per esempio il body mass index o il valore dell’e-moglobina, sia di parametri clinico-strumentali riferiti a 8 apparati: vascolare, cutaneo, osteoarticolare, muscolare, gastrointestinale, respiratorio, cardiaco e renale (Tab.  III). Oltre alla semplicità di questo score per la pratica clinica quotidiana, la sua peculiarità è rappresentata dall’inserimento di coefficienti in grado di valuta-re in modo ponderato l’importanza del coinvolgimento dei singoli organi interessati. È intuitivo, infatti, che un peggioramento della funzione respiratoria o cardiaca abbiano un peso maggiore nella decisione terapeutica rispetto a quello della funzione articolare o muscolare.

Tabella II.Criteri preliminari di classificazione per la Sclerosi Sistemica Giovanile (da Zulian F et al. 2007).

Criterio maggiore Indurimento cutaneo in sede prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee

Criteri minori - Cute sclerodattilia

- Vascolare fenomeno di Raynaudanormalità alla capillaroscopiaulcere digitali

- Gastrointestinale disfagiareflusso gastroesofageo

- Renale crisi renaleIpertensione arteriosa di recente riscontro

- Cardiaco aritmieinsufficienza cardiaca

- Respiratorio fibrosi polmonare (alla TAC o Rx)ridotta DLCOipertensione polmonare

- Muscoloscheletrico sfregamenti tendineiartritemiosite

- Neurologico neuropatia

sindrome del tunnel carpale

- Autoanticorpi anticorpi anti-nucleoautoanticorpi specifici della SSG: (anticentromero, anti-topoisomerasi I, antifibrillarina, anti-PM-Scl, anti-fibrillina o anti-RNA polimerasi I o III)

La Sclerosi Sistemica Giovanile può essere definita in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee) più almeno due tra i 20 criteri minori raggruppati in 9 categorie.

Sclerodermia in età pediatrica

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Tabella III.Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (tratto da La Torre et al., 2012).

0(normale)

1(lieve)

2(moderato)

3(grave)

4(molto grave)

Punteggio massimo

PARAMETRI GENERALI* BMI ≥ al basale

Hb ≥11,5 g/dl

BMI ridotto di 1 percentile rispetto

al basale

Hb 10-11,4 g/dl

BMI ridotto di 2 percentilI rispetto

al basale

Hb 9-9,9 g/dl

BMI ridotto di 3 percentilI rispetto al

basale

Hb 7-8,9 g/dl

BMI ridotto di 4 percentilI rispetto

al basale

Hb <7 g/dl

4

ApparatoVASCOLARE

FR assente FR che necessita di terapia con vasodilatatori

Cicatrici puntiformi ai polpastrelli

Ulcerazioni ai polpastrelli

Gangrena alle dita 4

CUTE mRSS 0 mRSS 1-14 mRSS 15-29 mRSS 30-39 mRSS >40 4

ApparatoOSTEOARTICOLARE

Nessun coinvolgimento

articolare

Limitazione della mobilità articolare

Artrite e/o sfregamenti tendinei

2

MUSCOLO Forza muscolare nella norma

cMAS 39-51 cMAS 26-38 cMAS 13-25 cMAS 0-12 2

ApparatoGASTRO-INTESTINALE*

Indagini del tratto GI prossimale nella norma

Presenza di sintomi GI

Ipomotilità dell’esofago distale

Reflusso gastro-esofageo

Ipomotilità dell’esofago medio

e/o prossimale

Malassorbimento Iperalimentazione 4

ApparatoRESPIRATORIO*°

DLCO >80%

FCV >80%

HRTC nella norma

sPAP <30 mmHg

DLCO 70-79%

FCV 70-79%

Opacità a vetro smerigliato e/o altri

segni di alveolite all’HRTC

sPAP 31-45 mmHg

DLCO 50-69%

FCV 50-69%

Aspetti a favo d’api e/o altri

segni di fibrosi all’ HRTC

sPAP 46-75 mmHg

DLCO <50%

FCV <50%

Fibrosi polmonare visibile all’Rx

sPAP >75 mmHg

Ossigenodipendenza 8

AlterazioniCARDIACHE*°

ECG nelle norma

LVEF >50%

Difetti di conduzione

LVEF 45-49%

Aritmie

LVEF 40-44%

Aritmie che richiedono trattamento

LVEF 30-39%

Scompenso cardiaco

LVEF <30%

8

FunzionalitàRENALE^

VFG >90 ml/min

VFG 75-89 ml/min

VFG 50-74 ml/min

VFG 10-49 ml/min

Insufficienza renale terminale

4

BMI=indice di massa corporea, Hb= emoglobina, FR= fenomeno di Raynaud, mRSS= modified Rodnan skin score, cMAS= childhood muscle activity score, GI= gastro-intestinale, DLCO= capacità di diffusione del monossido di carbonio, FCV= capacità vitale forzata, HRTC= tomografia computerizzata ad alta risoluzione, sPAP= pressione sistolica in arteria polmonare stimata all’ecodoppler, ECG= elettrocardiogramma, LVEF= frazione di eiezione del ventricolo sinistro, VFG= velocità di filtrazione glomerulare. *almeno uno dei seguenti parametri è sufficiente a definire il punteggio°ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 2 (punteggio massimo: 8)§ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 0,5 (punteggio massimo: 2)^ Calcolo della VFG: - maschi 0-12 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - maschi 12-18 anni = 0,7*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl)- femmine 0-18 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl)- maschi > 18 anni = (peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl)- femmine > 18 anni = [(peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl)]*0,85

F. Zulian, R. Culpo, G. Martini

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*Descrizione dell’utilizzo della teletermografia a raggi infrarossi nella valutazione dell’attività di malattia in pazienti con Sclerodermia Localizzata giovanile.

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*Studio internazionale multicentrico che riporta le caratteristiche cliniche e di labora-torio di un’ampia casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile.

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*Descrizione dei fattori di rischio e dei predittori prognostici negativi in un’ampia casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile.

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* Descrizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di una casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile seguitio presso un unico centro.

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* Studio sulle più frequenti e caratteristiche alterazioni della Sclerodermia Localizzata giovanile mediante risonanza magnetica nucleare.

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Zulian F, Vallongo C, Athreya BH, et al. Localized sclerodermia in childhood is not just a skin disease. Arthritis Rheum 2005;52:287381.

**Descrizione delle alterazioni extra-cutanee presenti in un’ampia casistica interna-zionale di pazienti con sclerodermia localizzata.

Zulian F, Athreya BH, Laxer R, et al. Juvenile localized scleroderma: clinical and epi-demiological features in 750 children. An international study. Rheumatology (Oxford) 2006;45:614-20.

*La più ampia descrizione delle caratteristiche cliniche di una grossa coorte di pa-zienti con Sclerodermia Localizzata raccolta mediante uno studio multicentrico in-ternazionale.

Zulian F, Woo P, Athreya BH, et al. The Pediatric Rheumatology European Society/Ameri-can College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional clas-sification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007;57:203-12.

**Criteri classificazione della Sclerosi Sistemica giovanile stabiliti mediante una me-todologia basata sull’analisi di un’ampia casistica di pazienti e sul consenso di esperti internazionali.

Zulian F, Meneghesso D, Grisan E,et al. A new computerized method for the assessment of skin lesions in localized scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2007;46:856-60. *Validazione e descrizione dello skin score computerizzato, una metodica semi-quantitativa per la valutazione della progressione di malattia in pazienti con Sclero-dermia Localizzata giovanile.

Zulian F, Martini G, Vallongo C, et al. Methotrexate treatment in juvenile localized scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2011;63:1998-2006.

**Primo studio randomizzato in doppio-cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia del metotrexate nel trattamento della Sclerodermia Localizzata giovanile.

Francesco Zulian, Centro Regionale e Unità di Reumatologia Pediatrica, Dipartimento per la Salute della Donna e del Bambino, Università degli Studi, Azienda Ospedaliera di Padova, via Giustiniani 3, 35128 Padova. Tel. +39 049 8213583, Fax +39 049 8218088. E-mail: zulian@pediatria.unipd.it

Corrispondenza

Che cosa sapevamo primaLa Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpiscono principalmente la cute. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica, che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata, co-nosciuta anche con il termine “morfea”.

Che cosa sappiamo adessoLa Sclerodermia Localizzata non colpisce solo la cute ma può interessare anche organi interni come il sistema nervoso centrale o l’apparato osteoarticolare. Abbiamo ora a disposizione strumenti idonei per il monitoraggio quali la termografia o lo skin score computerizzato. Il metotrexate a basse dosi rappresenta il trattamento di scelta per le forme più aggressive e va intrapreso nelle fasi più precoci della malattia. La Sclerosi Sistemica è una condizione altamente invali-dante e potenzialmente mortale. Abbiamo ora a disposizione una nuova classificazione che consente di uniformare la diagnosi e standardizzare il trattamento. Nonostante siano stati fatti notevoli progressi nel monitoraggio di questa condizione, siamo ancora distanti dall’individuazione di un trattamento efficace e sicuro.

Per la pratica clinicaIn questi ultimi anni, sono aumentate le conoscenze riguardanti la sclerodermia in età pediatrica e la disseminazione di queste in ambito pediatrico e dermatologico. Questo consente una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo specie delle forme più evolutive. L’invio del paziente in Centri di Reumatologia Pediatrica o di riferimento per Malattie Rare e l’approccio multidisciplinare rappresentano elementi essenziali per un tempestivo inqua-dramento clinico e per il miglioramento della prognosi a distanza.

Box di orientamento