Progetto Li.Gu.Med.Produzione e Implementazione, Diffusione e Applicazione di Linee Guida in Medicina Interna Generale e SpecialisticaUnit Operativa N 2MALATTIE CARDIOVASCOLARI RENALI E METABOLICHE

Responsabile: Giacomo DeferrariLinea Guida su:TERAPIA CONSERVATIVA DELLINSUFFICIENZA RENALE CRONICACoordinatore: G. GaribottoEstensori:N. Acquarone, G. Bandiani, V. Bottari G. Cappelli,G. Cannella, F. Cavatorta, S. Carozzi, G. DeferrariLe linee guida sono raccomandazioni di comportamento clinico, prodotte allo scopo di assistere medici e pazienti nel decidere quali siano le modalit di assistenza pi appropriate in specifiche circostanze cliniche. Sviluppare processi che migliorino la qualit dellassistenza utilizzando al meglio le risorse disponibili, informare il personale sanitario e i pazienti sulle diverse possibilit di diagnosi e cura: questi i principali obiettivi che lesperienza di altri paesi europei ha dimostrato essere effettivamente conseguibili. Il progetto Li.Gu.Med. promosso dalla Regione Liguria dintesa con il Ministero della Sanit in collaborazione con lUniversit di Genova Dipartimento di Medicina Interna e Specialit Mediche, lAzienda Ospedaliera Ospedale San Martino di Genova e Cliniche Universitarie Convenzionate e lAzienda Ospedaliera Ospedale Santa Corona di Pietra Ligure, si propone di raggiungere questi obiettivi nei confronti degli utenti, del personale sanitario e degli amministratori sanitari, coinvolgendo anche il mondo dellinformazione per accrescerne lobiettivit e la completezza nella comunicazione. La presenza di esperti autorevoli alcuni dei quali con esperienza specifica nellelaborazione di linee guida in ambito nazionale ed internazionale ne assicura la qualit clinica e scientifica. La collaborazione attiva dei medici di famiglia garantisce la diffusione e lattuazione delle linee guida sul territorio. Inoltre, viene dato ampio spazio al coinvolgimento e al consenso di amministratori, operatori sanitari, associazioni di pazienti, ordini professionali, societ scientifiche. Nello sviluppo del progetto, ha un ruolo determinante la medicina basata sullevidenza, cio fondata su procedure diagnostiche e terapeutiche ritenute ottimali sulla base di studi clinici convalidati dalla letteratura scientifica internazionale. Articolato in 6 unit operative che agiscono parallelamente per raggiungere gli obiettivi prefissati, il progetto ha previsto in una prima fase la stesura di linee guida diagnostiche e terapeutiche relative ad alcune tra le patologie pi rilevanti in Liguria; di tali linee guida si intende poi incoraggiare la diffusione e lutilizzo. Il conseguimento degli obiettivi viene valutato mediante indicatori specifici per ciascuna linea guida. Responsabile del Progetto il Dott. Sergio Vigna della Regione Liguria, responsabile scientifico il Prof. Giacomo Deferrari dellUniversit di Genova; il Gruppo di Coordinamento del progetto inoltre costituito dai responsabili delle unit operative, da esperti di statistica, comunicazione ed economia sanitaria e da rappresentanti dei Medici di Medicina Generale e dellOrdine dei Medici, e delinea le tappe di svolgimento dellattivit e ne cura la corretta diffusione.1. Premesse Linsufficienza renale cronica (IRC) una sindrome nefrologica caratterizzata da un progressivo e generalizzato irreversibile declino del filtrato glomerulare (FG). Anche se la patogenesi dellIRC progressiva non ancora completamente nota, studi nellanimale e nelluomo suggeriscono che la progressione dei differenti tipi di nefropatia sia in gran parte dovuta a fattori emodinamici e metabolici, pi che al meccanismo di danno iniziale. Pi specificamente, lipertensione e lipertrofia glomerulare sembrano giocare un ruolo importante nella progressione dellIRC. Inoltre, interventi che riducono la pressione intraglomerulare, come le diete ipoproteiche e gli inibitori dellenzima di conversione sono in grado di rallentare la progressione in modelli animali di IRC. Sulla base di queste osservazioni, diversi trials clinici hanno dimostrato che il controllo della pressione arteriosa, luso di ACE inibitori e, in parte, le diete ipoproteiche sono efficaci nel ritardare la progressione delle nefropatie diabetiche e nondiabetiche. Perci, un mancato riconoscimento delle nefropatie progressive e la mancata applicazione di misure che possono ritardare la progressione costituiscono chiaramente indici di trattamento subottimale. Luso subottimale degli interventi per ritardare la progressione pu determinare una qualit di vita insoddisfacente e contribuire ad aumentare i costi e quindi allutilizzo non adeguato di risorse nei pazienti con IRC. Il trattamento dellIRC comprende lidentificazione precoce dellinsufficienza renale progressiva, gli interventi per ritardare la sua progressione, la prevenzione delle complicanze legate alluremia, lattenuazione degli stati di co-morbilit, ladeguata preparazione alla terapia sostitutiva della funzione renale e linizio non ritardato della terapia sostitutiva. Gli indici di trattamento ottimale dei pazienti con IRC in fase predialitica non sono ben definiti o validati. Al contrario, esistono numerose linee guida per la terapia dialitica e per il trattamento dei pazienti in dialisi. Diversi studi hanno dimostrato che et, sesso, razza, diabete, malnutrizione e dose di dialisi sono dei potenti fattori predittivi dellelevata mortalit nei pazienti in dialisi (Evidenza: I). Tuttavia, anche la qualit del trattamento nel periodo predialitico sembra essere in grado di influenzare la mortalit e la morbilit nei pazienti in dialisi (Evidenza: III). Sulla base dellevidenza attualmente disponibile, sono elencati in tabella 1 gli indicatori di trattamento dei pazienti con IRC in fase predialitica.Tabella 1. INDICATORI DI TRATTAMENTO SUBOTTIMALE DEI PAZIENTI CON IRC (Categoria di evidenza: II-III)a) Ritardato riconoscimento di insufficienza renale progressiva.b) Scarsit di interventi per rallentare la progressione: b1) Controllo pressorio b2) Uso di ACE inibitori b3) Restrizione proteica

c) Presenza di complicanze dellIRC allinizio della terapia sostitutiva: c1) Malnutrizione c2) Anemia rilevante c3) Osteodistrofia grave c4) Complicanze metaboliche (acidosi)

d) Rilevanti condizioni di comorbilit: d1) Complicanze cardiovascolari d2) Gravi complicanze diabetiche ( retinopatia, neuropatia)

e) Preparazione non ottimale del paziente alla terapia sostitutiva: e1) Inadeguata educazione del paziente e della sua famiglia e2) Scelta del tipo di terapia sostitutiva non adeguatamente informata e3) Ritardato posizionamento dellaccesso per dialisi e4) Ritardato inizio della terapia dialitica Esiste scarsa informazione al momento in rapporto al riconoscimento precoce delle nefropatie e allapplicazione di interventi per ritardare la progressione in Italia. In nazioni, come gli USA, luso di esami per il riconoscimento delle nefropatie in pazienti a rischio applicato in modo non uniforme. E stato riportato che in pazienti ospedalizzati, solo nello 0.6%dei pazienti ipertesi e nello 1.6 % dei pazienti diabetici veniva richiesta la misura della microalbuminuria e lesame delle urine era eseguito solo in una percentuale del 58-68%. Nei pazienti nefropatici inoltre solo una minoranza riceveva ACE-inibitori e una quota significativa (6-9%), continuava luso di farmaci nefrotossici come gli antiinfiammatori non steroidei. Con le limitazioni del caso, questi risultati indicano una scarsa conoscenza delle linee guida ed una limitata compliance alle indicazioni ivi contenute anche in nazioni progredite. In queste linee guida affrontato largomento dellinsufficienza renale cronica progressiva. Queste linee guida non sono riferite ad altre sindromi nefrologiche come insufficienza renale acuta, sindrome nefritica, sindrome nefrosica, anomalie urinarie asintomatiche o la sindrome ostruttiva. Le evidenze scientifiche sulle quali sono formulate le presenti linee guida sono classificate sulla base del tipo di studio da cui sono ricavate e pertanto sulla loro "forza" di indicazione, secondo la classificazione presentata nella tabella 2.Tabella 2. CATEGORIE DI EVIDENZA E FORZA DELLA RACCOMANDAZIONECategoria di evidenza *I. 1 o pi trials clinici randomizzati ben disegnati o metanalisiII. 1 o pi studi controllati non randomizzati o altri studi che non di livello IIII. Studi non sperimentali descrittivi o di casistica (studi comparativi, studi di correlazione, studi caso-controllo) o analisi di sottogruppi di trials randomizzatiIV. Rapporti di esperti o su pochi casi (< 10)Forza della raccomandazioneA. Basata direttamente su evidenze di cat. IB. Basata direttamente su evidenze di cat. II e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. IC. Basata direttamente su evidenze di cat. III e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I o IID. Basata direttamente su evidenze di cat. IV e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I, II o III* Modificato da:

- Canadian Task Force on the Periodic Health Examin., 1979

- US Department of Health and Human Services, 1992

- Canadian Hypertension Society Consensus Conference, 1993- Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, BMJ, 1999

___________________________________________________________________________________2. Riconoscimento dellIRC progressiva.Valutazione del FG e invio del paziente al nefrologo

2.1. Misurare o calcolare la clearance della creatinina per tutti i pazienti con creatinina serica >1.4 mg/dl (maschi) o >1.2 (femmine) (Raccomandazione A)2.2. Misurare la clearance della creatinina con una raccolta delle urine delle 24 ore e prelievo per la creatininemia, o calcolare la clearance della creatinina mediante la formula di Cockroft-Gault o di Levey (Raccomandazione A).

2.3. Indirizzare i pazienti con una clearance della creatinina < 50 ml/min ad un nefrologo per il trattamento dellIRC (Raccomandazione B).

La funzione renale decade progressivamente in molti pazienti con nefropatie primitive o secondarie, dopo che il danno renale iniziale ha portato a valori di creatinina di 1.5-2.0 mg/dl. Comunque, la velocit di progressione molto variabile da caso a caso, da una stabilizzazione della funzione renale ad un decremento di 10 ml/min/anno (Evidenza: I). In assenza di dati sui valori precedenti di funzione renale, non possibile fare proiezioni sulla velocit di progressione. Vari fattori presenti al momento della presentazione, come lentit della proteinuria ed il tipo di nefropatia sembrano essere in grado di predire levoluzione. Valori di pressione arteriosa pi elevati, bassa transferrina, bassi livelli di HDL colesterolo e la razza africana-americana sono i pi importanti fattori predittivi nello studio MDRD. I segni e sintomi dellIRC compaiono tardivamente e non possono essere usati come indicatori precoci di insufficienza renale. Lidentificazione precoce dellinsufficienza renale progressiva pu essere effettuata con un iniziale valutazione clinica e di laboratorio seguita da misure ripetute della funzione renale (Evidenza: I). Limpiego della creatininemia come il solo indicatore di insufficienza renale impedisce di diagnosticare unIRC in pazienti che presentano valori di creatinina abnormemente bassi [35% dei pazienti adulti, >90% dei pazienti anziani (Evidenza: I)]. La misura della clearance della creatinina soggetta a notevoli errori. La formula di Cockroft-Gault permette il calcolo della clearance della creatinina (non corretta per la superficie corporea) dai valori di creatininemia, et, peso e sesso e non necessita di raccolte urinarie: Clear. Creat.=(140-et)x( peso in Kg)/72xcreat.Il valore ottenuto va moltiplicato per 0.85 per le donne; il valore ottenuto con la formula di Cockroft sovrastima il FG di circa il 16%. Recentemente stata sviluppata una nuova formula per calcolare il FG: FG=170 x Creatinina - 0.999 x et - 0.175 x (0.762 se donna) x (1.18 se razza nera) xBUN-0.170xAlbuminemia+0.318Tale formula si basa su di uno studio (Studio MDRD) dellNIH (USA) ed appare pi precisa ed accurata della formula di Cockroft-Gault (Levey AS et al., 1999). Linvio precoce del paziente con danno renale e IRC al nefrologo si associa ad un migliore andamento clinico (Evidenza: I). Una Consensus Conference del NIH basata su mortalit e morbilit dei pazienti in terapia dialitica ha raccomandato che linvio del paziente al nefrologo debba avvenire precocemente, ad un valore di creatinina serica di 1.5-2.0 mg/dl (NIH Consensus Statement, 1994). Linvio precoce del paziente al nefrologo permette di utilizzare strategie che rallentano la progressione dellIRC e riducono le complicanze legate alluremia, incluso il trattamento dellanemia, delle malattie cardiovascolari,dell osteopatia e della nutrizione. Linvio precoce del paziente al nefrologo fornisce al paziente tempo sufficiente per una decisione in merito al tipo di terapia sostitutiva (emodialisi, dialisi peritoneale, trapianto) e al suo inizio tempestivo.3. Follow up del paziente con clearance della creatinina 10 ml/min

5.1. Progressione dell'IRC Il ruolo delle diete ipoproteiche sulla progressione dell'IRC dell'adulto verso l'uremia resta ancora controverso. Anche se studi randomizzati prospettici ed una metanalisi mostrano che la restrizione alimentare in proteine non e' in grado di ridurre in modo statisticamente significativo la velocit' di riduzione del FG, altre metanalisi dimostrano, al contrario, che il rischio relativo di uremia statisticamente inferiore nei pazienti a dieta ipoproteica. L'analisi secondaria dei dati dello studio MDRD indica un effetto benefico della dieta ipoproteica specialmente nei pazienti a pi' rapido declino della funzione renale e con IRC moderata (FG tra 25 e 55 ml/min). Pur essendo l'effetto positivo di limitata portata (in termini assoluti), l'uso di diete ipoproteiche al fine di rallentare la progressione appare opportuno.

5.2. Trattamento con farmaci antilipemizzanti. Liperlipidemia si verifica comunemente in associazione ad una proteinuria superiore a 3 g/die. Larteriosclerosi accelerata che si osserva in pazienti con sindrome nefrosica si ritiene sia in parte conseguenza delliperlipemia. Non sono tuttavia noti studi a lungo termine che abbiano valutato gli effetti del trattamento antilipemizzante. Alcuni studi, effettuati in piccoli numeri di pazienti, hanno dimostrato che le statine sono efficaci nel diminuire la colesterolemia senza significativi effetti collaterali, pi efficace della sola dieta. Tuttavia, nessuno di questi studi ha dimostrato un effetto sulla proteinuria o sulla progressione dellIRC.

Raccomandazione (B): Il trattamento con farmaci antilipemizzanti non pu essere raccomandato per rallentare la progressione delle nefropatie perch il numero degli studi attualmente a disposizione insufficiente.

5.3. Osteodistrofia L'uso delle diete ipoproteiche (e ipofosforiche) contribuisce un miglior controllo dell'iperparatirodismo secondario e dell'osteodistrofia uremica, con effetti indipendenti dai livelli di calcitriolo. La prevenzione delliperfosforemia uno dei cardini della terapia dellIRC (Evidenza: I). Il ritorno a valori di fosforemia basali normali (fino a 4.5 mg/dl) pu fare regredire molte delle alterazioni del metabolismo minerale, inclusa lipocalcemia, liperparatiroidismo ed il deficit di vitamina D. La modalit che permette il controllo della fosforemia dellIRC oltre la restrizione dellapporto di fosforo con la dieta luso di chelanti del fosforo alimentare. Tra i chelanti del fosforo, quelli che contengono magnesio devono essere evitati per il rischio di ipermagnesiemia. Devono essere limitati anche i chelanti del fosforo che contengono alluminio, perch provocano intossicazione da alluminio, osteomalacia resistente alla vitamina D, demenza ed anemia microcitica refrattaria. Per tutti questi problemi, attualmente la scelta sulluso dei sali di calcio (calcio carbonato, calcio acetato), che in aggiunta al controllo della fosforemia, aumentano la concentrazione plasmatica di calcio e contribuiscono cos ulteriormente alla riduzione delliperparatiroidismo.

Raccomandazione (B): Fosfati: 10-12 mg/kg/die (600-700 mg/die) Calcio: FG 20-50 ml: calcio gluconato-lattato, 1g/die supplemento per osFG 20% e ferritina >100 g/L. Prima di considerare un paziente resistente alla terapia con EPO dovrebbero essere raggiunti livelli di TSAT =30-40% e di ferritina =300-400 g/L. Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT > 50% e ferritina >500 g/L (Raccomandazione B).

6.6.2. Determinare TSAT e ferritina ogni mese nella fase di induzione della terapia con EPO ed ogni 3 mesi nella fase di mantenimento. Sospendere la terapia marziale 2 settimane prima dei controlli ematici (Raccomandazione B). Non esiste unanime consenso su quali dovrebbero esser considerati i valori ideali dei parametri relativi allo stato del ferro nei pazienti uremici in terapia con EPO. Vi accordo sulla necessit di mantenere livelli pi elevati rispetto alla popolazione generale nella definizione della sideropenia (TSAT