Linee guida MIELOMA

Linee guida

MIELOMA

Edizione 2014

LINEE GUIDA MIELOMA

2

Coordinatore Armando Santoro

Segretario Scientifico Andrea Nozza

Estensori Riviste da SIE Sara Bringhen Francesca Patriarca Maria Teresa Petrucci Graziella Pinotti Franco Silvestris Lucilla Tedeschi Elena Zamagni

LINEE GUIDA MIELOMA

3

Indice

1 Epidemiologia 6

2 Inquadramento diagnostico 6

21 MGUS 8

22 Plasmocitoma solitario 8

23 MM asintomatico 9

24 MM sintomatico 10

3 Mieloma multiplo sintomatico trattamento 13

4 Criteri di risposta alla terapia 14

5 Terapia di prima linea in pazienti con etagrave gt 65 anni non candidabili a terapie intensificate 15

51 Terapie con Talidomide eo Bortezomib in associazione trials di Fase III 15

52 Terapie con Lenalidomide in associazione trials di Fase III 16

53 Terapia con Bendamustina in associazione ai nuovi farmaci 17

54 Trapianto autologo a ridotta intensitarsquo di condizionamento 17 6 Terapia di prima linea nei pazienti lt 65 anni candidabili a trapianto autologo di cellule staminali 22

61 Terapia di induzione pre-trapianto 23

62 Terapia di consolidamento e mantenimento post trapianto 26

63 Terapia ad alte dosi con supporto di progenitori emopoietici autologhi 27

64 Trapianto allogenico 29 7 Mieloma Multiplo recidivato o refrattario 36

71 Definizione di malattia recidivarefrattaria 36

72 Trattamento 36 8 Terapie di supporto e management delle tossicitarsquo correlate alla terapia 41

81 Malattia ossea 41 811 Terapia medica 41

812 Radioterapia 42

813 Chirurgia 43

82 Ipercalcemia 43

83 Sindrome da iperviscositagrave 44

84 Infezioni ricorrenti 44

85 Insufficienza renale 45

86 Anemia 46

87 Trombosi 46 9 FIGURE 51

10 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE 60

Allegato Tabelle GRADE evidence profile

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4

Come leggere le raccomandazioni

Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle

La riga drsquointestazione egrave verde se sono state prodotte con metodologia SIGN oppure arancione se sono

state prodotte con il metodo GRADE (se presenti)

Qualitagrave dellrsquoevidenza

SIGN (1) Raccomandazione clinica (2)

Forza della

raccomandazione

clinica (3)

B

Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia

con dolore di diversa etiologia la somministrazione di

FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per

periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti

collaterali

Positiva debole

(1) Qualitagrave dellrsquoevidenza SIGN PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE

Nellrsquoapproccio SIGN la qualitagrave dellrsquoevidenza viene indicata con lettere (ABCD) che sintetizzano i livelli

di evidenza dei singoli studi Ogni lettera indica la ldquofiduciardquo nellrsquointero corpo delle evidenze valutate

che sostengono la raccomandazione NON riflettono sempre lrsquoimportanza clinica della raccomandazione e

NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica

Qualitagrave dellrsquoevidenza SIGN

A

Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente

applicabile alla popolazione target oppure Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente

applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione

dellrsquoeffetto

B

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla

popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dellrsquoeffetto

Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+

C

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla


Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

D

Evidenze di livello 3 o 4

Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA

Quando possibile riprende il PICO del quesito (popolazione intervento confronto outcome) in alcuni casi

puograve contenere delle specifiche per i sottogruppi indicate con il simbolo radic La raccomandazione clinica

deve esprimere lrsquoimportanza clinica di un interventoprocedura

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5

(3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE

Viene graduata in base allrsquoimportanza clinica su 4 livelli

Forza della

raccomandazione

clinica Terminologia Significato

Positiva Forte Tutti i pazienti devono

ricevere lrsquointerventoprocedura

in oggetto

Alla maggioranza dei pz con le caratteristiche

definite nella raccomandazione deve essere offerto

lrsquointervento a meno che vi siano controindicazioni

specifiche

Positiva Debole I pazienti dovrebbero ricevere

lrsquointerventoprocedura in

oggetto

Trend positivo del risultato ma con possibilitagrave di

incertezza nel bilancio tra beneficio e danno

Implica una discussione approfondita con il pz In

modo che egli possa scegliere se sottoporsi o meno

allrsquointerventoprocedura tenendo conto dei propri

valoripreferenze

Negativa Debole I pazienti non dovrebbero


in oggetto

Trend negativo del risultato ma con possibilitagrave di


Negativa Forte Tutti i pazienti non devono


in oggetto


definite nella raccomandazione NON deve essere

offerto lrsquointervento

Note

La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM egrave reperibile sul sito wwwaiomit

SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network

GRADE= Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation

LIVELLI DI EVIDENZA dei singoli studiopinioni

La qualitagrave delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio sia di come lo studio egrave stato condotto viene

riportata nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico

intervento Sono presenti solo per le evidenze che sostengono la raccomandazione clinica contribuiscono a

generare il grado di raccomandazione SIGN

1 Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT

1 ++ Rischio di bias molto basso 1 + Rischio di bias basso 1 - Rischio di Bias elevato -gt i risultati dello studio non sono affidabili

2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi casocontrollo o di coorte o singoli studi

casocontrollo o di coorte

2 ++ Rischio di bias molto basso probabilitagrave molto bassa di fattori confondenti elevata probabilitagrave

di relazione causale tra intervento e effetto

2 + Rischio di bias basso bassa probabilitagrave presenza fattori di confondimento moderata probabilitagrave


2 - Rischio di Bias elevato -gt i risultati dello studio non sono affidabili esiste un elevato rischio che

la relazione interventoeffetto non sia causale

3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi

4 Expert opinion

Le informazioni complete relative al processo GRADE sono riportate nel capitolo successivo a quello delle

FIGURE

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6

1 Epidemiologia

Il Mieloma Multiplo (MM) egrave una neoplasia dovuta alla proliferazione incontrollata di un clone di

plasmacellule Le plasmacellule si accumulano nel midollo osseo e producono elevate quantitagrave

drsquoimmunoglobuline tutte dello stesso tipo (componente monoclonale CM) Le cause del MM non sono note

e la sua patogenesi egrave ancora in via di definizione Fra le possibili cause vi sono fattori ambientali quali

esposizioni a pesticidi o altre sostanze chimiche radiazioni agenti infettivi Esistono sporadiche segnalazioni

di MM familiare

In Italia il MM rappresenta 12 di tutti i tumori diagnosticati tra gli uomini e 13 tra le donne con

unrsquoincidenza media ogni anno di 95 casi ogni 100000 uomini e 81 ogni 100000 donne Le stime indicano

un totale di 2315 nuovi casi diagnosticati ogni anno fra i maschi e di 2098 fra le femmine Il MM egrave una

patologia dellrsquoetagrave avanzata (figura A) infatti lrsquoetagrave mediana alla diagnosi egrave di sessantotto anni circa il 2 dei

pazienti allrsquoesordio ha meno di quaranta anni mentre il 38 dei pazienti ha unetagrave superiore a settanta anni

La maggior parte dei casi esordisce come MM de novo anche se sembra possibile virtualmente postulare in

tutti i pazienti una precedente fase di gammopatia monoclonale drsquoincerto significato (MGUS) (1) I tassi

dincidenza per MM sono abbastanza omogenei sia come distribuzione regionale sia come andamento nel

tempo Lrsquoincidenza del MM egrave nel complesso stabile mentre la mortalitagrave egrave in lieve calo (figura B)

Figura A Figura B

Secondo i dati epidemiologici riportati recentemente dallrsquoAIRTUM la sopravvivenza globale a un anno egrave del

76 mentre a cinque anni egrave solo del 42 Non si registrano differenze sulla base del sesso o della

distribuzione geografica (2)

2 Inquadramento diagnostico

Al riscontro di una CM serica egrave indicato sottoporre il paziente a esami di screening di I livello e a

unrsquoaccurata anamnesi e valutazione clinica

Bisogna considerare infatti che oltre che nel MM il riscontro di una CM puograve associarsi a varie patologie e

situazioni cliniche quali

Altri tumori di origine linfoide (leucemia linfatica cronica i linfomi a basso grado) e mieloide (leucemia

mieloide cronica mielodisplasia)

Tumori solidi (carcinoma del colon e della mammella)

Malattie non neoplastiche (cirrosi epatica sarcoidosi morbo di Gaucher pioderma gangrenoso)

Malattie autoimmuni (artrite reumatoide myastenia gravis malattia da crioagglutinine)

Malattie infettive (tubercolosi infezioni virali parassitosi)

Altre discrasie plasmacellulari (MGUS morbo di Waldenstrom amiloidosi POEMS Syndrome)

Gli esami di I livello comprendono esecuzione di emometria e biochimica (tabella 1)

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7

Tabella 1 Esami di screening di I livello

Indagine Scopo

Emocromo Valutazione di eventuali citopenie

Immunofissazione Siero ndash Immunofissazione urine

Conferma e Tipizzazione della CM serica e urinaria

Elettroforesi sieroproteine Quantificazione della CM sierica

Proteinuria totale esame urine Valutazione della funzionalitagrave renale Distinzione fra danno glomerularetubulare

IgG IgA IgM

Valutazione delleventuale soppressione delle Immunoglobuline seriche

normali

Calcemia Valutazione del danno osseo

Creatinina Azotemia

Valutazione della funzionalitagrave renale (primo livello)

GOT GPT γ-GT fosfatasi

alcalina bilirubina Valutazione della funzionalitagrave epatica

VES PCR Ferritina Valutazione dello stato infiammatorio

Visita medica Ricerca di linfoadenomegalie epatosplenomegalia segni di amiloidosi

(macroglossia porpora periorbitaria edemi declivi) neuropatia

periferica

Anamnesi Dolore osseo sintomi sistemici stile di vita diatesi infettiva anamnesi

di fratture ipotensione ortostatica impotenza perdita di peso

inspiegabile astenia alterazioni dellrsquoalvo sindrome da ipeviscositagrave

Nel caso di una CM di tipo IgM che maggiormente si correla a patologie linfoproliferative quali Linfomi a

basso grado LLC e malattia di Waldestrom bisogneragrave integrare lrsquoinquadramento con successivi esami

ematici (tra cui test per autoimmunitagrave) e radiologici

Qualora la CM fosse tipizzata come IgG IgA o di sole catene leggere (k o ) il paziente dovragrave eseguire

esami screening di II livello (tabella 2) che basandosi sui criteri delle linee guida dellrsquoInternational Myeloma

Working Group (IMWG) (tabella 3 e tabella 4) permettono una diagnosi differenziale tra diverse situazioni

cliniche MGUS Plasmocitoma solitario MM asintomatico e MM sintomatico (4)

Tabella 2 Esami di screening di II livello

Dosaggio Catene leggere libere k e Valutazione della malattia

Quantificazione della proteinuria di Bence

jones Valutazione malattia e quantificazione danno tubulare

RX scheletro Valutazione della presenza della sede e dellestensione del

danno osseo

Mieloaspirato Biopsia osteomidollare

Valutazione dellinfiltrato plasmacellulare midollare

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8

21 MGUS

La diagnosi di MGUS egrave spesso occasionale per il riscontro di una CM serica solitamente di modesta entitagrave

in occasione di esami ematici di controllo in assenza di segni e sintomi sistemici In questi soggetti vanno

eseguite indagini diagnostiche atte a escludere altre situazioni cliniche correlate a CM confermando pertanto

la diagnosi di MGUS La MGUS non richiede alcun trattamento ma unicamente di controlli atti a valutarne

evoluzione nel tempo con un programma di follow-up periodico la cui frequenza varia tra i 6 e i 12 mesi in

base allentitagrave della CM e allalterazione di alcuni fattori prognostici (4) (Livello di evidenza 4) Evidenze

recenti in letteratura dimostrano come sia possibile stratificare le MGUS utilizzando tre semplici parametri il

tipo di CM (IgA o IgM) lrsquoentitagrave della stessa CM (15 gdl) alterazione del rapporto delle catene leggere KL

libere nel siero (FLC ratio) (5) (Livello di Evidenza 3)

Basso rischio (Nessun fattore presente)

Rischio intermedio (1-2 fattore)

Alto rischio (3 fattori)

Nei pazienti a basso rischio alla diagnosi tenuto conto della loro scarsa probabilitagrave evolutiva alcuni autori

(6) suggeriscono di non eseguire valutazione midollare e radiologica dello scheletro rimandandola al

momento in cui ci sia un cambiamento rilevante del quadro clinico e di laboratorio o riservandola a casi

selezionati Vedi flow-chart (Livello di evidenza 4)

In pazienti con MGUS infine non va dimenticata una corretta valutazione clinica al fine di evidenziare

patologie sistemiche particolari quali Amilodosi (macroglossia edemi declivi proteinuria) e POEMS

syndrome (neuropatia periferica acrocianosi alterazioni cutanee edemi ed organomegalia)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza

SIGN Raccomandazione clinica

Forza della

Raccomandazione

clinica

D La MGUS non richiede alcun trattamento tuttavia dovrebbe

essere impostato un follow-up la cui frequenza dipende

diversi fattori prognostici (4-6) Positiva debole

D I pazienti affetti da MGUS a basso rischio non dovrebbero

essere sottoposti a valutazione midollare e radiologica (4-6) Negativa debole

22 Plasmocitoma solitario

Nei pazienti con diagnosi di Plasmocitoma solitario (PS) deve essere inizialmente eseguita una valutazione

completa in grado di discriminare tra malattia localizzata e MM malattia sistemica (RMNTACPET) egrave

frequente infatti il riscontro di PS in corso di MM Il PS viene distinto in osseo ed extraosseo Il PS osseo egrave

per definizione una tumefazione patologica che origina da una lesione ossea in assenza di altre lesioni o

segni attribuibili a MM Il PS extraosseo egrave invece una lesione che si riscontra nel contesto dei tessuti molli

in assenza di altre lesioni attribuibili a MM

Il trattamento del PS prevede intervento chirurgico (ove indicato) e trattamento radioterapico localizzato (RT

IF 45-50Gy) indipendentemente che si tratti di PS osseo od extraosseo (7)

Al termine del programma terapeutico previa rivalutazione di malattia il paziente egrave avviato a un programma

di follow-up periodico La valutazione prevede esecuzione di esami ematochimici completi tra cui

elettroforesi e immunofissazione (per evidenziare eventuale CM serica indice di persistenza di malattia) ed

indagini strumentali tra cui RMNTAC e PET esami indispensabili per confermare la risposta al trattamento

In seguito il paziente eseguiragrave controllo periodico ogni 4-6 mese In caso di ricomparsa di CM sierica saragrave

effettuata rivalutazione di malattia al fine di stabilire recidiva di malattia locale o evoluzione a patologia

sistemica (MM) Vedi flow-chart per plasmocitoma

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9

23 MM asintomatico

La definizione di MM asintomatico descrive un paziente con MM (CM serica gt3 gdl e plasmocitosi gt 10)

in assenza di segni e sintomi attribuibili alla patologia stessa (anemia ipercalcemia insufficienza renale

lesioni ossee) (8) (Livello di evidenza 4) Il MM asintomatico ha spesso una lenta evoluzione e non richiede

trattamento per molti anni Il rischio di evoluzione in MM egrave circa del 10 per anno nei primi 5 anni dalla

diagnosi e stranamente si riduce negli anni successivi (9) (Livello di evidenza 3) In questi pazienti viene

consigliata una sorveglianza clinico-strumentale ogni 3-6 mesi (10) (Livello di evidenza 3) per

evidenziarne precocemente eventuale evoluzione a malattia sintomatica

La valutazione prevede esami ematici complessivi tra cui periodicamente una RMN colonna vertebrale

esame in grado di documentare precocemente un danno osseo e pertanto evidenziare un paziente con elevato

rischio evolutivo Al pari del controllo radiologico standard dello scheletro la valutazione midollare appare

indicata solo in caso di alterazione degli esami ematici o sintomi indicativi di evoluzione (Vedi flow-chart)

Nel MM sintomatico nessuna trattamento chemioterapico preventivo ha consentito di evitare lrsquoevoluzione

verso MM sintomatico Diversi studi infatti hanno valutato il ruolo del trattamento precoce nel paziente

asintomatico senza peraltro evidenziare un beneficio in sopravvivenza (19-21) tranne in un recente studio di

fase III in cui 124 pazienti sono stati randomizzati a ricevere terapia con lenalidomide versus nessun

trattamento (22) Dopo un follow-up mediano di 32 mesi viene riportata una evoluzione a MM sintomatico

in 9 pazienti (15) nel braccio di trattamento contro in 37 pazienti (59) nel braccio di osservazione (p

lt00001) La sopravvivenza globale stimata a 3 anni egrave stata del 93 nel braccio di trattamento e il 76 nel

braccio di controllo (P = 004) Naturalmente saragrave necessario attendere un periodo di osservazione piugrave lungo

per valutare reale beneficio del trattamento a fronte di eventuali tossicitagrave a lungo termine

Concludendo in caso di MM asintomatico attualmente non egrave indicato alcun trattamento chemioterapico negrave

con bisfosfonati se non nel contesto di studi clinici (6) (Livello di evidenza 4)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D

I pz affetti da MM asintomatico dovrebbero essere

sottoposti a sorveglianza clinico strumentale ogni 3-6 mesi

(10) Positiva debole

La valutazione midollare egrave indicata solo in caso di

alterazioni di esami ematicistrumentali in senso di sospetta

evoluzione (10) Positiva debole

In caso di MM asintomatico non egrave indicato alcun

trattamento chemioterapico negrave con bisfosfonati se non nel

contesto di studi clinici (6) Solo studi clinici

A

Nei pazienti con MM sintomatico va avviato il prima

possibile il trattamento sistemico (vedi Trattamento) e

avviate le procedure drsquourgenza in caso di situazioni cliniche

particolari (fratture patologiche ipercalcemia e

insufficienza renale acuta vedi Terapia di supporto)

Positiva forte

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10

24 MM sintomatico

Alle caratteristiche cliniche laboratoristiche diagnostiche per MM in questi pazienti si associano uno o piugrave

segni clinici di malattia attiva

Tabella 3 Criteri di diagnosi del mieloma

MGUS Mieloma asintomatico Mieloma sintomatico CM siericalt3 gdl CM sierica gt3 gdl CM sierica o urinaria di

qualunque entitagrave

Infiltrato plasmacellulare

midollare lt10 Infiltrato plasmacellulare

midollare gt10 Infiltrato plasmacellulare

midollare o plasmocitoma

No sintomi drsquoorgano (CRAB) No sintomi drsquoorgano

(criteri CRAB) Presenza sintomi drsquoorgano

(CRAB)

Tabella 4 Criteri di malattia attiva (criteri CRAB)

Criteri Valori di riferimento

Ipercalcemia Calcemia gt 025 mmolL (05 mgdl) rispetto ai valori normali o gt 275 mmolL (gt105 mgdl)

Insufficienza Renale Creatinina gt 2 mgdl

Anemia Emoglobina lt 2 gr rispetto ai valori normali o lt10 gdl

Lesioni Ossee (Bone) Lesioni litiche crolli vertebrali osteoporosi (evidenziati con Rx scheletro standard)

Altri criteri Sindrome da iperviscositagrave Amiloidosi Infezioni ricorrenti (ultimi 2 anni)

Nel paziente con MM sintomatico andranno eseguite indagini di approfondimento (Esami di II livello

tabella 4) che possono aiutare il clinico nel corretto inquadramento diagnostico e prognostico della

patologia

Tabella 5 Esami di II livello

Esami ematochimici Scopo

Dosaggio catene leggere libere κ e λ Valutazione delle frazioni libere delle catene leggere (unico test quantitativo utile in corso di mieloma non secernente)

β2microglobulina Indice di massa tumorale e di funzionalitagrave renale

(in associazione al valore dellrsquoalbumina per la definizione

dellrsquoISS)

LDH Indice di massa tumorale

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11


Cistatina C Dosaggio Epo

Valutazione della funzionalitagrave renale (secondo livello)

NT-proBNP BNP Troponina-I

Valutazione della funzionalitagrave cardiaca

RMN eo TC Approfondimento diagnostico delle lesioni scheletriche o

identificazione plasmocitomi o localizzazioni extramidollari

PET Individuazione plasmocitomi o localizzazioni extra-midollari

Analisi cromosomica standard e FISH

su plasmacellule midollari selezionate Identificazioni di alterazioni citogenetiche e definizione score

prognostico

Immunofenotipo plasmacellule

midollari Definizione clonalitagrave plasmacellule score prognostico malattia

minima residua

Prelievo grasso periombelicale Identificazione di depositi di sostanza amiloide in casi selezionati

Per la definizione prognostica infine viene eseguita una stadiazione di malattia seguendo i criteri di Durie e

Salmon (11) e dellrsquoInternational Staging System (12) (tabella 6)

Tabella 6 Stadiazione secondo Durie amp Salmon e International Staging System (ISS)

Stadio Durie amp Salmon ISS

I

Tutti i seguenti Hbgt10gdl Calcemia normale o lt12mgdl Assenza di lesioni ossee allrsquoRxstandard o

plasmocitoma solitario CM IgG lt5gdl IgA lt3 gdl BJ lt4 g 24 h

Β2microglobulina le 35 mgl Albumina ge 35 gdl

II Caratteristiche diverse da stadio I e III Β2microglobulina lt 35 mgl e Albumina lt

35 gdl Β2microglobulina 35- 55 mgl

III

Uno o piugrave dei seguenti Hblt 85gdl Calcemia gt12mgdl Multiple Lesioni litiche allrsquoRx standard CM IgG gt7gdl IgA lt5 gdl BJ gt10 g 24 h

Β2microglobulina ge 55 mgL

A creatininalt2mgdl B creatininagt2 mgdl

Altri fattori prognostici identificati come significativamente associati allrsquooutcome sono la qualitagrave della vita

(13) lrsquoetagrave (14) e la presenza di malattia extramidollare

Inoltre la presenza di alterazioni cromosomiche alla citogenetica standard e allrsquoimmunofluorescenza (FISH)

permette di identificare altre classi di rischio (15) infatti nel MM si sono evidenziate anomalie

cromosomiche specifiche sia traslocazioni sia delezioni la delezione del cromsoma 13 viene riportato

correlarsi con una breve durata sia della sopravvivenza libera da malattia che di quella globale (16)

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12

La delezione del cromosoma 17p13 (locus del tumor suppressor gene p53) caratterizza pazienti ad alto

rischio (17) ndash Sono riportate diverse alterazioni cromosomiche che coinvolgono il braccio lungo del

cromosoma 14 (14q32 ove egrave presente il gene per le catena pesanti delle Immunoglobuline) con prognosi

differenti (t(414)(p16q32) ndash t(1416)(q32 q23) ndash t(1114)(q13 q32) Tra queste la traslocazione t(414) egrave

quella che si correla a peggior prognosi anche nel setting dei pazienti trattati con terapia ad alte dosi (18)

(Tabella 7) (Livello di evidenza 3)

Tabella 7 ndash Classi di rischio citogenetico

Altro rischio Rischio standard

Citogenetica Delezione cr 13 Ipodiploidia

Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)

Il sintomo piugrave frequente alla diagnosi rimane in dolore osseo correlato a danno drsquoorgano (lesioni osteolitiche

o a fratturecrolli vertebrali) Nei pazienti con MM sintomatico va avviato il prima possibile il trattamento

sistemico (vedi Trattamento) e avviate le procedure drsquourgenza in caso di situazioni cliniche particolari

(fratture patologiche ipercalcemia e insufficienza renale acuta vedi terapia di supporto)

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LINEE GUIDA MIELOMA

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16 Shaughnessy J Jacobson J Sawyer J McCoy J Fassas A Zhan F Bumm K Epstein J Anaissie E Jagannath S

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17 Xiong W Wu X Starnes S Johnson SK Haessler J Wang S Chen L Barlogie B Shaughnessy JD Jr Zhan

FAn analysis of the clinical and biologic significance of TP53 loss and the identification of potential novel

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18 Gertz MA Lacy MQ Dispenzieri A Greipp PR Litzow MR Henderson KJ Van Wier SA Ahmann GJ

Fonseca R Clinical implications of t(1114)(q13q32) t(414)(p163q32) and -17p13 in myeloma patients

treated with high-dose therapy Blood 2005 Oct 15106(8)2837-40

19 Hjorth M Hellquist L Holmberg Et al Initial versus deferred melphalan-prednisone therapy for asymptomatic

multiple myeloma stage Indasha randomized study Myeloma Group of Western Sweden Eur J Haematol

19935095ndash102

20 Barlogie B van Rhee F Shaughnessy JD et al Seven-year median time to progression with thalidomide for

smoldering myeloma partial response identifies subset requiring earlier salvage therapy for symptomatic

disease Blood 20081123122ndash5

21 Musto P Petrucci MT Bringhen S et al A multicenter randomized clinical trial comparing zoledronic acid

versus observation in patients with asymptomatic myeloma Cancer 20081131588ndash95

22 Mateos MV1 Hernaacutendez MT Giraldo P Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple

myeloma N Engl J Med 2013 Aug 1369(5)438-47

3 Mieloma multiplo sintomatico trattamento

Il trattamento egrave indicato nel paziente affetto da MM sintomatico cioegrave con presenza di sintomi e segni

correlati alla patologia (CRAB Tabella 3) Lo scopo del trattamento rimane il controllo della patologia il

miglioramento della qualitagrave della vita e della sopravvivenza che si possono ottenere mediante la

combinazione di trattamenti efficaci con unrsquoadeguata terapia di supporto Lrsquointroduzione dei nuovi farmaci

nel prontuario terapeutico per il MM (come Talidomide Lenalidomide e Bortezomib spesso in

combinazione con desametasone) ha comportato un miglioramento della sopravvivenza sia nei pazienti alla

diagnosi sia alla recidiva della malattia (25) I pazienti con MM sintomatico sono avviati a trattamento di

prima linea e in casi selezionati a successiva terapia di consolidamento intensificato con supporto di cellule

staminali autologhe (ASCT) Il principale criterio dlsquoinclusione per lrsquoASCT egrave rappresentato dallrsquoetagrave del

paziente Generalmente i pazienti con etagrave maggiore di 65 anni sono esclusi dalle procedure trapiantologiche

mentre i pazienti piugrave giovani possono essere avviati allrsquoASCT previa valutazione della funzionalitagrave cardiaca

polmonare renale epatica e lrsquoesclusione di eventuali foci infettivi

In questi pazienti farmaci tossici per il compartimento staminale quali gli alchilanti non dovrebbero essere

somministrati per non compromettere la mobilizzazione e la successiva raccolta di cellule staminali

emopoietiche Pertanto di fronte ad una nuova diagnosi di MM sintomatico la prima valutazione deve

considerare la possibilitagrave di avviare il paziente a ASCT tendendo conto delletagrave della patologie associate e

del PS Peraltro va sottolineato come la presenza di insufficienza renale ed etagrave anagrafica avanzata non sono

controindicazioni assolute a trattamenti intensificati

LINEE GUIDA MIELOMA

14

Nei pazienti di etagrave superiore ai 65 anni gli obbiettivi principali del trattamento sono lrsquoottenimento della

risposta completa al fine di prolungare lrsquointervallo libero da malattia (progression free survival PFS) la

spettanza di vita (overal survival OS) e ridurre il piugrave possibile la tossicitagrave per non inficiare eccessivamente

sulla qualitagrave di vita di una categoria di pazienti considerata piugrave fragile

Per conseguire questi obiettivi la terapia deve essere adeguata non solo alle caratteristiche della malattia ma

anche allrsquoetagrave biologica e al performance status del paziente in tale senso in tutta la storia terapeutica del

paziente con MM molto importante rimane la terapia di supporto che prevede gestione e trattamento delle

complicazioni prevenzione ove possibile e controllocontrollo degli eventuali effetti collaterali del

trattamento

4 Criteri di risposta alla terapia

Una corretta valutazione della risposta egrave essenziale nel trattamento del MM Attualmente vengono applicati i

criteri proposti nel 2006 dall International Myeloma Working Group (IMWG) recentemente revisionati (26)

(tabella 4)

Tabella 4

Categoria di risposta Criteri

SRC (risposta completa stringente)

Remissione completa (vedi criteri di definizione) Normale free Light chain ratio Assenza di plasmacellule clonali (immunofluorescenza

immunoistochimica)

RC (Risposta completa)

Immunofissazione sierica ed urinaria negativa per CM Plasmacellule midollari lt 5 Scomparsa di plasmocitomi se presenti alla diagnosi

VGPR (Very good partial remission)

CM sierica eo urinaria evidenziabile con immunofissazione ma non con

elettroforesi oppure riduzione della CM sierica gt 90 o lt 100 mg24 ore

nelle urine

RP (risposta parziale)

Riduzione della CM gt 50 nel siero e ge90 o lt200 mg24 nelle urine

SD (malattia stabile)

Non criteri per le altre categorie di risposta

LINEE GUIDA MIELOMA

15

5 Terapia di prima linea in pazienti con etagrave gt 65 anni non candidabili a terapie intensificate

Per molti decenni la terapia standard dei pazienti con etagrave gt 65 anni egrave stata la combinazione melfalan-

prednisone (MP) Negli ultimi dieci anni allrsquoassociazione MP sono stati aggiunti i farmaci di nuova

generazione quali talidomide bortezomib e lenalidomide

51 Terapie con Talidomide eo Bortezomib in associazione trials di Fase III

Due studi di fase III condotti in pazienti con etagrave maggiore di 65 anni alla diagnosi hanno comparato

Desametasone somministrato come singolo agente con lrsquoassociazione di Desametasone e Talidomide (TD)

Il tasso di risposta egrave stato maggiore nei pazienti trattati con lrsquoassociazione TD ma anche la tossicitagrave extra-

ematologica (soprattutto neuropatia periferica ed eventi trombotici) (12) Uno studio di fase III piugrave recente

ha confrontato le combinazione TD con MP la combinazione TD consente di ottenere un maggior numero di

risposte e in tempi piugrave brevi rispetto a MP ma con maggior tossicitagrave (sopratutto trombosi e neuropatia) e

conseguente maggiore interruzioni del trattamento (3)

Sei studi randomizzati hanno dimostrato la superioritagrave della combinazione melfalan-prednisone-talidomide

(MPT) rispetto MP (4-9) anche in pazienti con etagrave maggiore di 75 anni (3-4) Tutti hanno evidenziato un

vantaggio di risposta e di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dellrsquoMPT rispetto a MP anche se solo

due studi hanno dimostrato un vantaggio di sopravvivenza (OS) con la combinazione MPT(4-5)

probabilmente a causa del diverso impatto dei nuovi agenti sulla terapia di salvataggio al momento della

recidiva (8-9) Infine una recente metanalisi che ha combinato i dati di 1682 trattati con MPT o MP ha

dimostrato un effettivo vantaggio sia di PFS che di OS dellrsquoassociazione MPT rispetto a MP (10) (Livello di

evidenza 1++)

In uno studio randomizzato (MRC Myeloma IX trial) la combinazione di ciclofosfamide Talidomide e

desametasone (CTDa) ha mostrato un tasso di risposta maggiore rispetto a MP senza peraltro vantaggio in

sopravvivenza e con maggiore incidenza di effetti collaterali (tromboembolismo costipazione infezione e

neuropatia) (11) Uno studio internazionale multicentrico e randomizzato (VISTA) ha confrontato la terapia

standard MP con lrsquoassociazione bortezomib-melfalan-prednisone (VMP) in pazienti anziani e non

candidabili ad ASCT Lo studio ha dimostrato un aumento statisticamente significativo nel tasso di risposta

(in particolare di remissione completa CR) e un prolungamento di PFS e OS per il gruppo trattato con

bortezomib (12) (Livello di evidenza 1++) Dopo un follow-up di 5 anni la terapia con VMP ha confermato

un significativo prolungamento dellrsquoOS con una riduzione del rischio di morte pari al 31 (13)

Un confront diretto tra Melfalan Prednisone e Bortezomib (VMP) versus Melfalan Prednisone e

Thalidomide (MPT) non egrave mai stato effettuato Ersquo stata effettuata una meta-analisi indiretta per valutare gli

effetti del VMP versus MPT Non sono state riportate differenze per tutti gli outcomes se non un

significativo beneficio per le risposte complete (RR 234 95 CI 112-490) e gli effetti collaterali di grado

3-4 (RR 053 95 CI 038-073) in favore del VMP (14) Non ci sono certezze sulla superioritagrave di un regime

verso lrsquoaltro un confronto diretto in uno studio randomizzato di fase III egrave necessario

Altri due studi di fase III hanno valutato combinazioni alternative al VMP Il gruppo spagnolo ha confrontato

VMP con bortezomib-thalidomide-prednisone (VTP) come terapia drsquoinduzione e mantenimento con

bortezomib-talidomide versus bortezomib-prednisone (15) Non sono state osservate differenze in termini di

efficacia ma VMP ha dimostrato un miglior profilo di tossicitagrave In uno studio italiano lrsquoassociazione di

bortezomib-melfalan-prednisone-talidomide seguita da un mantenimento con bortezomib-talidomide

(VMPT-VT) ha dimostrato risultati migliori rispetto alla combinazione VMP con un miglior tasso di

risposta un PFS e un OS piugrave lunghi Tuttavia nei pazienti con piugrave di 75 anni di etagrave trattati con MVP-VT non

egrave stato osservato un vantaggio in termini di OS per una maggiore tossicitagrave e di un maggiore tasso di

LINEE GUIDA MIELOMA

16

interruzione di trattamento(16) In entrambi gli studi il bortezomib egrave stato somministrato con frequenza

settimanale con riduzione della tossicitagrave extra-ematologica (neuropatia) senza influire sullrsquoefficacia (17)

Uno studio randomizzato multicentrico di fase III (18) ancora in corso in pazienti anziani alla diagnosi

vengono confrontati tre regimi di trattamento VD (bortezomib-desametasone) vs VTD (bortezomib-

talidomide-desametasone) vs VMP I primi risultati non mostrano differenze nei tassi di risposta o nel PFS

con buona tollerabilitagrave del mantenimento con incremento di risposte in tutti e tre gli schemi di trattamento

Qualitagrave globale

delle evidenze

GRADE Raccomandazione clinica

Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa

Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di etagrave gt65 anni e non

candidabili a terapia ad alte dosi puograve essere utilizzata

lrsquoassociazione VMP (Bortezomib melphalan e prednisone)

La valutazione complessiva della qualitagrave delle evidenze ad

oggi disponibili circa ldquolrsquoefficacia dellrsquoassociazione VMPrdquo la

valutazione del rapporto tra i benefici ed i rischi correlati e la

formulazione della raccomandazione relativa al quesito posto

sono state analizzate secondo metodologia GRADE (vedere

capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A

Nei pazienti con etagrave gt 65 anni o piugrave giovani con comorbiditagrave o

scarso performance status non idonei alla terapia ad alte dosi

in Ideg linea devono essere considerati per una terapia

convenzionale a dose piena che prevede alchilanti cortisone e

nuovi farmaci (MPT VMP) (10-13)

Positiva forte

D Nei Pazienti con etagrave gt75 anni o pazienti con sintomi e segni di

vulnerabilitagrave potrebbero essere valutati per terapie meno

intense eo orali secondo lrsquoopinione del panel Positiva debole

52 Terapie con Lenalidomide in associazione trials di Fase III

Uno studio di fase III randomizzato ha confrontato Lenalidomide con alte e basse dosi di desametasone (RD

vs Rd) come terapia drsquoinduzione in 445 pazienti alla diagnosi (19)(Livello di evidenza 1+) registrando un

vantaggio significativo nella sopravvivenza e nella riduzione del numero di reazioni avverse con

associazione Rd soprattutto nei pazienti anziani Questo studio ha alcune limitazioni non era limitato solo a

pazienti non candidabili a trapianto e lrsquoobiettivo primario era la risposta dopo 4 cicli di induzione

In un altro studio di fase III condotto in 459 pazienti non idonei al trapianto lassociazione melfalan-

prednisone-lenalidomide (di durata stabilita pari a 6 cicli) seguito da lenalidomide di mantenimento (MPR-

R) egrave stata comparata con MPR senza mantenimento e con MP soministrato per 6 cicli Dopo un follow-up

di 30 mesi MPR-R ha ridotto significativamente il rischio di progressione e ha allungato il PFS da 14 a 31

mesi inoltre le risposte sono risultate migliori e numericamente maggiori rispetto a MP Lrsquoimpatto della

terapia di mantenimento con lenalidomide sul PFS egrave stato osservato sia in pazienti etagrave inferiore a 75 anni che

in quelli con piugrave di 75 anni di etagrave (20) (Livello di evidenza 1+) Al momento attuale non sono state riportate

differenze in termini di sopravvivenza globale ed egrave in corso un attento monitoraggio relativamente al rischio

di seconde neoplasie

LINEE GUIDA MIELOMA

17

53 Terapia con Bendamustina in associazione ai nuovi farmaci

Attualmente in Italia la Bendamustina egrave utilizzabile in prima linea in pazienti non candidabili al trapianto e

con neuropatia clinica allrsquoesordio che preclude lrsquoutilizzo di Talidomide o Bortezomib

In letteratura la Bendamustina nel MM egrave stata utilizzata prevalentemente in regimi di combinazione in

pazienti recidivati o refrattariIn prima linea il Gruppo tedesco ( 21) ha randomizzato 131 pz confrontando

Bendamustina a Melphalan entrambe associate a prednisone Tale studio ha ottenuto un maggior tasso di

remissioni complete un prolungamento del TTF (time to treatment failure) e una migliore QoL con tossicitagrave

comparabili fatta eccezione per una maggior percentuale di nausea e vomito nel braccio con Bendamustina

(Livello di evidenza 1-) In seconda linea lo stesso gruppo ha poi testato unrsquo associazione con dosi scalari di

Talidomide (BPT) ottenendo una percentuale di risposte globali di oltre lrsquo80 ( 22) Sempre in seconda linea

interessante egrave la combinazione di Bendamustina con Bortezomib e prednisone (BVD) utilizzata da Ludwig e

coll con ORR del 608 e PFS globale di 97 mesi significativamente piugrave alta in pazienti non pre-trattati

con lenalidomide o bortezomid(23) (Livello di evidenza 3) Inoltre un recente studio di Offidani conferma

buoni risultati ottenuti con BVD con ORR gt70 e mediana di TTP e PFS di 165 e 155 mesi

rispettivamente Tali dati sembrano essere migliori di quelli ottenuti con gli schemi VD e Rd in pazienti

pretrattati con talidomide o bortezomib (24) (Livello di evidenza 3)

I dati attualmente disponibili con queste combinazioni dovrebbero essere confermati in studi controllati di

confronto con gli schemi attualmente approvati nei pazienti recidivati o refrattari

54 Trapianto autologo a ridotta intensitarsquo di condizionamento

Nel setting dei pazienti anziani due studi clinici randomizzati hanno confrontato il trapianto autologo a

ridotta intensitagrave (melfalan 100 mgm2 Mel 100) con la chemioterapia convenzionale con risultati non

sempre concordi

In uno studio egrave stata dimostrata lrsquoefficacia del Mel 100 in termini di OSPFS rispetto a MP in pazienti di etagrave

compresa tra i 50-70 anni (25) (Livello di evidenza 1++) Il secondo trial ha confrontato Mel100 con MP e

MPT (4) in pazienti di etagrave compresa tra i 65 e i 75 anni Lrsquoassociazione MPT ha evidenziato miglior PFS e

OS rispetto a MP e Mel 100 Non sono state osservate differenze significative in termini di outcome tra Mel

100 e MP Questo studio ha dimostrato che nei pazienti anziani i risultati ottenuti con combinazioni

contenenti i farmaci di nuova generazione possono essere piugrave efficaci della terapia ad alte dosi (Livello di

evidenza 1++)

Peraltro 102 pazienti alla diagnosi di etagrave compresa tra 65 e 75 anni sono stati trattati lrsquoassociazione PAD

(bortezomib-doxorubicin-desametasone seguita da Mel 100 mgmq con supporto di cellule staminali

autologhe A seguire era previsto consolidamento con lenalidomide-prednisone seguito da mantenimento

con sola lenalidomide (LP-L) (26) Il tasso di risposta egrave progressivamente cresciuto nelle varie fasi di terapia

(soprattutto la CR) La sopravvivenza globale e la PFS sono risultate paragonabili a quelle ottenute nei

pazienti giovani anche se con maggior tossicitagrave e di tasso di drop-out (Livello di evidenza 3)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B

Nei Pazienti di etagrave gt 65 anni o piugrave giovani e lt70 anni in

buone performance status e senza comorbiditagrave rilevanti

potrebbero essere considerati per ASCT a dosi ridotte previa

terapia di induzione con regimi contenenti bortezomib (26)

Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18

Tabella 1 Trattamento del MM alla diagnosi in pazienti anziani (ge 65 anni) Tutte le combinazioni incluse

nella tabella includono farmaci di nuova generazione (Talidomide Lenalidomide e Bortezomib) testati in

studi randomizzati di fase III

Terapie pts Schedula ge PR CR

PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125

M 025 mgkg giorni 1ndash4

P 2 mgkg giorni 1ndash4

T 400 mggiorno

X 12 cicli di 6 settimane

76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113


P 2 mgkg giorno 1ndash4

T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60

M 9 mgm2 giorni 1ndash4

P 60 mgm2 giorni 1ndash4

T 100 mggiorno x 8 cicli di 6

settimane seguita da

Talidomide 100 mgdie

58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182

M 025mgkg giorni 1-4

P 100mggiorni 1-4

Ogni 6 settimane fino a Plateau

T 400mggiorno fino a

Plateau poi ridotta a

200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg



settimane seguiti da T 50

mggiorno fino a progressione

66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7

P 40mgm2 giorni 1-7 x 6 cicli

ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223

R 25 mggiorno giorni 1-21

D 40 mg giorni 1-4 9-12 e

17-20 ogni 28 giorni

81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222


d 40 mg nei giorni 1 8 15 e

22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54

M 018-025 mgkg giorni 1ndash4


R 5-10 mg giorni 1ndash21

X 9 cicli ogni 4 settimane

81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152



R10 mg giorni 1ndash21

Per 9 cicli ogni 4 settimane

mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi

4 cicli di 6 settimane giorni

1815 22 per i successivi 5

cicli di 6 settimane

71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo

di 6 settimane giorni 1815

22 per i successivi 5 cicli ogni

6 settimane

Mantenimento

V 13 mgm2 giorni 14811

ogni 3 mesi

T 50 mggiorno or P50 mg a

giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130

P 60 mgm2 giorno 1ndash4

V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il

primo ciclo (6 settimane)

giorni 1815 22 per i

successivi 5 cicli di 6 settimane

T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257



V 13 mgm2 giorni 1 8 15

22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254

M 9 mgm2 giorno 1ndash4


V 13 mgm2 giorno 1 8 15

22

T 50 mg al giorni nei giorni

1ndash42 x 9 cicli ogni 5 settimane

Mantenimento

V 13 mgm2 ogni 15 giorni

T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20

PR risposta parziale CR risposta completa PFS progression-free survival EFS event-free survival TTP tempo alla

progressione OS sopravvivenza globale TD talidomide-desamethasone MPT melphalan-prednisone-talidomide

VMP bortezomib-melphalan-prednisone VTP bortezomib-thalidomide-prednisone MPR-R melphalan-prednisonse-

lenalidomide seguito da mantenimento con lenalidomide VMPT-VT bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide

seguito da mantenimento con bortezomib-talidomide

LINEE GUIDA MIELOMA

20

Mieloma Multiplo etagrave gt 65 anni Terapia di I linea

Regimi di terapia preferiti

Terapia di prima linea nei

pazienti non candidati ad

ASCT

MelphalanprednisoneBortezomib (VMP)

MelphalanprednisoneTalidomide (MPT)

Bendamustinaprednisone

Altri regimi possibili

MelphalanPrednisonelenalidomide (MPR)

BortezomibDesametasone (VD)

CiclofosfamideprednisoneTalidomide (CTD)

Melphalanprednisone (MP)

Talidomidedesametasone (TD)

Lenalidomidedesametasone (Rd)

MelphalanprednisoneBortezomibtalidomide (VMPT)

Terapia di mantenimento Lenalidomide

Bortezomib

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LINEE GUIDA MIELOMA

21

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13 Mateos MV Richardson PG Schlag R Khuageva NK Dimopoulos MA Shpilberg O Kropff M Spicka I

Petrucci MT Palumbo A Samoilova OS Dmoszynska A Abdulkadyrov KM Schots R Jiang B Esseltine DL

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15 Mateos MV Oriol A Martiacutenez-Loacutepez J Gutieacuterrez N Teruel AI de Paz R Garciacutea-Larantildea J Bengoechea E

Martiacuten A Mediavilla JD Palomera L de Arriba F Gonzaacutelez Y Hernaacutendez JM Sureda A Bello JL Bargay J

Pentildealver FJ Ribera JM Martiacuten-Mateos ML Garciacutea-Sanz R Cibeira MT Ramos ML Vidriales MB Paiva B

Montalbaacuten MA Lahuerta JJ Bladeacute J Miguel JF Bortezomib melphalan and prednisone versus bortezomib

thalidomide and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and

thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma a

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16 Palumbo A Bringhen S Rossi D Cavalli M Larocca A Ria R Offidani M Patriarca F Nozzoli C Guglielmelli

T Benevolo G Callea V Baldini L Morabito F Grasso M Leonardi G Rizzo M Falcone AP Gottardi D

Montefusco V Musto P Petrucci MT Ciccone G Boccadoro M Bortezomib-melphalan-prednisone-

thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-

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17 Bringhen S Larocca A Rossi D Cavalli M Genuardi M Ria R Gentili S Patriarca F Nozzoli C Levi A

Guglielmelli T Benevolo G Callea V Rizzo V Cangialosi C Musto P De Rosa L Liberati AM Grasso M

Falcone AP Evangelista A Cavo M Gaidano G Boccadoro M Palumbo A Efficacy and safety of once-weekly

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18 Ruben Niesvizky Ian W Flinn Robert Rifkin Nashat Gabrail Veena Charu Billy Clowney James Essell

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Three Bortezomib-Based Combinations in Elderly Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Results From

All Randomized Patients in the Community-Based Phase 3b UPFRONT Study Blood (ASH Annual Meeting

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LINEE GUIDA MIELOMA

22

19 Rajkumar SV Jacobus S Callander NS Fonseca R Vesole DH Williams MEAbonour R Siegel DS Katz M

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20 Palumbo A Hajek R Delforge M Kropff M Petrucci MT Catalano J Gisslinger H Wiktor-Jędrzejczak W

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24 Offidani M Corvatta L Maracci L Liberati AM Ballanti S Attolico I Caraffa P Alesiani F Caravita di Toritto

T Gentili S Tosi P Brunori M Derudas D Ledda A Gozzetti A Cellini C Malerba L Mele A Andriani A

Galimberti S Mondello P Pulini S Coppetelli U Fraticelli P Olivieri A Leoni P Efficacy and tolerability of

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T Capaldi A Pregno P Guglielmelli T Grasso M Callea V Bertola A Cavallo F Falco P Rus C Massaia M

Mandelli F Carella AM Pogliani E Liberati AM Dammacco F Ciccone G Boccadoro M Intermediate-dose

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26 Palumbo A Gay F Falco P Crippa C Montefusco V Patriarca F Rossini FCaltagirone S Benevolo G

Pescosta N Guglielmelli T Bringhen S Offidani MGiuliani N Petrucci MT Musto P Liberati AM Rossi G

Corradini P Boccadoro M Bortezomib as induction before autologous transplantation followed bylenalidomide

as consolidation-maintenance in untreated multiple myeloma patients J Clin Oncol 2010 Feb 1028(5)800-7

6 Terapia di prima linea nei pazienti lt 65 anni candidabili a trapianto autologo di cellule staminali

Nei pazienti giovani candidati terapia intensificate (ASCT) i ldquonuovi farmacirdquo sono stati incorporati come

terapia drsquoinduzione pre-ASCT e come terapia di consolidamentomantenimento post-ASCT allo scopo di

migliorare lrsquooutcome In particolare nuovi regimi comprensivi di inibitori del proteosoma eo farmaci

immunomodulanti (ImIDs) hanno sostituito la chemioterapia convenzionale come terapia di induzione pre-

trapianto Questi farmaci possono essere variamente combinati tra loro o con farmaci convenzionali a

formare regimi a due-o piugrave farmaci

LINEE GUIDA MIELOMA

23

61 Terapia di induzione pre-trapianto

Lo scopo della terapia di induzione pre-trapianto egrave di ridurre rapidamente la taglia tumorale e lrsquoinfiltrazione

plasmacellulare midollare prima della raccolta delle cellule staminali Lrsquointroduzione dei nuovi farmaci in

questa fase ha comportato lrsquoottenimento di risposte di piugrave elevata qualitagrave (VGPR e CR) rispetto alla

chemioterapia convenzionale che si sono poi tradotte in un miglioramento dellrsquooutcome post-trapianto In

assenza di studi randomizzati di comparazione delle diverse combinazioni tra loro di seguito verranno

riportati i risultati in termini di efficacia e di tossicitagrave dei differenti regimi suddivisi in preferiti e altri

REGIMI DI INDUZIONE PREFERITI

Bortezomib-desametasone

Lassociazione di bortezomib-desametasone (VD) che consente di ottenere un tasso di risposta complessiva

pari al 65 (12) egrave stato comparato in maniera randomizzata allo schema VAD come terapia di induzione pre

trapianto in 482 pazienti (3) Dopo 4 cicli lo schema VD si egrave dimostrata superiore alla VAD apportando un

piugrave alto tasso di VGPR (38 vs 15 rispettivamente) e di CRnCR (15 vs 6 post ASCT

rispettivamente) vantaggio che egrave stato mantenuto anche dopo il primo e secondo trapianto (ge VGPR 68 vs

47 CR-nCR 395 vs 225 rispettivamente) Con un follow-up mediano di 32 mesi egrave stato riscontrato

un trend sulla PFS in favore di VD rispetto a VAD (mediana 36 mesi vs 30 rispettivamente) La maggior

efficacia di VD rispetto a VAD egrave stata confermata anche in pazienti ad alto rischio per la presenza di stadio

ISS elevato o portatori della traslocazione t(414) (4) I risultati di questo studio confermano la capacitagrave di

bortezomib di assicurare un livello piugrave profondo di risposta che peraltro non si traduce in un chiaro

vantaggio in termini di PFS ciograve potrebbe significare che un regime a due farmaci contenente bortezomib

risulta sub-ottimale sugli outcomes a lungo termine(Livello di evidenza 1++)

Bortezomib-desametasone e agenti citotossici

Gli agenti citotossici aggiunti a VD a formare regimi a 3 farmaci sono la doxorubicina e la ciclofosfamide

In uno studio di fase III la combinazione Bortezomib-Doxorubicina-Desametasone (PAD) come induzione

al trapianto autologo egrave stata comparata con la chemioterapia (VAD) seguito poi da una terapia di

mantenimento con Bortezomib o Talidomide (5) Lrsquoultimo aggiornamento dello studio ha mostrato la

superioritagrave della combinazione PAD in termini risposte (CR+nCR) sia dopo la terapia di induzione (11

vs 5 rispettivamente) che dopo il singolo o doppio autotrapianto (30 vs 15 rispettivamente) Nel

braccio di terapia comprensivo di PAD ASCT e mantenimento con bortezomib sono emersi una PFS e OS

significativamente piugrave durature rispetto al VAD seguito da ASCT e mantenimento con talidomide (PFS a 3

anni 36 vs 27 rispettivamente P= 001 OS a 3 anni 78 vs 70 rispettivamente P= 002) (Livello di

evidenza 1++) Il vantaggio di PAD vs VAD si egrave mantenuto anche nei pazienti ad alto rischio (traslocazione

t(414) e di delezione del cromosoma 17p ) (6)

La combinazione ciclofosfamide-bortezomib-desametasone (VCD o CyBorD) consente di ottenere una

risposta complessiva pari al rsquo80-88 con VGPR rate di circa il 50 (7-8) (Livello di evidenza 3)

Bortezomib-desametasone-talidomide

Un ampio studio di fase III condotto su 480 pazienti volto a paragonare il regime VTD con TD come terapia

di induzione prima e consolidamento dopo un doppio ASCT ha documentato come dopo 3 cicli di

induzione lrsquoassociazione VTD fosse superiore a TD in tutte le categorie di risposta (CR+nCR 31 vs 11

ge VGPR 62 vs 28 rispettivamente) (10) Tale superioritagrave si egrave mantenuta anche dopo la terapia ad alte

dosi e al consolidamento (CR+nCR 62 vs 45 ge VGPR 85 vs 68 rispettivamente) La PFS a 3 anni

egrave risultata essere significativamente piugrave lunga per il braccio VTD rispetto a TD (68 vs 56

rispettivamente) (Livello di evidenza 1++) Lo schema di associazione VTD si correla a migliori tassi di

risposta e migliore PFS rispetto a VD o TD in altri due trials randomizzati (11-12) e in altri studi di fase II

(13 14 15) In uno studio il bortezomib era somministrato a dosaggi ridotti (vTD) comportando un minore

rischio di neurotossicitagrave (12) Infine nel protocollo terapeutico Total Therapy 3 (TT3) VTD combinato con

chemioterapia PACE (cisplatino doxorubicina ciclofosfamide e etoposide) era somministrato come terapia

di induzione pre e come consolidamento dopo un doppio ASCT a cui seguiva un mantenimento con VTD

LINEE GUIDA MIELOMA

24

per il primo anno e TD nel secondo e terzo anno(16) Con un follow-up mediano di 39 mesi la PFS e OS a 4

anni sono risultate essere rispettivamente del 71 e del 78 Confrontando il regime TT3 col suo

predecessore TT2in cui non era previsto il bortezomib appare chiaro il vantaggio dello schema VTD in

particolare egrave interessante notare che in questrsquoultimo studio la CR egrave piugrave duratura (2-year sustained CR TT3

92 vs 81 TT2 talidomide arm) e la PFS piugrave prolungata (2-year 84 vs 77 rispettivamente) Inoltre nei

pazienti con malattia ad alto rischio (GEP high risk t(414) positiva) si chiaro registra un trend verso una

OS piugrave lunga nel TT3 vs TT2 sottolineando come lrsquoimpiego di Bortezomib appare in grado di superare la

cattiva prognosi conferita da queste alterazioni

Lenalidomide-desametasone

In un primo studio di fase II la combinazione Len-Dex ha comportato buoni risultati in termini di risposta

con ORR di 91 ge VGPR rate di 56 OS a 3 anni 85 (17) confermati da due studi successivi di fase III

Lo studio di Zonder et al confrontava Len-Dex versus Dex in pazienti candidabili o meno a ASCT

lrsquoaggiunta dellrsquoagente immunomodulatore migliorava sia il rate di risposta (ge PR 85 vs 51 e CRnCR

22 vs 4 p=0001 rispettivamente) che la PFS (77 vs 55 p=0002 rispettivamente) ma non la OS

(93 vs 91 rispettivamente) La combinazione Len-Dex determinava un elevata incidenza di neutropenia

di grado 3-4 (135 vs 24 p=001 rispettivamente) e di complicanze infettive (38 vs 23 p=0003

rispettivamente) (18) Il secondo trial randomizzato del gruppo ECOG era volto a paragonare lrsquoassociazione

di Lenalidomide con alte (RD) o basse (Rd) dosi di Desametasone

La maggiore tossicitagrave ottenuta e la maggiore mortalitagrave precoce (tromboembolismo venoso TEV 184 vs

55 mortalitagrave 5 vs 05 rispettivamente) ha comportato riduzione della sopravvivenza globale nel

braccio RD soprattutto nei pazienti con etagrave superiore a 65 anni (19) Entrambi questi studi erano rivolti a

pazienti di tutte le etagrave non solo a pazienti candidabili a chemioterapia ad alte dosi alcuni pazienti su

decisione volontaria procedevano al trapianto autologo di cellule staminali mentre altri proseguivano la

terapia fino a progressioneintolleranza Per tale motivo non possiamo considerare questi studi pur se di fase

III come fortemente rappresentativi dellrsquoefficacia di regimi di induzione contenenti lenalidomide-

desametasone pre trapianto (Livello di evidenza 1++)

Ersquo stato riportato come una prolungata esposizione a lenalidomide comporti una ridotta mobilizzazione e

raccolta di cellule staminali CD34+ (20) Per tale motivo le raccomandazioni dellrsquoInternational Myeloma

Working group (IMWG) suggeriscono di effettuare la mobilizzazione delle cellule staminali precocemente

dutrante il trattamento di induzione con Lenalidomide (entro i primi quattro cicli ) (21)

Una profilassi antitrombotica egrave raccomandata in pazienti che ricevono RD come terapia di prima linea (22)

Inoltre essendo lrsquoescrezione del farmaco egrave prevalentemente renale il dosaggio della lenalidomide va

aggiustato sulla base della clearance della creatinina

Lenalidomide-desametasone-bortezomib

In considerazione dellrsquoelevata efficacia di Bortezomib Lenalidomide e Desametasone come agenti singoli egrave

stata introdotta lrsquoassociazione RVD per sfruttarne lrsquoazione sinergica Un primo studio multicentrico di fase

III volto a testare efficacia e sicurezza del regime RVD nella malattia di nuova diagnosi in pazienti

candidabili o meno allrsquoASCT dimostrava che tale combinazione risulta ben tollerata con bassa incidenza di

TEV e neuropatia (G3 3 per entrambe) Dopo 4 cicli il tasso di risposta di buona qualitagrave ( ge nCR e

VGPR) era del 6 e 11 rispettivamente tuttavia queste risposte incrementavano progressivamente

proseguendo la terapia fino a un massimo di 8 cicli e durante la fase di mantenimento con un 100 di ORR

e un 52 di CRnCR(23)

In uno studio di fase II lrsquoassociazione RDV in induzione del consentiva di ottenere una risposta globale del

97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)

Lo studio di fase II EVOLUTION ha comparato prospetticamente RVD con VCD con due dosaggi di

ciclofosfamide (VCD e VCD modified) e un regime a quattro farmaci in cui RVD era addizionato con la

ciclofosfamide (RVDC) i pazienti candidati a ASCT ricevevano solo 4 cicli di terapia di induzione gli altri

invece effettuavano 8 cicli seguita poi da un mantenimento con 4 cicli di Bortezomib in somministrazione

monosettimanale (25) VDRC ha evidenziato maggior tossicitagrave rispetto agli altri schemi senza peraltro un

significativo vantaggio in termini di riposte ottenute (ge VGPR e CR VDRC vs RVD vs VCD vs VCD

modified 58 51 41 53 e 25 24 22 e 47 rispettivamente)

LINEE GUIDA MIELOMA

25

Unrsquoaltra combinazione esplorata egrave stata RVD addizionata con doxorubicina liposomiale pegilata dopo

mediamente 4 cicli il rate di CR + nCR e ge VGPR sono risultati essere pari al 30 e 58 rispettivamente

(26)

ALTRI REGIMI DI INDUZIONE

Talidomide-desametasone

Talidomide-desametasone (TD) egrave stato il primo regime ad essere impiegato in alternativa alla chemioterapia

convenzionale VAD come terapia di induzione pre ASCT TD si egrave dimostrata migliore del VAD in termini di

ORR e ge VGPR rate PFS ma non di OS post ASCT in uno studio retrospettivo case match e in uno studio

prospettico (27) Livello di evidenza 2++)

Inoltre un ampio studio di fase III ha cevidenziato la superioritagrave dellrsquoassociazione TD rispetto al

desametasone utilizzato agente singolo con un ORR di 63 contro 41-46 rispettivamente prolungando il

TTP (23 mesi vs 65 mesi rispettivamente) ma non la OS probabilmente per la maggior tossicitagrave evidenziata

della combinazione (maggior numero di eventi avversi di grado 3-4 in particolare TEV ictus infarto

miocardico acuto) in assenza di unrsquoadeguata profilassi antitrombotica (29) Il rate di risposte complete con

TD resta tuttavia basso pari al 4-10 In due ulteriori studi TD egrave stato incorporato al doppio ASCT e

somministrato dallrsquoesordio fino al secondo ASCT (30) oppure fino a ricadutaprogressione di malattia (31)

Lrsquoaggiunta di TD ha comportato un incremento di risposte di buona qualita del PFS e in uno studio anche

della sopravvivenza globale rispetto al doppio ASCT senza talidomide

Nello studio che prevedeva il mantenimento con talidomide tuttavia si sono verificati numerosi eventi

avversi in particolare eventi trombotici e polineuropatia che hanno portato alla discontinuazione del

farmaco nel 30 e 60 dei pazienti dopo 2 e 4 anni rispettivamente

Talidomide-desametasone e agenti citotossici

In diversi studi sono state testate varie associazioni di Talidomide con agenti chemioterapici tradizionali

quali Talidomide-Desametasone-Doxorubicina (TAD) e Talidomide-Desametasone-Ciclofosfamide (CTD)

In uno studio di fase III (32) la combinazione TAD comportava un incremento di rispostedi buona qualitagrave

rispetto al VAD (ge VGPR 37 vs 18) che veniva mantenuta dopo ASCT (54 vs 44 rispettivamente)

La PFS mediana del braccio TAD e mantenimento con Talidomide egrave risulta pari a 34 mesi rispetto a 2 mesi

per coloro che ricevevano VAD e un mantenimento con interferone In uno studio di fase III lrsquoassociazione

CTD si egrave dimostrata superiore al VAD+ciclofosfamide ottenendo una maggir percentuale di risposte

complete sia prima che dopo ASCT (pre 19 vs 9 post 51 vs 40 rispettivamente) (33)

Mieloma Multiplo etagrave lt 65 anni Terapia di I linea


Terapia di induzione pre- trapianto autologo

Bortezomib+talidomide+desametasone ( studi di fase 3) Bortezomib + desametasone (studi fase 3) Bortezomib + desametasone+ doxorubicina liposomiale (studi fase 3) Bortezomib + lenalidomide + desametasone (studi di fase 3) lenalidomide+desametasone ( studi di fase 3)


Bortezomib + ciclofosfamide+desametasone ( studi di fase 2 e retrospettivi) Talidomide + desametasone (studi fase 2 e 3) Talidomide + desametasone + doxorubicina (studi fase 3) Talidomide + ciclofosfamide + desametasone (studi fase 3)

LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A Nella fase di induzione tutti i pazienti devono ricevere un

trattamento comprendente i nuovi farmaci e non solo

chemioterapici (35) Positiva forte

A

I regimi di induzione contenenti bortezomib sembrano

essere i piugrave rapidi ed efficaci In particolare il miglior

bilancio tra efficacia e tossicitagrave sembra appartenere alle

triplette di farmaci (bortezomib desametasone e IMiDs o

chemioterapia) (24-32-33) Lrsquoassociazione di Talidomide e Desametasone (TD) appare

un regime sub-ottimale pur mantenendo una certa

efficacia(10)

Positiva forte

D (Parere di esperti)

Il numero di cicli di induzione raccomandati egrave 3-4 33) Positiva debole


La raccolta delle cellule staminali dovrebbe essere

effettuata entro 4 cicli di induzione (33) Positiva debole

B Sia bortezomib sia talidomide possono essere impiegati

senza prevedere una tossicitagrave aggiuntiva nei pazienti in

insufficienza renale eo dialisi (34) Positiva debole


I pazienti trattati con Bortezomib dovrebbero ricevere una

profilassi antivirale con acyclovir (33) Positiva debole

62 Terapia di consolidamento e mantenimento post trapianto

La terapia di consolidamento ha lrsquoobiettivo di migliorare ulteriormente la risposta ottenuta con le alte dosi si

basa quindi su di un regime terapeutico molto efficace somministrato per un breve periodo di tempo per

ridurne al minimo la tossicitagrave Il consolidamento puograve essere effettuato con un secondo trapianto autologo

che offre particolare beneficio ai pazienti che non hanno ottenuto almeno una VGPRnCR dalla prima

procedura trapiantologica In seguito allrsquointroduzione dei ldquonuovi farmacirdquo nellrsquoarmamentario terapeutico del

MM sono stati sperimentati regimi di consolidamento comprensivi di Talidomide Bortezomib e

Lenalidomide Lrsquoimpiego di bortezomib e lenalidomide come agenti singoli dopo ASCT ha determinato un

miglioramento del rate di CR e CR+nCR compreso tra il 10-30 (34-35) Lo schema VTD si egrave dimostrato

molto efficace come consolidamento permettendo di migliorare la risposta inducendo anche risposte

molecolari (36) e in paragone a TD prolungando la PFS Tuttavia lrsquoassegnazione a TD o VTD in questo

studio non era randomizzata ma seguiva lrsquoassegnazione randomizzata iniziale nei due bracci come terapia di

induzione pre-trapianto (37) (livello di evidenza 2++)

La terapia di mantenimento egrave finalizzata invece a conservare nel tempo la risposta ottenuta a prolungare la

PFS e lrsquoOS senza alterare in modo significativo la qualitagrave di vita consiste in un trattamento a bassi dosaggi per un periodo di tempo prolungato (alcuni anni) In assenza di alternative fino a 10 anni fa circa le

uniche possibilitagrave erano rappresentate dallrsquointerferone e dallo steroide tali terapie risultavano perograve

molto tossiche e assai poco efficaci nel raggiungere gli obiettivi sopracitati In studi randomizzati

lrsquoimpiego di Talidomide come terapia di mantenimento post ASCT ha evidenziato un beneficio in

termini di PFS (3132 38-41) e in due di questi associata allo steroide anche di OS (38-40)

LINEE GUIDA MIELOMA

27

Il vantaggio in OS veniva perso se talidomide era anche parte della terapia di induzione (31 32 39) Inoltre

sembra che la prolungata esposizione a talidomide possa far emergere cloni resistenti e che tale agente sia

inefficace in pazienti portatori di alterazioni citogenetiche (42) Il problema principale relativo allrsquoimpiego di

talidomide come terapia di mantenimento a lungo termine riguarda la sua neurotossicitagrave che comporta una

percentuale di discontinuazione del farmaco fino al 60 (42)

Lenalidomide in considerazione dellrsquoassenza di neurotossicitagrave appare indicata come terapia di

mantenimento post ASCT Due studi randomizzati indipendenti hanno recentemente mostrato un vantaggio

in termini di PFS con lrsquoimpiego di lenalidomide rispetto a placebo dopo singolo o doppio ASCT (43 44) e

uno dei due anche un vantaggio in OS (44) (livello di evidenza 1++) In entrambi gli studi nei pazienti che

assumevano Lenalidomide egrave emerso un incrementato rischio di seconde neoplasie (SPMs) nellrsquoordine del

7 in tal senso saranno necessari un follow-up piugrave prolungato eulteriori studi per definire meglio i fattori di

rischio per le SPMs e la loro incidenza

Pochi e non conclusivi dati esistono sulla terapia di mantenimento con bortezomib essendo inoltre di non

poco rilievo il problema della via di somministrazione endovenosa e la neurotossicitagrave In tal senso potragrave

avere un certo rilievo la prossima del disponibilitagrave bortezomib per via sottocutanea che comporta una

significativa riduzione del rischio di incidenza della neurotossicitagrave iatrogena (45)

Terapia di Mantenimentoconsolidamento

Regimi terapeutici (studi fase 2 e fase 3)

Terapia di consolidamento

post- trapianto autologo

Bortezomib + desametasone (studi fase 3) Bortezomib+talidomide+desametasone ( studi di fase 3) Bortezomib + lenalidomide + desametasone (studi di fase 2) lenalidomide+desametasone ( studi di fase 3)

Terapia di mantenimento

post trapianto autologo

Talidomide (studi fase 3) Lenalidomide (studi fase 3) Bortezomib (studi fase 3)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D

La terapia di consolidamento e di mantenimento post

ASCT con i nuovi farmaci dovrebbe avvenire solo nel

contesto di studi clinici (i dati dei diversi studi sono

ancora poco solidi e richiedono un follow-up piugrave

prolungato)(33)

Studi clinici

63 Terapia ad alte dosi con supporto di progenitori emopoietici autologhi

Sono passati quasi 30 anni dalla prima segnalazione dellrsquoefficacia delle alte dosi di melphalan nel MM (47)

Da allora ASCT egrave diventata la terapia di riferimento nel paziente giovane affetto da MM alla diagnosi

Il trapianto autologo consente di ottenere elevati tassi di risposte complessive e attualmente rimane il

trattamento di riferimento per i pazienti eleggibili Alcuni studi randomizzati (vedi Tabella 1) condotti su

pazienti alla diagnosi evidenziano la superioritagrave del trapianto rispetto alla terapia convenzionale nel paziente

con MM con etagrave inferiore a 65 anni (Livello di evidenza 1++)

LINEE GUIDA MIELOMA

28

Tabella 1 Studi controllati- randomizzati terapia convenzianale vs terapia ad alte dosi

Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS

(median months) References

IFM90 CT 100 8 at 7 years 25 at 7 years Attal et al (1996)

ASCT 100 16 at 7 years 43 at 7 years Harousseau et al

(2005)

MRC CT 200 32 20

Child et al (2003) ASCT 201 54 months 42

MAG91 CT 91 13 64 Fermand et al

(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67

Blade et al (2001) ASCT 81 43 67

CT Chemioterapia convenzionale ndash ASCT terapia ad alte dosi

EFS event-free survival OS overall survival

Da rilevare peraltro che lrsquointroduzione dei nuovi farmaci negli schemi di induzione non solo ha deteminato

un miglioramento delle risposte globali pretrapianto ma ha consentito di implementare il numero di risposte

di buona qualitagrave dopo il trapianto (48 -51)

Circa un confronto diretto tra nuovi farmaci e la terapia trapiantologica abbiamo a disposizione pochi dati di

letteratura Il gruppo GIMEMA ha concluso uno studio su 402 pazienti affetti da mieloma multiplo in prima

diagnosi e randomizzati a ricevere dopo 4 cicli di lenaidomide-desametasone o un doppio trapianto

autologo (MEL 200) o altri 6 cicli di terapia con melphalan-prednisone-lenalidomide Questo studio ha

riportato un significativo aumento in PFS ma non in OS per il braccio trapiantologico (52)

In un secondo studio 389 pazienti sono stati trattati in induzione con lenelidomide+basse dosi di

desametasone e successivamente randomizzati a ricevere CRD (ciclofosfamide lenalidomide desametasone)

o doppio trapianto autologo (MEL200) In questo trial la PFS a 2 anni egrave risultata migliore per il braccio

trapiantologico( 62 vs72)(53) Analoghi studi sono attualmente in corso

Mobilizzazione cellule staminali

La sorgente delle cellule staminali egrave quasi esclusivamente il sangue periferico le cellule staminali infatti

vengono prelevate da sangue periferico con una o piugrave procedure aferetiche previa terapia di mobilizzazione

Il farmaco maggiormente utilizzato ai fini della mobilizzazione egrave la ciclofosfamide a dosi medio alte (2-4

gmq) in combinazione con lenograstim (5-10 mcgKgdie) Altri regimi di mobilizzazione riportati in

letteratura oltre allrsquoutilizzo del solo fattore di crescita emopoietico sono la citosina arabinoside la

vinorelbina e diversi schemi di polichemioterapia Il numero minimo di cellule CD34 necessarie per

effettuare la procedura trapiantologica e pari a 2 x106 kg

Lrsquoutilizzo di cellule staminali selezionate o la tecnica del purging del prodotto aferetico non ha comportato

una riduzione del rischio di recidiva (54) e pertanto non egrave consigliato

Singolo vs Tandem

Si parla di doppio trapianto (tandem) qualora una seconda procedura venga effettuata entro 6 mesi dalla

prima Diversi trials randomizzati hanno indagato lrsquoutilitagrave di un secondo autotrapianto e una metanalisi del

2009 avrebbe evidenziato una superioritagrave del doppio autotrapianto sul singolo in termini di tasso di risposta e

EFS (20 vs 10) ma non di OS (55) Uno studio conferma un beneficio a lungo termine della doppia

procedura (56) mentre in altri due studi viene dimostrato che i pazienti che beneficiano maggiormente del

secondo trapianto sono quelli che non ottengono almeno una VGPR con il primo trapianto (56 ndash 57) In

particolare nello studio IFM94 389 pazienti alla diagnosi venivano randomizzati a ricevere singolo (MEL

140+TBI) o doppio autologo (MEL 140 - MEL 140+TBI) Gli autori hanno dimostrato un aumento di OS

stimata a 7 anni per il doppio autologo e in unrsquoanalisi di sottogruppi hanno riscontrato che i pazienti che

beneficiavano maggiormente del doppio autologo erano quelli che non ottenevano almeno una VGPR entro

tre mesi dalla prima procedura (57) Analoghe conclusioni sono emerse da uno studio italiano dove veniva

utilizzato come regime di condizionamento MEL 200 (58) (Livello di Evidenza 1++)

LINEE GUIDA MIELOMA

29

Critiche a questi studi sono lrsquoutilizzo di una minor dose cumulativa di MEL nel braccio del trapianto singolo

nello studio del gruppo francese e per entrambi la bassa potenza degli studi per valutare il ruolo del doppio

trapianto nei pazienti che ottengono una CR o almeno una VGPR dopo la prima procedura

Una revisone sistematica pubblicata nel 2012 per stabilire il vantaggio di un doppio trapianto autologo

rispetto al singolo ha concluso che non vi sono dati sufficienti per una decisione definitiva considerando che

sono stati riscontrati bias negli studi pubblicati e che i trial non comprendevano ancora i nuovi farmaci

attualmente a disposizione (59)

Il ruolo del secondo autotrapianto potrebbe essere messo in discussione da studi randomizzati in corso che

paragonano consolidamento con nuovi farmaci e trapianto autologo nel frattempo il II trapianto dovrebbe

essere offerto ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa dopo il primo trapianto riservando

tale opzione terapeutica agli altri pazienti in occasione delleventuale recidiva di malattia

Condizionamento

Il regime di condizionamento per il trapianto autologo nel MM rimane il Melphalan ad alte dosi (200

mgmq) Tale dosaggio viene ridotto nei pazienti con insufficienza renale (con GFRlt 30 mlmin) e in dialisi

in cui la somministrazione a 200 mgmq comporta un incremento di tossicitagrave e di mortalitagrave correlata alla

procedura (60) Un incremento del dosaggio di melphalan (220-300 mg anche in associazione ad Amifostina)

ha evidenziato un miglioramento della PFS ma con un notevole incremento della tossicitagrave (61-62) mentre

lassociazione con Total-body irradiation (TBI) non comporta nemmeno miglioramento del PFS (63) (Livello

di evidenza 4) per cui attualmente lo standard egrave Melphalan 200mgmq (64 )

Anche nel contesto del condizionamento al trapianto sono stati inseriti i nuovi farmaci (Melphalan 140

mgmq + Bortezomib) con risultati promettenti in termini di risposta (gtVGPR 70 con RC 30) anche se

il follow-up egrave troppo breve per valutarne lrsquoimpatto sulla sua durata (65)

64 Trapianto allogenico

In relazione alletagrave media avanzata alla diagnosi e alla disponibilitagrave di un donatore familiare sono pochi i

pazenti affetti da MM potenzialmente candidabili ad una procedura di trapianto allogenico

Il trapianto allogenico mieloablativo correla con miglioramneto dellrsquo intervallo libero da malattia (tra 22-

36) anche se il suo ruolo nel trattamento del MM appare controverso dato lelevato tasso di mortalitagrave

correlata alla procedura (Transplant related mortality TRM) che varia tra 34-54 nei diversi studi

Fattori prognostici negativi per il trapianto allogenico mieloablativo sono un precedente ASCT un lungo

intervallo tra la diagnosi e il trapianto e il mismacht di sesso tra donatore e ricevente (66-67)

Per ridurre la TRM e permettere di estendere lrsquoindicazione ad un maggior numero di pazienti con MM alla

diagnosi egrave stato sperimentato il trapianto allogenico a condizionamento ridotto (RIC) Diversi studi in

letteratura evidenziano la fattibilitagrave di tale approccio anche nei pazienti piugrave anziani con una TRM lt20 In

questo particolare setting rimane elevata lincidenza di GvHD cronica recentemente riportato fino al 74

dei pazienti trattati (68) Anche se la sopravvivenza globale a 5 anni risulta circa del 60 sono segnalate

recidive di malattia (spesso extramidollari) anche dopo 5 anni dal trapianto

Uno studio prospettico (69) ha riportato una miglior OS per i pazienti sottoposti allrsquoallotrapianto non

mieloablativo dopo un trapianto autologo rispetto al doppio autotrapianto mentre altri studi non hanno

confermato tale dato (vedi tabella 2) Secondo le raccomandazioni del gruppo Europeo il trapianto

allogenico puograve essere considerato per i pazienti giovani ad alto rischio che accettino il tasso di mortalitagrave

correlato alla procedura e la natura sperimentale del trattamento (74)

LINEE GUIDA MIELOMA

30

Tabella2 studi randomizzati tandem autologo vs tandem auto-allotrapianto nel MM alla diagnosi

Pts RC () EFS (mesi) OS (Mesi) P

IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS

GIMEMA (69) 82 vs 80 26 vs 55 33 vws 37 64 vs NR S

PETHEMA (71) 82 vs 25 11 vs 40 20 vs 26 58 vs 60 NS

HOVON (72) 101 vs 115 42 vs 45 34 vs 39 63 vs 56 NS

EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A

ASCT deve essere parte integrante del programma

terapeutico del paziente affetto da MM di etagrave inferiore

uguale a 65 anni con adeguato performance status (tabella 1)

Positiva forte

D ASCT potrebbe essere eseguito anche in pazienti con eta

compresa tra 65 e 70 anni in assenza di patologie

associate(64) Positiva debole

B

Il regime di condizionamento al trapianto consiste nel

Melphalan 200 mgmq con riduzione di dose (140 mgmq)

in caso di alterazione della funzione renale o nei pazienti

con etagrave gt65 anni (60 64)

Positiva debole

B

Il Tandem ASCT attualmente non puograve essere considerato lo

standard il secondo trapianto infatti dovrebbe essere

riservato ai pazienti che non ottengono una risposta

superiore alla VGPR dopo la prima procedura

trapiantologica (59) Nei pazienti in cui la seconda procedura egrave invece indicata

questa deve essere effettuata dopo 3 e non oltre i 6 mesi dal

precedente trattamento ad alte dosi (57)

Negativa debole

C

Il trapianto allogenico mieloablativo da donatore familiare

HLA identico puograve essere considerato solo nei pazienti di etagrave

lt 40 anni responsivi alla terapia di prima linea e solo

nellrsquoambito di trials clinici(74) Il Trapianto allogenico a condizionamento ridotto (RIC) egrave

proponibile a pazienti ad alto rischio dopo ASCT solo

nellambito di studi clinici controllati

Studi clinici

Bibliografia 1 Rosintildeol L Oriol A Mateos MV Sureda A Garciacutea-Saacutenchez P Gutieacuterrez N Alegre A Lahuerta JJ de la Rubia J

Herrero C Liu X Van de Velde H San Miguel J Bladeacute J Phase II PETHEMA trial of alternating bortezomib

and dexamethasone as induction regimen before autologous stem cell transplantation in younger patients with

multiple myeloma efficacy and clinical implications of tumor response kinetics JCO 2007254452-4458

2 Harousseau JL Attal M Leleu X Troncy J Pegourie B Stoppa AM Hulin C Benboubker L Fuzibet JG

Renaud M Moreau P Avet-Loiseau H Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to

autologous stem cell transplantation in patients with newly dignosed multiple myeloma results of an IFM phase

II study Haematologica 2006911 498-1505

LINEE GUIDA MIELOMA

31

3 Harousseau JL Attal M Avet-Loiseau H Marit G Caillot D Mohty M Lenain P Hulin C Facon T Casassus

P Michallet M Maisonneuve H Benboubker L Maloisel F Petillon MO Webb I Mathiot C Moreau P

Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction

treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma results of the IFM

2005-01 phase III trial J Clin Oncol 2010 28 4621-4629

4 Avet-Loiseau H Leleu X Roussel M Moreau P Guerin-Charbonnel C Caillot D Marit G Benboubker L

Voillat L Mathiot C Kolb B Macro M Campion L Wetterwald M Stoppa AM Hulin C Facon T Attal M

Minvielle S Harousseau JL Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with

t(414) myeloma but not outcome of patients with del(17p) J Clin Oncol 2010 28 4630-4634

5 Sonneveld P Schmidt-Wolf IG van der Holt B El Jarari L Bertsch U Salwender H Zweegman S Vellenga E

Broyl A Blau IW Weisel KC Wittebol S Bos GM Stevens-Kroef M Scheid C Pfreundschuh M Hose D

Jauch A van der Velde H Raymakers R Schaafsma MR Kersten MJ van Marwijk-Kooy M Duehrsen U

Lindemann W Wijermans PW Lokhorst HM Goldschmidt HM Bortezomib induction and maintenance

treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma results of the randomized phase III HOVON-65

GMMG-HD4 trial J Clin Oncol 2012 Aug 2030(24)2946-55

6 Neben K Lokhorst HM Jauch A Bertsch U Hielscher T van der Holt B Salwender H Blau IW Weisel K

Pfreundschuh M Scheid C Duumlhrsen U Lindemann W Schmidt-Wolf IG Peter N Teschendorf C Martin H

Haenel M Derigs HG Raab MS Ho AD van de Velde H Hose D Sonneveld P Goldschmidt H

Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in

multiple myeloma patients with deletion 17p Blood 2012119(4)940-8

7 Reeder CB Reece DE Kukreti V Chen C Trudel S Hentz J Noble B Pirooz NA Spong JE Piza JG Zepeda

VH Mikhael JR Leis JF Bergsagel PL Fonseca R Stewart AK Cyclophosphamide bortezomib and

dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma high response rates in a phase II clinical trial

Leukemia 2009 23 1337-1341

8 Uttervall K1 Admasie J Alici E Lund J Liwing J Aschan J Barendse M Deneberg S Mellqvist UH Carlson

K Nahi H A combination regimen of bortezomib cyclophosphamide and betamethasone gives quicker better

and more durable response than VADCyBet regimens results from a Swedish retrospective analysis Acta

Hematologica 2013 130 (1) 7-15

9 Wang M Giralt S Delasalle K Handy B Alexanian R Bortezomib in combination with thalidomide-

dexamethasone for previously untreated multiple myeloma Haematology 200712235-239

10 Cavo M Tacchetti P Patriarca F Petrucci MT Pantani L Galli M Di Raimondo F Crippa C Zamagni E

Palumbo A Offidani M Corradini P Narni F Spadano A Pescosta N Deliliers GL Ledda A Cellini C

Caravita T Tosi P Baccarani M GIMEMA Italian Myeloma Network Bortezomib with thalidomide plus

dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before and consolidation

therapy after double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma a randomised

phase 3 study Lancet 2010376(9758)2075-2085

11 Rosintildeol L Oriol A Teruel AI Hernaacutendez D Loacutepez-Jimeacutenez J de la Rubia J Granell M Besalduch J Palomera

L Gonzaacutelez Y Etxebeste MA Diacuteaz-Mediavilla J Hernaacutendez MT de Arriba F Gutieacuterrez NC Martiacuten-Ramos

ML Cibeira MT Mateos MV Martiacutenez J Alegre A Lahuerta JJ San Miguel J Bladeacute J Programa para el

Estudio y la Terapeacuteutica de las Hemopatiacuteas MalignasGrupo Espantildeol de Mieloma (PETHEMAGEM) group

Superiority of bortezomib thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in

multiple myeloma a randomized phase 3 PETHEMAGEM study Blood 2012 Aug 23120(8)1589-96

12 Moreau P Avet-Loiseau H Facon T Attal M Tiab M Hulin C Doyen C Garderet L Randriamalala E Araujo

C Lepeu G Marit G Caillot D Escoffre M Lioure B Benboubker L Peacutegourieacute B Kolb B Stoppa AM Fuzibet

JG Decaux O Dib M Berthou C Chaleteix C Sebban C Traulleacute C Fontan J Wetterwald M Lenain P Mathiot

C Harousseau JL Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib thalidomide plus

dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple

myeloma Blood 2011118(22)5752-5758

13 Kaufman JL Nooka A Vrana M Gleason C Heffner LT Lonial S Bortezomib thalidomide and

dexamethasone as induction therapy for patients with symptomatic multiple myeloma Cancer 2010 116 3143-

3151

14 Besinger W Jagannath S Vescio R Camacho E Wolf J Irwin D Capo G McKinley M Potts P Vesole DH

Mazumder A Crowley J Becker P Hilger J Durie BG Phase 2 study of two sequential three-drug combinations

containing bortezomib cyclophosphamide and dexamethasone followed by bortezomib thalidomide and

dexamethasone as frontline therapy for multiple myeloma Br J Hematol 2010 148 562-68

15 Ludwig H Viterbo L Greil R Masszi T Spicka I Shpilberg O Hajek R Dmoszynska A Paiva B Vidriales

MB Esteves G Stoppa AM Robinson D Jr Ricci D Cakana A Enny C Feng H van de Velde H Harousseau

JL Randomized phase II study of bortezomib thalidomide and dexamethasone with or without

LINEE GUIDA MIELOMA

32

cyclophosphamide as induction therapy in previously untreated multiple myeloma J Clin Oncol 2013 Jan

1031(2)247-55

16 Pineda-Roman M Zangari M Haessler J Anaissie E Tricot G van Rhee F Crowley J Shaughnessy JD Jr

Barlogie B Sustained complete remission in multiple myeloma linked to bortezomib in total therapy 3

comparison with total therapy 2 Br J Haematol 2008140625-634

17 Rajkumar SV Hayman SR Lacy MQ Dispenzieri A Geyer SM Kabat B Zeldenrust SR Kumar S Greipp PR

Fonseca R Lust JA Russell SJ Kyle RA Witzig TE Gertz MA Combination therapy with lenalidomide plus

dexamethasone (revdex) for newly diagnosed myeloma Blood 20051064050-4053

18 Zonder JA Crowley J Hussein MA Bolejack V Moore DF Whittenberger BF Abidi MH Durie B and

Barlogie B et al Superiority of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (HD) compared to HD alone as

treatment of newly diagnosed multiple myeloma result of the randomized double-blind placebo-comtrolled

SWOG trial S0232 Blood 2007110abs77

19 Rajkumar SV Jacobus S Callander NS Fonseca R Vesole DH Williams ME Abonour R Siegel DS Katz M

Greipp PR Eastern Cooperative Oncology Group Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus


label randomized controlled trial Lancet Oncology 2010 11 29-37

20 Kumar S Dispenzieri A Lacy MQ Hayman SR Buadi FK Gastineau DA Litzow MR Fonseca R Roy V

Rajkumar SV Gertz MA Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engrafment post-

peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma Leukemia 2007 21 2035-

42

21 Kumar S Giralt S Stadtmauer EA Harousseau JL Palumbo A Bensinger W Comenzo RL Lentzsch S

Munshi N Niesvizky R San Miguel J Ludwig H Bergsagel L Blade J Lonial S Anderson KC Tosi P

Sonneveld P Sezer O Vesole D Cavo M Einsele H Richardson PG Durie BG Rajkumar SV International

Myeloma Working Group Mobilization in myeloma revisited IMWG consensus perspectives on stem cell

collection following initial therapy with thalidomide lenalidomide or bortezomib-containing regimens Blood

2009 114 1729-35

22 Palumbo A Rajkumar SV Dimopoulos MA Richardson PG San Miguel J Barlogie B Harousseau J Zonder

JA Cavo M Zangari M Attal M Belch A Knop S Joshua D Sezer O Ludwig H Vesole D Bladeacute J Kyle R

Westin J Weber D Bringhen S Niesvizky R Waage A von Lilienfeld-Toal M Lonial S Morgan GJ Orlowski

RZ Shimizu K Anderson KC Boccadoro M Durie BG Sonneveld P Hussein MA International Myeloma

Working Group Prevention of thalidomide and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma Leukemia

2008 22 414-23

23 Richardson PG Weller E Lonial S Jakubowiak AJ Jagannath S Raje NS Avigan DE Xie W Ghobrial IM

Schlossman RL Mazumder A Munshi NC Vesole DH Joyce R Kaufman JL Doss D Warren DL Lunde LE

Kaster S Delaney C Hideshima T Mitsiades CS Knight R Esseltine DL Anderson KC Lenalidomide

bortezomib and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma Blood

2010116 679-686

24 Roussel M Avet-Loiseau H Moreau P Huynh A Benboubker L Hulin C Marit G Leleu X Pegourie B

Fruchart C Caillot D Stoppa AS Facon T Harousseau JL and Attal M Frontline therapy with bortezomib

lenalidomide and dexamethasone (VRD) fllowed by autologous stem cell transplantation VRD consolidation

and lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma pateints primary results of the IFM 2008

phase II study Blood 2010 abs 624

25 Kumar S Flinn I Richardson PG Hari P Callander N Noga SJ Stewart AK Turturro F Rifkin R Wolf J

Estevam J Mulligan G Shi H Webb IJ Ra SV Randomized multicenter phase 2 study (EVOLUTION) of

combinations of bortezomib dexamethasone cyclophosphamide and lenalidomide in previously untreated

multiple myeloma Blood 2012 119 4375-82

26 Jakuboviak AJ Reece DE Hofmeister CC Lonial S Zimmerman TM Campagnaro EL Schlossman RL

Laubach J Raje N Anderson T Griffith K Hill M Harvey C Dollard AM Wear S Barrickman J Tendler C

Esseltine DL Kelley SL Kaminski MS Anderson KC and Richardson PG Lenalidomide bortezomib

pegylated liposomial doxorubicin and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma updated results of

phase III MMRC trial Blood 2009 114 abs 132

27 Cavo M Zamagni E Tosi P Tacchetti P Cellini C Cangini D de Vivo A Testoni N Nicci C Terragna C

Grafone T Perrone G Ceccolini M Tura S Baccarani M Bologna 2002 study Superiority of thalidomide and

dexamethasone over VAD as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple

myeloma Blood 200510635-9



multiple myeloma a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group JCO 200624431-6

LINEE GUIDA MIELOMA

33

29 Cavo M Di Raimondo F Zamagni E Patriarca F Tacchetti P Casulli AF Volpe S Perrone G Ledda A

Ceccolini M Califano C Bigazzi C Offidani M Stefani P Ballerini F Fiacchini M de Vivo A Brioli A Tosi

P Baccarani M Short-term thalidomide incorporated into double autologous stem-cell transplantation improves

outcomes in comparison with double autotransplantation for multiple myeloma JCO 2009305001-5007

30 Barlogie B Tricot G Anaissie E Shaughnessy J Rasmussen E van Rhee F Fassas A Zangari M Hollmig K

Pineda-Roman M Lee C Talamo G Thertulien R Kiwan E Krishna S Fox M Crowley J Thalidomide and

hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma N Engl J Med 20063541021-1030

31 Lokhorst HM van der Holt B Zweegman S Vellenga E Croockewit S van Oers MH von dem Borne P

Wijermans P Schaafsma R de Weerdt O Wittebol S Delforge M Berenschot H Bos GM Jie KS Sinnige H

van Marwijk-Kooy M Joosten P Minnema MC van Ammerlaan R Sonneveld P Dutch-Belgian Hemato-

Oncology Group (HOVON) A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with

Adriamycin dexamethasone and high dose melphalan followed by thalidomide maintenance in patients with


32 Morgan GJ Davies FE Gregory WM Bell SE Szubert AJ Navarro Coy N Cook G Feyler S Johnson PR

Rudin C Drayson MT Owen RG Ross FM Russell NH Jackson GH Child JA National Cancer Research

Institute Haematological Oncology Clinical Studies Group Cyclophosphamide thalidomide and dexamethasone

as induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma patients destined for autologous stem cell

transplantation MRC Myeloma IX randomized trial results Hematologica 2012 97 442-50

33 Cavo M Rajkumar SV Palumbo A Moreau P Orlowski R Blade J et al International Myeloma Working

Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous

stem cell transplantation Blood 2011 Jun 9117(23)6063-73

34 Dimopoulos MA Roussou M Gkotzamanidou M Nikitas N Psimenou E Mparmparoussi D Matsouka C

Spyropoulou-Vlachou M Terpos E Kastritis E The role of novel agents on the reversibility of renal impairment

in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma Leukemia 2013 Feb27(2)423-9

35 Mellqvist UH Gimsing P Hjertner O Lenhoff S Laane E Remes K Steingrimsdottir H Abildgaard N Ahlberg

L Blimark C Dahl IM Forsberg K Gedde-Dahl T Gregersen H Gruber A Gulbrandsen N Haukarings E Carlson

K Kvam AK Nahi H Lindarings R Frost Andersen N Turesson I Waage A Westin J Bortezomib consolidation

after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma a Nordic Myeloma study group randomized

phase III trial Blood 2013 April 24 epub

36 Attal M Lauwers-Cances V Marit G Caillot D Moreau P Facon T Stoppa AM Hulin C Benboubker L

Garderet L Decaux O Leyvraz S Vekemans MC Voillat L Michallet M Pegourie B Dumontet C Roussel M

Leleu X Mathiot C Payen C Avet-Loiseau H Harousseau JL IFM Investigators Lenalidomide maintenance

after stem-cell transplantation for multiple myeloma N Engl J Med 2012 May 10366(19)1782-91

37 Terragna C Zamagni E Petrucci MT Durante S Patriarca P Narni F Crippa C Gorgone A Caravita T

Perrone G Nozzoli C Masini L Callea V Attolico I Cellini C Bringhen S Ledda A Montefusco V Martello

M Martinelli G Baccarani M and Cavo M Molecular remission after bortezomib-thalidomide and

dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after double autologous

transplantation for multiple myeloma results of qualitative and quantitative analysis Blood 2010 116 abs 861

38 Cavo M Pantani L Petrucci MT Patriarca F Zamagni E Donnarumma D Crippa C Boccadoro M Perrone G

Falcone A Nozzoli C Zambello R Masini L Furlan A Brioli A Derudas D Ballanti S Dessanti ML De

Stefano V Carella AM Marcatti M Nozza A Ferrara F Callea V Califano C Pezzi A Baraldi A Grasso M

Musto P Palumbo A GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dellAdulto) Italian Myeloma Network

Bortezomib-thalidomide and dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy

following autologous hematopoietic stem-cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple

myeloma Blood 2012 Jul 51209-19

39 Attal M Harousseau JL Leyvraz S Doyen C Hulin C Benboubker L Yakoub Agha I Bourhis JH Garderet L

Pegourie B Dumontet C Renaud M Voillat L Berthou C Marit G Monconduit M Caillot D Grobois B Avet-

Loiseau H Moreau P Facon T Inter-Groupe Francophone du Myeacutelome (IFM) Maintenance therapy with

thalidomide improve survival in patients with multiple myeloma Blood 20061083289-3294

40 Morgan GJ Gregory WM Davies FE Bell SE Szubert AJ Brown JM Coy NN Cook G Russell NH Rudin C

Roddie H Drayson MT Owen RG Ross FM Jackson GH Child JA National Cancer Research Institute

Haematological Oncology Clinical Studies GroupThe role of maintenance thalidomide therapy in multiple

myeloma MRC myeloma IX results and meta-analysis Blood 2012 Jan 5119(1)7-15

41 Spencer A Prince HM Roberts AW Prosser IW Bradstock KF Coyle L Gill DS Horvath N Reynolds J

Kennedy N Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of

multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure JCO

2009271788-1793

42 Stewart AK Trudel S Bahlis NJ White D Sabry W Belch A Reiman T Roy J Shustik C Kovacs MJ

Rubinger M Cantin G Song K Tompkins KA Marcellus DC Lacy MQ Sussman J Reece D Brundage M

LINEE GUIDA MIELOMA

34

Harnett EL Shepherd L Chapman JA Meyer RM A randomized phase 3 trial of thalidomide and prednisone as

maintenance therapy after ASCT in patients with MM with a quality-of-life assessment the National Cancer

Institute of Canada Clinicals Trials Group Myeloma 10 Trial Blood 2013 Feb 28121(9)1517-23

43 Cavo M Pantani L Tacchetti P Pallotti MC Brioli A Petrucci A Zamagni E Tosi P Thalidomide maintenance

in multiple myeloma certainties and controversies JCO 200927186-187




after autologous stem-cell transplantation for multiple myelomaN Eng J Med 2012 10 1782-91

45 McCarthy PL Owzar K Hofmeister CC Hurd DD Hassoun H Richardson PG Giralt S Stadtmauer EA

Weisdorf DJ Vij R Moreb JS Callander NS Van Besien K Gentile T Isola L Maziarz RT Gabriel DA

Bashey A Landau H Martin T Qazilbash MH Levitan D McClune B Schlossman R Hars V Postiglione J

Jiang C Bennett E Barry S Bressler L Kelly M Seiler M Rosenbaum C Hari P Pasquini MC Horowitz MM

Shea TC Devine SM Anderson KC Linker C Lenalidomide after stem-cell transplantation fro multiple

myeloma N Engl J Med 2012 10 1770-81

46 Moreau P Pylypenko H Grosicki S Karamanesht I Leleu X Grishunina M Rekhtman G Masliak Z Robak T

Shubina A Arnulf B Kropff M Cavet J Esseltine DL Feng H Girgis S van de Velde H Deraedt W

Harousseau JL Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple

myeloma A randomized phase 3 non-inferiority study Lancet Oncology 2011 12 431-44

47 McElwaiv amp Powles 1983 High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma Lancet

1983 Oct 82(8354)822-4

48 Harousseau J Avet-loiseau H Attal M High complete and very good partial response rates with bortezomib-

dexamethasone as induction prior to ASCT in newly diagnosed pattients wuith high-risk myeloma results of the

IFM2005-01 phase 3 trial ndash Blood 2009 114 abstract 353







50 Rajkumar SV Jacobus S Callander NS et al lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide

plus low-dose dexamethasone as intial therapy for newly diagnoses multiple myeloma an open albel randomized

controller trial Lancet Oncol 201011(1)29-37

51 Richardson PG Weller E Lonial S et al Lenalidomide bortezomib and dexamethasone combination therapy in

patients with newly diagnosed multiple Myeloma Bloob 2010116(5)679-86)

52 Boccadoro M Cavallo F Gay F et al Melphalan-prednisone-lenalidomide (MPR) versus High dose melphalan

and autologous transplantation ( MEL 200) plus lenalidomide maitenance or no maintenance in newly diagnoses

Multiple Myeloma patients J Clin Oncol 2013 31 abstract 8509)

53 Gay F Hajek R Dira Diramondo F et al Cyclophosphamide-lenalidomide-dexamethasone vs autologous

transplant in newly diagnosed myeloma a phase III trial Clin Lymphoma Myeloma Leuk 201313 (suppl

1)S40

54 Stewart AK Vescio R Schiller G Purging of autologous peripheral-blood stem cells using CD34 selection

does not improve overall or progression-free survival after high-dose chemotherapy for multiple myeloma

results of a multicenter randomized controlled trial Journal of Clinical Oncology (2001) 19 3771ndash3779

55 Kumar A Kharfan-Dabaja MA Glasmacher A Djulbegovic B Tandem versus single autologous hematopoietic

cell transplantation for the treatment of multiple myeloma a systematic review and meta-analysis J Natl Cancer

Inst 2009 101(2) 100-10

56 Barlogie B Attal M Crowley J Lomg term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma update

of protocols conducted by the Intergroupe Francophone du Myelome South-west Oncology Group and the

University of Arkansas for Medical Sciences J Clin Oncol201028(7)1209-1214

57 Attal Harousseau JL Facon T Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple

myeloma New England Journal of Medicineigrave (2003) 349 2495ndash2502)

58 Cavo M Tosi P Zamagni E Prospective randomized study of single compared with double autologous stem-

cell transplantation for multiple myeloma Bologna 96 clinical study J Clin Oncol2007252434-2441

59 Maumann-Winter et al Cochrane database Syst Rev 2012 act 1710cd 004626

60 Knudsen LM Nielsen B Gimsing P amp Geisler C Autologous stem cell transplantation in multiple

myeloma outcome in patients with renal failure European Journal of Haematology 2005 75 27ndash33)

LINEE GUIDA MIELOMA

35

61 Garban F Attal M Michallet M et al Prospective comparison of autologous stem cell transplantation

followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-

04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma Blood 2005 - 107 3474ndash3480

62 Phillips GL Meisenberg B Reece DE et al Amifostine and autologous henatopietic stem cell support of

escalating-dose melphalan a phase I study Biol Blood Marrow Transpalnt 2004 Jul10(7)473-83

63 Moreau P Facon T Attal M Comparison of 200 mgm(2) melphalan and 8 Gy total body irradiation plus

140 mgm(2) melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with

newly diagnosed multiple myeloma final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502

randomized trial Blood 2002 99 731ndash735

64 Mohamad Mohty and Jean-Luc Harousseau treatment of autologous stem cell transplant-elegible multiple

myeloma patients ten questions and answers Haematologica 201499(3)408-416

65 Roussel M Moreau P Huynh A Bortezomib and high-dose melphalan as conditioning regimen before

autologous stem cell transplantation in patients with de novo multiple myeloma a phase 2 study of the

Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) Blood 2010 115 32ndash37)

66 Hunter HM Peggs K Powles R et al Analysis of outcome following allogeneichaemopoietic stem cell

transplantation formyeloma using myeloablative conditioning evidence for a superior outcome using melphalan

combined with total body irradiation British Journal of Haematology 2005 128 496ndash502

67 Crawley C Iacobelli S Bjorkstrand B Reduced-intensity conditioning for myeloma lower nonrelapse

mortality but higher relapse rates compared with myeloablative conditioning Blood 2007 109 3588ndash3594

68 Rotta M Storer BE Sahebi F Long-term outcome of patients with multiple myeloma after autologous

hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting Blood 2009 113 3383ndash 3391

69 Bruno B RotaM Patriarca F A comparison of allografting with autologous autografting for newly diagnosed

myeloma N Engl J Med 2007 3561110-1120 )

70 Garban F Attal M Michallet M Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by

dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in

high-risk de novo multiple myeloma Blood (2006) 107 3474ndash3480

71 Rosinol L Perez-Simon JA Sureda A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation

versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed

multiple myeloma Blood (2008) 112 3591ndash3593

72 Lokhorst H Sonneveld P amp Van der Holt BDonor versus no donor analysis of newly diagnosed myeloma

patients included in the HOVON 5054 study Blood ASH Annual Meeting 2008 112 Abstracts) 461

73 Bjorkstrand B Lacobelli S amp Hegenbart A Autologous stem cell transplantation (ASCT) versus ASCT

followed by reduced-intensity conditioning (RIC) allogeneic SCT with identical sibling donor in previously

untreated multiple myeloma (MM) a prospective controlled trial by the EBMT Bone Marrow Transplantation

(2009) (abstract) 43 223

74 Engelhardt M Terpos E Kleber M et al European Myeloma Network recommendations on the evaluation and

treatment of newly diagnosed patients with multole Myeloma Haematologica2014 99(2)232-242

LINEE GUIDA MIELOMA

36

7 Mieloma Multiplo recidivato o refrattario

71 Definizione di malattia recidivarefrattaria

Per MM refrattario si intende una malattia che non ha presentato almeno una risposta parziale a 3 o piugrave

cicli di terapia antimieloma o che egrave progredita entro 60 giorni dallrsquoultimo trattamento Si distingue la

categoria del MM refrattario primitivo che comprende i pazienti giagrave sottoposti a piugrave linee di terapia i quali

non hanno mai presentato almeno una risposta parziale a tutte le precedenti linee di terapia

Per MM ricaduto si intende un MM precedentemente trattato che richiede una nuova terapia di salvataggio

dopo un intervallo di remissione parziale o completa di almeno 60 giorni La definizione della recidiva di

malattia segue i criteri dellrsquoInternational Myeloma Working Group IMWG riportati nella tabella

sottostante

Categorie Criteri di valutazione

Malattia progressiva (PD) Necessario almeno uno dei seguenti criteri - Incremento ge25 CM (almeno ge 05 gdl) - Incremento ge 25 CM urinaria (almeno ge 200 mg 24 ore) - Incremento gt 10 dellinfiltrato plasmacellulare midollare - Comparsa di nuove lesioni osteolitiche o plasmocitomi - Ipercalcemia

Recidiva clinica Necessario almeno uno dei seguenti criteri - Comparsa di plasmocitoma o lesioni ossee - Incremento dimensionale di preesistente plasmocitoma o di lesioni ossee - Ipercalcemia (gt 115 mgdl 263 mmoll) - Riduzione dellemoglobina gt 2 gdl - Incremento del valore della creatinina gt 2 mgdl

Recidiva da precedente

remissione completa (RC) Necessario almeno uno dei seguenti criteri - Riscontro di CM sierica o urinaria allelettroforesi o immunofissazione - Incremento delle plasmacellule midollari gt 5 - Evidenza di segni correlati a progressione di malattia (Lesioni litiche

plasmocitoma ipercalcemia ecc)

72 Trattamento

La decisione di iniziare un trattamento di salvataggio

Pazienti con MM in recidiva devono essere ritrattati dopo la ricomparsa dei segni e sintomi di malattia

I criteri CRAB devono essere utilizzati anche per i pazienti in recidiva cosigrave come per i pazienti alla diagnosi

La morfologia e lentitagrave dellrsquoinfiltrato plasmacellulare midollare non devono essere usati come criteri di

inizio della terapia La cinetica di progressione della CM sierica e in particolare il raddoppiamento del suo

valore in 2 mesi egrave stato recentemente proposto come criterio per iniziare il trattamento ma non crsquoegrave al

momento consenso su questa indicazione Al contrario un lento incremento della CM senza segni di

evoluzione clinica non deve essere utilizzato come indice di ritrattamento

Opzioni per la terapia di salvataggio

Attualmente per il trattamento dei pazienti affetti da recidiva di malattia non abbiamo un regime di terapia o

una sequenza di farmaci ottimale (1) Bortezomib e agenti immunomodulanti come talidomide e

lenalidomide (ImiDs) sono molecole molto efficaci in questo setting di pazienti In uno studio

LINEE GUIDA MIELOMA

37

internazionale randomizzato di fase III bortezomib utilizzato come singolo agente si egrave dimostrato superiore

in termini di percentuale di risposta mediana di TTP e sopravvivenza rispetto alle alte dosi di desametasone

Questo ha permesso allrsquoEMEA nel 2005 di approvare il bortezomib come seconda linea di trattamento per i

pazienti con MM (2) (Livello di evidenza 1++) Un ulteriore miglioramento della TTP si egrave ottenuto

combinando il bortezomib con la doxorubicina liposomiale rispetto al solo bortezomib come dimostrato in

un successivo studio internazionale di fase III (3)

(Livello di evidenza 1++) Inoltre studi di fase II hanno

dimostrato come lrsquoaggiunta di desametasone aumenta la percentuale di risposte dal 18 al 33 nei pazienti

con risposte subottimali con il solo bortezomib Questo ha permesso di poter utilizzare in Italia il bortezomib

associato al desametasone nei pazienti in recidiva o refrattari (Legge 648)

Altre promettenti associazioni come bortezomib e talidomide bortezomib e lenalidomide e bortezomib e

melphalan sono state utilizzate in studi di fase II (4-6) (Livello di evidenza 3)

In due studi di fase III egrave stato dimostrato un significativo prolungamento del TTP utilizzando lenalidomide in

associazione al desametasone rispetto al solo desametasone questo ne ha permesso lrsquoapprovazione da parte

dellrsquoEMEA nel 2008 (78) (Livello di evidenza 1++ per la riduzione dei dosaggi di DEX che comunemente

vengono usati rispetto a quelli dello studio) Questi studi (MM-009 and MM-010) hanno dimostrato come sia

possibile ottenere un tasso di risposta complessivo del 60 con CR del 15 ed un TTP di almeno 111

mesi circa utilizzando la lenalidomide in combinazione con desametasone

Una efficacia clinica della combinazione Talidomide-Desametasone egrave stata dimostrata con studi di fase II (9-

11) (Livello di evidenza 3) peraltro non confermati con studi di fase III La talidomide utilizzata ad un

dosaggio mediano di 200ndash400 mg al giorno ha dato risposte in circa il 50 dei pazienti risposte di durata di

circa 12 mesi tali dati peraltro non sono stati sufficienti per ottenere lrsquoapprovazione da parte della FDA o

della EMEA per la talidomide in questa categoria di pazienti

Le alterazioni citogenetiche gli alti valori di beta-2-microglobulinemia e bassi livelli di albumina anche per i

pazienti in recidiva o refrattari hanno lo stesso valore prognostico negativo descritto per i pazienti al

momento della diagnosi Ulteriori caratteristiche come le catene leggere lrsquoisotipo IgA lrsquoinsufficienza renale

la malattia extramidollare il MM iposecernente e la malattia ossea possono condizionare lrsquoandamento della

malattia al momento della recidiva o quando si dimostra refrattaria ai trattamenti utilizzati Sia il bortezomib

che la talidomide si sono dimostrati efficaci e sicuri nei pazienti con insufficienza renale cosigrave come

bortezomib e lenalidomide hanno dimostrato di superare la prognosi negativa data dalla delezione del

cromosoma 13 e dalla translocazione t(414) (1213)

Al momento numerose altre molecole sono in valutazione in studi di fase III nellrsquoottica di ottenere risultati

che permetteranno di avere altre armi terapeutiche nel MM in recidiva Tra questi il carfilzomib un nuovo

inibitore irreversibile del proteosoma si egrave dimostrato attivo nei pazienti con MM refrattari alle terapie

convenzionali sia in studi di fase I (14) che in studi di fase II (1516) La pomalidomide il piugrave nuovo

immunomodulatore valutata in studi clinici e di cui vengono riportati interessanti dati sullrsquoefficacia (17-19)

(Livello di evidenza 3) La bendamustina farmaco attivo nel MM (20) egrave al momento in valutazione in

schemi di associazione con altri agenti come lenalidomide o bortezomib Inoltre sulla base di studi

preclinici gli inibitori degli istoni deacetilasi sia il vorinostat (21) che il panobinostat (22) vengono

attualmente testati in associazione con bortezomib

Il trapianto di cellule staminali autologhe puograve essere considerata unrsquoopzione terapeutica anche per i pazienti

in recidiva e refrattari nonostante gli studi al momento siano limitati In uno studio randomizzato disegnato

nel 1990 egrave stato valutato il tempo ottimale per eseguire ASCT paragonando i risultati ottenuti con un

trapianto eseguito subito dopo la terapia di induzione oppure al momento della recidiva I risultati hanno

dimostrato una OS simile nei 2 gruppi con una mediana di sopravvivenza superiore a 5 anni (23) (Livello di

evidenza 3 studi eseguiti in setting diversi)

Il trapianto allogenico RIC ha mostrato un diverso controllo del MM dipendente dallo stato della malattia al

momento del trapianto stesso con una significativa riduzione dellrsquo EFS nei pazienti in recidiva e refrattari

rispetto ai pazienti rispondenti (24)

(Livello di evidenza 3)

LINEE GUIDA MIELOMA

38

Nonostante lrsquointroduzione di trattamenti attivi con meccanismi dazione differenti rispetto alla chemioterapia

i pazienti sensibili alle terapie hanno una durata di risposta molto variabile ma inesorabilmente la storia

naturale di questa patologia egrave caratterizzata da ulteriori recidive di malattie la cui risposta ai trattamenti

diviene sempre piugrave breve

Per molti pazienti in recidiva lobiettivo della terapia non si discosta molto dal trattamento alla diagnosi con

la possibilitagrave di ottenere il controllo della patologia il miglioramento dei sintomi e della qualitagrave della vita

prolungandone la sopravvivenza accanto a questi perograve bisogna tener presenti i pazienti in cui i possibili

effetti collaterali del trattamento e le patologie associate limitano le opzioni terapeutiche

La terapia palliativa dovragrave essere perciograve presa in considerazione dopo 2 linee di terapia che includono i

nuovi farmaci e che si sono rivelate inefficaci

Tutte le armi terapeutiche disponibili come radioterapia bisfosfonati corticosteroidi oppiacei e basse dosi di

chemioterapia dovranno essere utilizzate per alleviare i sintomi della malattia

Mieloma Multiplo trattamento malattia recidivatarefrattaria


Terapia di

salvataggio

bull Lenalidomide + desametasone bull Bortezomib + desametasone bull Bortezomib+ desametasone+ doxorubicina liposomiale


bull Talidomide plusmn desametasone bull Bendamustina plusmn desametasone

bull Melphalan ad alte dosi + reinfusione di cellule staminali autologhe bull Bortezomib+desametasone + alchilante (ciclofosfamide o melphalan) bull Bortezomib+lenalidomide+desametasone bull Lenalidomide+ desametasone+ alchilante (ciclofosfamide o melphalan)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A Pazienti con MM in recidiva devono essere ritrattati dopo la

ricomparsa dei segni e sintomi di malattia definiti dai criteri

CRAB(1) Positiva forte

A

I regimi di salvataggio raccomandati sono rappresentati dal

bortezomib in associazione al desametasone (2) dal

bortezomib in associazione al desametasone e alla

doxorubicina liposomiale peghilatan (3) e dalla lenalidomide

in combinazione con il desametasone (78) I criteri per la scelta piugrave appropriata della terapia di re-

induzione deve essere fatta tenendo presente a) il principio

della rotazione di tutti i farmaci escludendo quelli a cui il

paziente ha mostrato resistenza b)lrsquoetagrave del paziente c) la

funzionalitagrave renale la presenza di neuropatia la precedente

tossicitagrave ematologica d) la durata della remissione ottenute

in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D

Una seconda terapia di re-induzione con i nuovi farmaci

seguita dal trapianto di cellule staminali autologhe puograve essere

eseguita nei pazienti di etagrave inferiore o uguale a 65 anni senza

comorbilitagrave severe che abbiano avuto una remissione di

almeno 24 mesi dopo un precedente trapianto autologo e

siano responsivi alla terapia di salvataggio (23)

Positiva debole

D

Il trapianto di cellule staminali allogeniche dovragrave essere

eseguito soltanto nellrsquoambito di studi clinici in pazienti che

hanno ottenuto una risposta con la terapia di re-induzione

(24)

Studi clinici

Bibliografia 1 Richardson P Mitsiades C Schlossman R Ghobrial I Hideshima T Chauhan D Munshi N Anderson K The

treatment of relapsed and refractory multiple myeloma Hematology Am Soc Hematol Educ Program

20072007317ndash23

2 Richardson PG Sonneveld P Schuster MW Irwin D Stadtmauer EA Facon T Harousseau JL Ben-Yehuda D

Lonial S Goldschmidt H Reece D San-Miguel JF Bladeacute J Boccadoro M Cavenagh J Dalton WS Boral AL

Esseltine DL Porter JB Schenkein D Anderson KC Assessment of Proteasome Inhibition for Extending

Remissions (APEX) Investigators Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma N

Engl J Med 2005352(24)2487-98

3 Orlowski RZ Nagler A Sonneveld P Bladeacute J Hajek R Spencer A San Miguel J Robak T Dmoszynska A

Horvath N Spicka I Sutherland HJ Suvorov AN Zhuang SH Parekh T Xiu L Yuan Z Rackoff W

Harousseau JL Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with

bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma combination therapy improves time to

progression J Clin Oncol 200725(25)3892-901

4 Pineda-Roman M1 Zangari M van Rhee F Anaissie E Szymonifka J Hoering A Petty N Crowley J

Shaughnessy J Epstein J Barlogie B VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is

highly effective in advanced and refractory multiple myeloma Leukemia 2008 Jul22(7)1419-27

5 Richardson PG1 Weller E Lonial S Jakubowiak AJ Jagannath S Raje NS Avigan DE Xie W Ghobrial IM



bortezomib and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma

Blood 2010116(5)679-86

6 Berenson JR Yang HH Sadler K Jarutirasarn SG Vescio RA Mapes R Purner M Lee SP Wilson J Morrison

B Adams J Schenkein D Swift R Phase III trial assessing bortezomib and melphalan combination therapy for

the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma J Clin Oncol 200624(6)937-44

7 Weber DM Chen C Niesvizky R Wang M Belch A Stadtmauer EA Siegel D Borrello I Rajkumar SV

Chanan-Khan AA Lonial S Yu Z Patin J Olesnyckyj M Zeldis JB Knight RD Multiple Myeloma (009)

Study Investigators Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America N Engl

J Med 2007357(21)2133-42

8 Dimopoulos M Spencer A Attal M Prince HM Harousseau JL Dmoszynska A San Miguel J Hellmann A

Facon T Foagrave R Corso A Masliak Z Olesnyckyj M Yu Z Patin J Zeldis JB Knight RD Multiple Myeloma

(010) Study Investigators Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma N

Engl J Med 2007357(21)2123-32

9 Palumbo A Giaccone L Bertola A Pregno P Bringhen S Rus C Triolo S Gallo E Pileri A Boccadoro M

Low-dose thalidomide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma

Haematologica 200186(4)399-403

10 Dimopoulos MA Zervas K Kouvatseas G Galani E Grigoraki V Kiamouris C Vervessou E Samantas E

Papadimitriou C Economou O Gika D Panayiotidis P Christakis I Anagnostopoulos N Thalidomide and

dexamethasone combination for refractory multiple myeloma Ann Oncol 200112(7)991-5

11 Alexanian R Weber D Giralt S Delasalle K Consolidation therapy of multiple myeloma with thalidomide-

dexamethasone after intensive chemotherapy Ann Oncol 200213(7)1116-9

LINEE GUIDA MIELOMA

40

12 Bahlis NJ Song K Trieu Y Roland B Masih-Khan E Chang H Bruyere H Mansoor A Horsman D Eliasziw

M Stewart D Reece D Lenalidomide overcomes poor prognosis conferred by del13q and t(414) but not

del17p13 in multiple myeloma results of the Canadian MM016 trial (abstract) Blood 20071103597

13 Sagaster V Ludwig H Kaufmann H Odelga V Zojer N Ackermann J Kuumlenburg E Wieser R Zielinski C

Drach J Bortezomib in relapsed multiple myeloma response rates and duration of response are independent of a

chromosome 13q-deletion Leukemia 200721(1)164-8

14 Alsina M Trudel S Vallone M Molineaux C Kunkel L and Goy A Phase 1 Single Agent Antitumor Activity of

Twice Weekly Consecutive Day Dosing of the Proteasome Inhibitor Carfilzomib (PR-171) in Hematologic

Malignancies Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110 411

15 Jagannath S Vij R Stewart K Somlo G Jakubowiak A Trudel S Schwartz R Siegel D Kunkel L The

Multiple Myeloma Research Consortium (MMRC) Final results of PX-171-003-A0 part 1 of an open-label

single-arm phase II study of carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma

(MM) J Clin Oncol 2009 2715s (suppl abstr 8504)

16 Vij R Wang M Orlowski R Stewart AK Jagannath S Kukreti V LeMHL Kunkel L Siegel D Multiple

Myeloma Research Consortium (MMRC) PX-171-004 a multicenter phase II study of carfilzomib (CFZ) in

patients with relapsed myeloma An efficacy pdate J Clin Oncol 2715s 2009 (suppl abstr 8537)

17 Lacy MQ Hayman SR Gertz MA Dispenzieri A Buadi F Kumar S et al Pomalidomide (CC4047) plus low-

dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma J Clin Oncol 2009 27 5008ndash5014

18 Lacy MQ Hayman SR Gertz MA Short KD Dispenzieri A Kumar S et al Pomalidomide (CC4047) plus low

dose dexamethasone (Pomdex) is active and well tolerated in lenalidomide refractory multiple myeloma (MM)

Leukemia 2010 24 1934ndash1939

19 Richardson PG Siegel D Baz R Kelley SL Munshi NC Sullivan D et al A Phase 12 Multi-center

randomized open label dose escalation study to determine the maximum tolerated dose safety and efficacy of

pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory

multiple myeloma who have received prior treatment that includes lenalidomide and bortezomib ASH Annu

Meet Abstr 2010 116 864

20 Poumlnisch W Rozanski M Goldschmidt H et al Combined bendamustine prednisolone and thalidomide for

refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional

chemotherapy results of a Phase I clinical trial Br J Haematol 2008143191-200

21 Weber D Badros AZ Jagannath S et al Vorinostat plus bortezomib for the treatment of relapsedrefractory

multiple myeloma early clinical experience (abstract) Blood 2008112871

22 Wolf JL Siegel D Matous J et al A phase II study of oral panobinostat (LBH589) in adult patients with

advanced refractory multiple myeloma (abstract) Blood 20081122774

23 Fermand JP Ravaud P Chevret S et al High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell

transplantation in multiple myeloma up-front or rescue treatment Results of a multicenter sequential

randomized clinical trial Blood 1998923131ndash6

24 Maloney DG Molina AJ Sahebi F et al Allografting with nonmyeloablative conditioning following

cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma Blood 20031023447ndash54

LINEE GUIDA MIELOMA

41

8 Terapie di supporto e management delle tossicitarsquo correlate alla terapia

81 Malattia ossea

La malattia ossea egrave la maggiore causa di morbiditagrave nel MM ricorrendo in circa lrsquo80 dei pazienti durante la

malattia con la comparsa di lesioni osteolitiche fratture patologiche compressioni radicolari e grave

sintomatologia dolorosa nel 60 circa dei pazienti (1) La disabilitagrave derivante da questi eventi scheletrici

(SRE skeletal related events) non soltanto impatta sulla qualitagrave di vita e sul performance status ma riduce

significativamente la sopravvivenza globale I pazienti con fratture patologiche presentano infatti un rischio

di morte aumentato del 20 rispetto ai pazienti senza fratture (2) La prevenzione ed il trattamento degli

SRE rappresenta pertanto uno dei principali obiettivi della terapia di supporto del MM

811 Terapia medica

I bisfosfonati (BSF) rappresentano il presidio terapeutico primario nel trattamento della malattia ossea

Nellrsquoambito di questi farmaci gli amino-BSF di seconda generazione tra cui lo zoledronato (ZOL) ed il

pamidronato (PAM) hanno dimostrato maggiore efficacia riducendo significativamente lrsquoincidenza di eventi

scheletrici al 25 rispetto al 68 dellrsquoetidronato e al 36 del clodronato Una recente metanalisi ha incluso

i risultati di 17 studi (randomizzati enon randomizzati) che testavano lrsquoefficacia dei bisfosfonati in pazienti

con carcinoma mammario prostatico e MM Alcuni degli studi considerati erano di bassa qualitagrave

metodologica In una cosigrave eterogenea popolazione di pazienti lo ZOL ha mostrato superioritagrave in termini di

riduzione del rischio di SREs rispetto agli altri bisfosfonati Tuttavia non sono stati sinora condotti studi

randomizzati di comparazione testa a testa fra i vari bisfosfonati (34) (Livello di evidenza 1+) Alcuni

nuovi farmaci tra cui Denosumab possono essere indicati nel trattamento della bone mineral density (MBD)

ma al momento sono utilizzabili unicamente nellrsquoambito di studi clinici

MGUS e MM asintomatico Sebbene asintomatici e senza lesioni scheletriche i pazienti affetti MGUS presentano alterato turnover osseo

per gli aumentati livelli sierici ed urinari dei markers di osteolisi oltre che un rischio di fratture ossee 16

volte piugrave elevato rispetto alla popolazione generale (5) A questo riguardo due studi clinici di fase II (67)

hanno dimostrato gli effetti benefici sulla bone mineral density (BMD) mediante ZOL semestrale nei

pazienti con MGUS e osteoporosi sebbene al momento manchino dati conclusivi circa la sicurezza e

lrsquoefficacia nella prevenzione degli SRE (Livello di evidenza 3) Anche lrsquoAlendronato migliora la BMD in

questi pazienti senza evidenze sulla capacitagrave di rallentare la progressione della malattia ossea (8) In un

recente studio prospettico di fase III nel MM asintomatico la somministrazione mensile di ZOL riduce

lrsquoincidenza di SRE senza peraltro nessun impatto sul time to progression (TTP) Tuttavia il basso numero di

pazienti reclutati rispetto a quanto preventivato limita la potenza statistica dello studio (9) (Livello di

evidenza 1+) Alla luce di questi dati lrsquouso dei BSF nei pazienti con MGUS e MM asintomatico non egrave al

momento raccomandabile se non nellrsquoambito di trials clinici

MM sintomatico Lo ZOL ed il PAM costituiscono lrsquoattuale standard of care per la terapia medica della malattia ossea nel

MM Lrsquoinfusione mensile di PAM 90 mg o di ZOL 4 mg comporta riduzione nella ricorrenza degli eventi

scheletrici e miglioramento della qualitagrave di vita nei pazienti con MM sintomatico (10-13) (Livello di

evidenza 1++) Studi di confronto fra i due farmaci documentano una sovrapponibile efficacia (14) a fronte

tuttavia di un aumento del rischio di osteonecrosi della mandibola (ONJ) nei soggetti in trattamento con ZOL

(15) Lo studio randomizzato Medical Research Council Myeloma IX (16) ha arruolato 1960 pazienti con

MM sintomatico a ricevere ZOL o clodronato alla diagnosi in associazione alla terapia anti-MM ottenendo

non soltanto una riduzione degli eventi scheletrici al 27 e 35 rispettivamente ma anche un significativo

allungamento della overall survival (OS) e della progression free survival (PFS) nel braccio ricevente ZOL

LINEE GUIDA MIELOMA

42

Questo risultato conferma studi preclinici di un possibile effetto antitumorale diretto di ZOL (1718) Un

miglioramento nei tassi di CR o VGPR egrave descritto nei pazienti in trattamento con terapia non mieloablativa

(16) per cui lo ZOL egrave ritenuto da alcuni panels di esperti il BSF elettivo per il trattamento della malattia

ossea nel MM (19) Tuttavia una revisione sistematica Cochrane aggiornata nel 2012 (20) attribuisce allo

ZOL un vantaggio in termini di OS e PFS solo verso placebo o etidronato ma non rispetto agli altri BSF

(Livello di evidenza 1++)

Il trattamento prolungato con BSF aumenta il rischio di ONJ potendo alla lunga comportare unrsquoinversione

del loro rapporto rischio-beneficio (2122) mentre il potenziale beneficio della sospensione dei BSF sulla

risoluzione dellrsquoONJ egrave indefinito (2324) Nel paziente con MM sintomatico prima di attivare terapia con

BFS egrave necessario effettuare procedure odontoiatriche di screening che devono essere completate almeno 4-6

settimane prima dellrsquoinizio del trattamento (24) (Livello di evidenza 3)

Lrsquoimpiego di amino-BSF aumenta il rischio di insufficienza renale (1125) e richiede pertanto una rigorosa

valutazione della funzionalitagrave renale periodicamente (Livello di evidenza 4)

La Tabella 1 riassume le riduzioni posologiche consigliate per i principali BSF in relazione ai livelli del

filtrato glomerulare

Tabella 1 - Terapia con bisfosfonati nel MM con insufficienza renale riduzioni posologiche consigliate

Clearance della

creatinina Clodronato

(dosaggiodie) Pamidronato

(dosaggio4 settimane) Acido Zoledronico

(dosaggio4 settimane)

gt 60 mlmin 1600 mg 90 mg 4 mg

30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg

10-30 mlmin 800 mg 30 mg in 2-4 ore Non raccomandato

lt 10 mlmin Non raccomandato 30 mg in 2-4 ore Non raccomandato

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A

Lrsquouso dei BSF egrave raccomandato nella terapia del MM

sintomatico indipendentemente dalla presenza documentata di

lesioni osteolitiche (10-13 radic I l PAM e lo ZOL mostrano simile efficacia nella

prevenzione e nel trattamento degli SRE(13)

Positiva forte

D I BSF non sono indicati nella terapia di supporto della malattia

ossea nella MGUS e nel MM asintomatico se non nellrsquoambito

di studi clinici (9) Negativa debole

D

In corso di terapia con BSF la funzionalitagrave renale deve essere

attentamente monitorata In caso di comparsa di alterazione

della funzionalitagrave renale il trattamento con BFS deve essere

sospeso o la sua posologia deve essere ridotta (1125)

Positiva forte

812 Radioterapia

Nella malattia ossea del MM la radioterapia egrave utile a scopo antalgico e nelle localizzazioni scheletriche a

rischio di frattura soprattutto vertebrale Il controllo della sintomatologia dolorosa egrave generalmente raggiunto

con dosi comprese fra 10 e 25 Gy (2627) Nessuna differenza in termini di efficacia antalgica egrave stata

documentata fra la singola irradiazione con 8 Gy e il trattamento frazionato con dosi complessive sino a 40

Gy in una metanalisi che comparava differenti schedule di trattamento in pazienti con metastasi scheletriche

da ogni forma di cancro In particolare sono stati inclusi nella metanalisi 8 trials che paragonavano differenti

schedule di irradiazione singola o multipla insieme a 8 trials che confrontavano irradiazione singola vs

trattamento frazionato La qualitagrave metodologica degli studi presi in considerazione non era uniforme e non

LINEE GUIDA MIELOMA

43

sono escludibili bias di pubblicazione e di revisione della letteratura Infatti i risultati del quality assessment

degli studi inclusi non sono riportati e vengono forniti dettagli limitati sulla condotta metodologica della

revisione della letteratura (28) (Livello di evidenza 1+) La radioterapia con dosi superiori a 30 Gy puograve

essere invece utilizzata a scopo terapeutico in caso di compressione midollare (29) (Livello di evidenza 3)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza

SIGN Raccomandazione

Forza della

Raccomandazione

B

Unrsquoaccurata valutazione radioterapica egrave indicata in

concomitanza di dolore osseo severo comparsa di fratture

ossee o compressione midollare Il trattamento

radioterapico con erogazione di 8 Gy in singola seduta puograve

essere sufficiente controllare la sintomatologia associata

alla malattia ossea nel MM (26-28)

Positiva Forte

D Dosi di almeno 30 Gy sono necessarie a scopo

terapeuticodecompressivo in sede vertebrale (29) Positiva forte

813 Chirurgia

La chirurgia ortopedica deve essere presa in considerazione in caso di fratture alle ossa lunghe instabilitagrave o

crolli vertebrali con compressione spinale o radicolare (30) Sia la vertebroplastica sia la cifoplastica

comportano buoni risultati antalgici e di bio-meccanica soprattutto se praticate entro la prima settimana dal

crollo vertebrale In particolare uno studio ha recentemente randomizzato 134 pazienti con compressione

spinale da metastasi vertebrali alla cifoplastica o al management non-chirurgico riportando una chiara

superioritagrave efficace antalgica della prima opzione (31) Lrsquoefficacia della vertebroplasticacifoplastica egrave stata

inoltre valutata retrospettivamente nei pazienti affetti da MM con compressione midollare ed il suo effetto

antalgico egrave stato messo in relazione con il complessivo miglioramento della qualitagrave di vita Tuttavia la

natura retrospettiva dello studio e la mancanza di informazioni relative alla terapia anti-MM praticata dopo la

chirurgia limita lrsquointerpretazione dei risultati (32) (Livello di evidenza 1+) La chirurgia spinale puograve essere

utilizzata in regime drsquourgenza a scopo decompressivo La gestione del paziente con fratture ossee deve

essere sempre multidisciplinare coinvolgendo varie figure professionali fra cui lonco-ematologo il

radioterapista lrsquoortopedico il neurochirurgo e il terapista del dolore

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B Lrsquoimpiego della stabilizzazione vertebrale mediante

vertebroplastica o cifoplastica egrave indicato a scopo sia

terapeutico sia preventivo (32 Positiva debole

82 Ipercalcemia

Lrsquoipercalcemia egrave una complicanza che ricorre nel 15 circa dei pazienti manifestandosi con irritabilitagrave

sonnolenza obnubilamento del sensorio sino al coma anoressia stipsi nausea vomito polidipsia poliuria e

talora nefrolitiasi Egrave dovuta al patologico riassorbimento osseo allrsquoalterata funzione tubulopatica del rene ed

in parte alla produzione di PTHrP (33)

Lrsquoipercalcemia moderata (calcemia corretta 106-118 mgdl) puograve essere risolta mediante idratazione (34)

(Livello di Evidenza 4) mentre il trattamento delle forme severe costituisce unrsquourgenza medica e si basa

sullrsquoimpiego combinato di idratazione diuretici dellrsquoansa corticosteroidi e BSF nel cui ambito lo ZOL

LINEE GUIDA MIELOMA

44

costituisce il farmaco di scelta Infatti mentre uno studio randomizzato ha dimostrato lrsquoequivalenza in

termini di efficacia e sicurezza di ibandronato e pamidronato (sommnistrati a dosi variabili) nei pazienti con

ipercalcemia due studi paralleli randomizzati e in doppio-cieco hanno confrontato in 287 pazienti con

ipercalcemia moderatasevera pamidronato e zoledronato documentando la superioritagrave del secondo in

termini di durata delle risposte La qualitagrave metodologica dello studio appare molto elevata

Sulla base di tali dati veniva raccomandata lo zoledronato 4 e 8 mg rispettivamente per il trattamento della

ipercalcemia di nuova diagnosi o recidivatarefrattaria (3536) (Livello di Evidenza 1+)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A Lo ZOL potrebbe essere utilizzato al posto di altri

bisfosfonati nel trattamento dellrsquoipercalcemia (3536) Positiva debole

A La terapia medica comprendente idratazione furosemide

corticosteroidi e BSF costituisce il trattamento drsquoelezione

per le forme severe di ipercalcemia (3536) Positiva forte

B Lrsquoipercalcemia di grado moderato puograve essere trattata con la

sola idratazione (34) Positiva debole

83 Sindrome da iperviscositagrave

Dal 2 al 6 dei pazienti con MM sviluppano la sindrome da iperviscositagrave caratterizzata da cefalea

vertigini atassia rallentamento dellrsquoeloquio stato confusionale sino al coma epistassi gengivorragia

diplopia trombosi o emorragie retiniche e papilledema Lrsquoiperviscositagrave ematica egrave di solito sintomatica per

livelli sierici di immunoglobuline superiori a 4 gdl in caso di CM IgG e di 6 gdl in caso di CM IgA (37) I

pazienti sintomatici vanno tempestivamente sottoposti a plasmaferesi attivando contestualmente la terapia

anti-MM nel piugrave breve tempo possibile (3738) (Livello di Evidenza 4)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D La sindrome da iperviscositagrave deve essere trattata con

plasmaferesi e tempestivo inizio della terapia anti-MM (37-

38) Positiva forte

84 Infezioni ricorrenti

Il MM egrave associato ad aumentato rischio di infezioni a causa dellrsquoipogammaglobulinemia dovuta alla

inibizione da parte del clone mielomatoso della sintesi di immunoglobuline policlonali normali al deficit

della funzione macrofagica e granulocitaria oltre che agli effetti tossici della terapia citostatica eo con

farmaci biologici e soprattutto agli effetti della terapia corticosteroidea Nei pazienti anziani con infezioni

recidivanti specie se pluritrattati e con performance status scadente egrave utile la riduzione posologica dei

corticosteroidi nei protocolli anti-MM Infatti lrsquoassociazione della lenalidomide ad alte dosi di

corticosteroidi egrave stata associata ad una maggiore mortalitagrave per tossicitagrave rispetto allrsquoassociazione di

lenalidomide e basse dosi di steroidi (39) Inoltre in uno studio che comparava in pazienti con MM di nuova

diagnosi i regimi talidomidedesametasone e melphalanprednisone la mortalitagrave non correlata al MM era

superiore quando venivano impiegate alte dosi di steroidi (40)( (Livello di evidenza 1+) Lrsquoimpiego di

fattori di crescita granulocitari (G-CSF) non egrave consigliabile nelle condizioni neutropeniche (41) (Livello di

LINEE GUIDA MIELOMA

45

evidenza 3) Nel MM non egrave indicato il trattamento antibiotico profilattico come dimostrato da uno studio

randomizzato che comparava lrsquoosservazione al trattamento con ciprofloxacina o trimethoprim-

sulfametoxazolo nei pazienti con MM di nuova diagnosi candidati a chemioterapia di induzione Lrsquoincidenza

di infezioni batteriche severe infatti non differiva fra i vari gruppi durante i primi due mesi di trattamento

Tuttavia nonostante lrsquoelevata qualitagrave metodologica dello studio lrsquoapplicabilitagrave di questi risultati alla

popolazione generale dei pazienti con MM egrave limitata (42) (Livello di evidenza 1+) mentre lrsquoinfusione

periodica di immunoglobuline puograve essere utilizzata nei pazienti con ipogammaglobulinemia (definita come

IgG lt 500 mgdL) e malattia in fase di remissione clinica per la profilassi di infezioni batteriche

Uno studio randomizzato ha infatti valutato il ruolo profilattico dellrsquoinfusione mensile di immunoglobuline

riportando una consistente riduzione delle infezioni rispetto al gruppo placebo (43) (Livello di evidenza

1+) Lrsquoefficacia della vaccinazione antinfluenzale nei pazienti con MM non egrave stata valutata in studi clinici

Dal momento che il bortezomib determina un aumentato rischio di infezioni da Herpes Zoster i pazienti

possono essere sottoposti a profilassi con aciclovir (4445) sorvegliando su potenziali tossicitagrave renale o

neurologica Infatti unrsquoanalisi retrospettiva ha mostrato un aumentato rischio di nefro e neurotossicitagrave nei

pazienti sottoposti a profilassi con acyclovir (46) (Livello di evidenza 1+)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B

Lrsquoimpiego di regimi terapeutici a ridotti dosaggi di

corticosteroidi (desametasone le 160 mgmese) egrave consigliabile

nei pazienti anziani pluritrattati con basso PS e infezioni

ricorrenti (39-40)

Positiva debole

B Non dovrebbe essere indicato lrsquouso di antibiotici a largo

spettro nei pazienti a rischio di infezioni (42) Negativa debole

B Lrsquoinfusione periodica di immunoglobuline egrave raccomandata

nella prevenzione delle infezioni batteriche nei pazienti

ipogammaglobulinemici in remissione clinica (43) Positiva debole

85 Insufficienza renale

Un grado variabile di alterata funzionalitagrave renale egrave presente alla diagnosi nel 20 dei pazienti con MM (1) e

si correla a sovraccarico tubulare per il riassorbimento della CM con deposito delle catene leggere ma anche

ad alterazioni metaboliche correlate allrsquoipercalcemia e allrsquoiperuricemia noncheacute alla nefrotossicitagrave da farmaci

tra cui i BSF e a condizioni correlate quali amiloidosi (47) Il rischio di myeloma kidney non egrave tuttavia

correlato alla concentrazione della CM bensigrave allrsquoentitagrave dellrsquoescrezione urinaria di catene leggere che deve

essere quindi attentamente monitorata (48) La terapia dellrsquoinsufficienza renale prevede adeguata idratazione

per normalizzare i livelli sierici di calcemia e uricemia noncheacute lrsquoastensione dallrsquouso di comuni farmaci

potenzialmente nefrotossici come i FANS gli antibiotici amino glicosidici ovvero mezzi di contrasto iodati

(Livello di evidenza 4) In concomitanza di progressivo deterioramento della funzione renale i BSF vanno

sospesi fino a riduzione della creatininemia entro il 10 dei valori di partenza mentre nellrsquoinsufficienza

renale acuta deve essere praticata adeguata idratazione associata a terapia diuretica In questi casi il

tempestivo inizio della terapia anti-MM egrave fortemente raccomandato (49) Su indicazione del nefrologo il

plasma exchange per una rapida riduzione dei livelli sierici di catene libere puograve risultare utile bencheacute

lrsquoeffetto benefico non sia adeguatamente documentato (50) (Livello di evidenza 3)

LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D

Unrsquoadeguata idratazione il contenimento dei livelli di

calcemia e uricemia entro i limiti normali e la limitazione

dellrsquouso di farmaci nefrotossici (FANS aminoglicosidi

mezzi di contrasto iodati) sono raccomandabili per la

prevenzione dellrsquoinsufficienza renale

Positiva debole

D

Egrave consigliabile una valutazione nefrologica in caso di

comparsa di insufficienza renale acuta che va trattata con

idratazione terapia diuretica e alte dosi di corticosteroidi

mentre il plasma exchange puograve risultare utile

Positiva debole

86 Anemia

Lrsquoanemia normocromica-normocitica associata al MM egrave generalmente multifattoriale (flogosi cronica

infiltrazione midollare mielotossicitagrave da farmaci ecc) ed egrave presente in oltre il 70 dei pazienti alla diagnosi

(1) Lrsquoemotrasfusione eo la somministrazione periodica di eritropoietina sono utili per ripristinare i livelli di

emoglobina favorendo un miglioramento della quality of life (QoL) Nella maggior parte degli studi

effettuati il trattamento a lungo termine con eritropoietina migliora significativamente lrsquoeritropoiesi

riducendo la necessitagrave di trasfusione e incrementando mediamente i livelli di emoglobina di almeno 2g

(5152) (Livello di evidenza 1+) Tuttavia lrsquoimpiego di eritropoietina e farmaci anti-MM tra cui talidomide

o lenalidomide puograve accrescere il rischio di eventi trombotici (53)

87 Trombosi

Nel MM il rischio di eventi trombotici egrave aumentato di circa 3 volte rispetto alla popolazione con MGUS e 9

volte rispetto alla popolazione normale (54) La terapia con farmaci biologici e immunomodulanti tra cui

talidomide e lenalidomide incrementa ulteriormente questo rischio specie quando combinata ai citostatici e

ai corticosteroidi (55) Lrsquoaspirina e lrsquoeparina a basso peso molecolare riducono significativamente la

suscettibilitagrave alla trombofilia mentre dati contrastanti vengono registrati con lrsquouso dei dicumarolici

finalizzati al target terapeutico fra 2 e 3 dei valori di INR In uno studio randomizzato che comparava

melphalanprednisone e melphalanprednisonetalidomide nei pazienti anziani con MM la profilassi con

enoxaparina determinava una riduzione della frequenza di tromboembolismo dal 20 al 3 Simili riduzioni

sono state registrate nei pazienti con MM di nuova diagnosi trattati con lenalidomidedesametasone e

aspirina (56-59) (Livello di evidenza 1+) Poicheacute la maggior parte degli eventi trombotici nei pazienti con

MM si verifica durante i primi sei mesi di trattamento la tromboprofilassi puograve essere interrotta nella malattia

in fase di stabilitagrave o di remissione clinica In caso di eventi trombotici la terapia con eparina a basso peso

molecolare egrave raccomandata anche nel mantenimento mentre egrave consigliabile sospendere temporaneamente

farmaci immunomodulanti (lenalidomide talidomide) Infatti uno studio ha randomizzato 336 pazienti con

tromboembolismi cancro-correlati a eparina per sei mesi o anticoagulanti orali mostrando un dimezzamento

del rischio di nuovi episodi tromboembolici col trattamento eparinico a lungo termine (6061) (Livello di

evidenza 1+) Il trattamento tromboprofilattico nei pazienti sottoposti a terapia con talidomide o

lenalidomide va stabilito in relazione alle indicazioni dellrsquoInternational Myeloma Working Group (61)

(Livello di evidenza 4) (Tabella 2)

LINEE GUIDA MIELOMA

47

Tabella 2 Modello di valutazione del rischio tromboembolico nei pazienti con MM in terapia con

talidomide o lenalidomide (adattato sulla base delle indicazioni dellrsquoInternational Myeloma Working Group (61)

Fattori di rischio legati al paziente Fattori di rischio legati

alla malattia Fattori di rischio legati

alla terapia anti-MM

Storia familiare o personale di TVP MM di nuova diagnosi Doxorubicina

Obesitagrave (BMIgt30) Iperviscositagrave ematica Alte dosi di steroidi

Comorbiditagrave (diabete insufficienza renale malattie

cardiache malattie infiammatorie croniche) Polichemioterapia

Immobilitagrave

Trombofilia emoglobinopatie sindromi

mieloproliferative

Intervento chirurgico recente

(lt 6 settimane)

Assunzione di farmaci protrombotici

(eritropoietina terapia ormonale sostitutiva

tamoxifene)

0-1 fattori di rischio aspirina 2 o piugrave fattori di rischio eparina a basso peso molecolare o warfarin (INR target 2-3) Almeno 1fattore di rischio legato alla terapia per MM eparina a basso peso molecolare o warfarin (INR target 2-3)

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D

La stratificazione del rischio protrombotico secondo il modello

proposto dallrsquoInternational Myeloma Working Group consente di

individualizzare il trattamento tromboprofilattico dei pazienti che

assumono lenalidomide o talidomide in rapporto a fattori legati

alla malattia al paziente ed alla terapia anti-MM (60)

Positiva forte

A I pazienti che assumono lenalidomide o talidomide in

monoterapia possono effettuare tromboprofilassi con sola

aspirina (61) Positiva debole

B I pazienti che assumono lenalidomide o talidomide associate a

corticosteroidi o farmaci citostatici devono effettuare

tromboprofilassi con eparina a basso peso molecolare (61) Positiva debole

La durata ottimale della tromboprofilassi non egrave definita con

certezza Almeno 6 mesi di terapia antiaggregante o

anticoagulante dovrebbero essere garantiti ai pazienti con MM di

nuova diagnosi

Positiva debole

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43 Chapel HM Lee M Hargreaves R Pamphilon DH Prentice AG Randomised trial of intravenous

immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma The UK Group

for Immunoglobulin Replacement Therapy in Multiple Myeloma Lancet 1994 3431059ndash1063

LINEE GUIDA MIELOMA

50

44 Chanan-Khan A Sonneveld P Schuster M et al Analysis of herpes zoster events among bortezomib-

treated patients in the phase III APEX study J Clin Oncol 2008264784-4790

45 Vickrey E Allen S Mehta J Singhal S Acyclovir to prevent reactivation of varicella zoster virus

(herpes zoster) in multiple myeloma patients receiving bortezomib therapy Cancer 2009115229-232

46 Dasanu CA Alexandrescu DT Prophylactic antivirals may be helpful in prevention of varicella-zoster

virus reactivation in myeloma but are they safe J Oncol Pharm Pract 201016266-8

47 Hutchinson CA Batuman V Behrens J Bridoux F et al The pathogenesis and diagnosis of acute

kidney injury in multiple myeloma Nat Rev Nephrol 2011843-51

48 Drayson M Begum G Basu S Makkuni S et al Effects of paraprotein heavy and light chain types

and free light chain load on survival in myeloma an analysis of patients receiving conventional-dose

chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials Blood 20061082013-2019

49 Alexanian R Dimopoulos MA Delasalle K Barlogie B Primary dexamethasone treatment of multiple


50 Burnette BL Leung N Rajkumar SV Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma

exchange NEJM 20113642365-2366

51 Locatelli F Aljama P Barany P Canaud B Carrera F Eckardt KU Horl WH Macdougal IC

Macleod A Wiecek A Cameron S Revised European best practice guidelines for the management of

anaemia in patients with chronic renal failure Nephrology Dialysis Transplantation 2004 19(Suppl

2) ii1ndashii47

52 Dammacco F Luccarelli G Prete M Silvestris F The role of recombinant human erythropoietin alpha

in the treatment of chronic anemia in multiple myeloma Rev Clin Exp Hematol 2002S132-38

53 Menon SP Rajkumar SV Lacy M Falco P Palumbo A Thromboembolic events with lenalidomide-

based therapy for multiple myeloma Cancer 2008 1121522ndash1528

54 Kristinsson SY Fears TR Gridley G Turesson I Mellqvist UH Bjoumlrkholm M Landgren O Deep

vein thrombosis after monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma

Blood 20081123582ndash3586

55 Zamagni E Brioli A Tacchetti P Zannetti B Pantani L Cavo M Multiple myeloma venous

thromboembolism and treatment-related risk of thrombosis Semin Thromb Hemost 201137209-219

56 Zonder JA Barlogie B Durie BG McCoy J Crowley J Hussein MA Thrombotic complications in

patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone

benefit of aspirin prophylaxis Blood 2006108403ndash404

57 Baz R Li L Kottke-Marchant K Srkalovic G McGowan B Yiannaki E Karam MA Faiman B

Jawde RA Andresen S Zeldis J Hussein MA The role of aspirin in the prevention of thrombotic

complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma Mayo

Clinic Proceedings 2005801568ndash1574

58 Palumbo A Bringhen S Caravita T Merla E Capparella V Callea V Cangialosi C Grasso M

Rossini F Galli M Catalano L Zamagni E Petrucci MT De Stefano V Ceccarelli M Ambrosini MT

Avonto I Falco P Ciccone G Liberati AM Musto P Boccadoro M Oral melphalan and prednisone

chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients

with multiple myeloma randomised controlled trial Lancet 2006367825ndash831

59 Wang M Weber DM Delasalle K Alexanian R Thalidomide-dexamethasone as primary therapy for

advanced multiple myeloma American Journal of Hematology 2005 79194-197

60 Lee AY Levine MN Baker RI Bowden C Kakkar AK Prins M Rickles FR Julian JA Haley S

Kovacs MJ Gent M Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent

venous thromboembolism in patients with cancer New England Journal of Medicine 2003349146ndash

153

61 Palumbo A Rajkumar SV Dimopoulos MA Richardson PG San Miguel J Barlogie B Harousseau J

Zonder JA Cavo M Zangari M Attal M Belch A Knop S Joshua D Sezer O Ludwig H Vesole D

Bladeacute J Kyle R Westin J Weber D Bringhen S Niesvizky R Waage A von Lilienfeld-Toal M

Lonial S Morgan GJ Orlowski RZ Shimizu K Anderson KC Boccadoro M Durie BG Sonneveld P

Hussein MA Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma

Leukemia 2008 22414ndash423

LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

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53

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54

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55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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57

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58

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LINEE GUIDA MIELOMA

59

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LINEE GUIDA MIELOMA

60

10 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE

QUESITO Nei pazienti affetti da mieloma multiplo alla diagnosi di etagrave gt65 anni e non candidabili a

terapia ad alte dosi egrave raccomandabile lrsquoutilizzo della terapia di associazione VMP (Bortezomib melphalan

e prednisone) rispetto a MPT (Talidomide melphalan e prednisone) RACCOMANDAZIONE Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di etagrave gt65 anni e non candidabili a terapia ad alte dosi puograve essere

utilizzata lrsquoassociazione VMP (Bortezomib melphalan e prednisone)

Forza della raccomandazione POSITIVA DEBOLE

MotivazioniCommenti al bilancio BeneficioDanno Il confronto indiretto tra MPT e MPV non mostra differenze per PFS OS e morti correlate al trattamento

Lrsquoutilizzo di MPV si correla con un vantaggio in termini di ottenimento di remissione completa (41 in piugrave

ogni 1000 pazienti trattati) e mostra un trend di minor incidenza di eventi trombotici Lrsquooutcome QOL

definito dal panel critico per la decisione clinica non egrave riportato nella meta-analisi

Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio BeneficioDanno Positiva

forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa

forte Favorevole Incerto Sfavorevole

9 9

Implicazioni per le ricerche future Ad oggi non esistono studi controllati che oltre a fornirci un confronto piugrave attendibile fra i due schemi sia

in termini di efficacia che di tossicitagrave possano darci informazioni utili anche sulla loro reale fattibilitagrave e

sullrsquooutcome a lungo termine Pertanto sarebbe utile un confronto randomizzato tra MPT e VMP che ci

permetta di evidenziare il gruppo di pazienti che beneficerebbe maggiormente di un trattamento rispetto

allrsquoaltro valutandone inoltre lrsquoimpatto sulla QoL ed il reale rapporto costi benefici

Qualitagrave delle Evidenze La qualitagrave delle evidenze egrave stata giudicata MOLTO BASSA per le seguenti motivazioni non sono

disponibili confronti diretti tra i due trattamenti ovvero i risultati provengono solo da confronti indiretti

Per quanto riguarda gli outcome sopravvivenza globale e incidenza di trombosi venose profonde gli studi

inclusi nella meta-analisi sono eterogenei (I2 72 e 61 rispettivamente) Le evidenze esistenti in merito

alla PFS sono insufficienti per il limitato potere dellrsquoanalisi infatti lrsquoevidenza in favore di MPV deriva da

un unico studio randomizzato

Qualitagrave globale delle evidenze MOLTO BASSA

Questa raccomandazione egrave stata prodotta con metodo GRADE

In appendice online quesito clinico allrsquoorigine della raccomandazione votazione della criticitagrave degli

outcome tabella GRADE completa e caratteristiche del panel


LINEE GUIDA MIELOMA

62

Author(s) MC Date 2012-06-27 Question Should the association of Bortezomib Melphalan and Prednisone vs the association of Thalidomide Melphalan and Prednisone be used for multiple myeloma in patients aged 65 or older Settings Bibliography Kumar Am J Hematol 8618ndash24 2011

Quality assessment No of patients Effect

Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias

Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations

The association of Bortezomib Melphalan and Prednisone

The association of Thalidomide Melphalan and Prednisone

Relative (95 CI)

Absolute

Progression free survival

6 randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3

21 fewer per 1000 (from 37 fewer to 0 more)

LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials



serious1 serious none

1791033 (173)

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LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


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HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL

Quality of life (assessed with not reported)

CRITICAL

Haematological toxicity (assessed with not reported)

IMPORTANT

Treatment related death

5 randomised trials



serious1 serious

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82871 (94)

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RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT

Deep venous thrombosis

6 randomised trials


serious5 serious

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601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT

1 Results from indirect comparison

2 The existing body of evidence is relatively insufficient due to limitation of the power of the analysis The supporting evidence is derived from one trial only as in case of MBT comparator

3 the estimate of the adjusted indirect comparison of intervention MPT versus MPB (MPBTad_indirect) (such as log HR or log RR etc) is estimated by MPBTad_indirect =MPTMA -MPBMA

4 Heterogeneity was found I-squared=72


LINEE GUIDA MIELOMA

2

Coordinatore Armando Santoro

Segretario Scientifico Andrea Nozza

Estensori Riviste da SIE Sara Bringhen Francesca Patriarca Maria Teresa Petrucci Graziella Pinotti Franco Silvestris Lucilla Tedeschi Elena Zamagni

LINEE GUIDA MIELOMA

3

Indice

1 Epidemiologia 6


21 MGUS 8


















812 Radioterapia 42

813 Chirurgia 43

82 Ipercalcemia 43




86 Anemia 46




LINEE GUIDA MIELOMA

4







Forza della

raccomandazione

clinica (3)

B





collaterali

Positiva debole







A




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B




C




D







LINEE GUIDA MIELOMA

5



Forza della

raccomandazione




in oggetto




specifiche



oggetto






valoripreferenze



in oggetto





in oggetto




Note




















4 Expert opinion


FIGURE

LINEE GUIDA MIELOMA

6

1 Epidemiologia






di MM familiare










Figura A Figura B

















LINEE GUIDA MIELOMA

7


Indagine Scopo






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normali


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periferica
















danno osseo



LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










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Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

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TD 145 T 200 mgdie

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4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

o d

i CM

sie

ricau

rinaria

Mie

lom

a M

ultip

lo

Pato

logia

associa

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Asin

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atico

Sin

tom

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am

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Follo

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Liv

ello

MG

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Lin

fom

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imm

uni

PO

EM

S T

um

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i

Pla

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Ps o

sseo

Ps E

xtra

osseo

RT

RT

+-

CH

IR

IgM

CM

IgG

Ig

A k

Pato

logia

IgM

corr

ela

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Esam

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Pri

mo L

ivello

LINEE GUIDA MIELOMA

52

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IO

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pia

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i

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orb

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Se IR

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om

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Se gt

75 a

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iduzio

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Talid

om

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ste

roid

e con B

ort

ezom

ib s

ett

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

P

AZ

IEN

TE

CO

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M A

LLrsquoE

SO

RD

IO

ETA

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65 A

NN

I S

INT

OM

AT

ICO

SE

CO

ND

O C

RIT

ER

I C

RA

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Pazi

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con m

m

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tom

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CR

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Tera

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SC

T

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AZ

ION

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HLA

II A

SC

T

Se r

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GP

RF

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p

LINEE GUIDA MIELOMA

54

Pri

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di

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

Seconda o

ulteri

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isfu

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2 B

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eta

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Citopenia

severa

1T

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om

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desam

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sone

Neuro

patia

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1 Lenalid

om

ide

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esam

eta

sone

2 B

endam

ustina

+ d

esam

eta

sone

Ris

chio

trom

botic

o

1 B

ort

ezo

mib

+ d

esam

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sone

2 L

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om

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esam

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om

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D

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

PL

AS

MO

CIT

OM

A

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Valu

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one

com

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atinin

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Valu

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ve s

osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

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45-5

0 G

y

+-

chir

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ia

LINEE GUIDA MIELOMA

59

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IEL

OM

A M

ULT

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O A

SIN

TO

MA

TIC

O

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

ollari

gt 1

0

No

CR

AB

Contr

ollo

ogni 3-6

mesi

CM

sie

rica

sta

bile

Non s

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ici

di evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Riv

alu

tazi

one

per

MM

Pro

tein

e tota

li +

ele

ttro

fore

si

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rinari

a +

pro

tein

uri

a B

J

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L s

ieri

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Em

ocro

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em

ia

Cre

atinin

a-A

zote

mia

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ndashIg

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Mie

lom

a M

ultip

lo a

sin

tom

atico

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

3

Indice

1 Epidemiologia 6


21 MGUS 8


















812 Radioterapia 42

813 Chirurgia 43

82 Ipercalcemia 43




86 Anemia 46




LINEE GUIDA MIELOMA

4







Forza della

raccomandazione

clinica (3)

B





collaterali

Positiva debole







A




dellrsquoeffetto

B




C




D







LINEE GUIDA MIELOMA

5



Forza della

raccomandazione




in oggetto




specifiche



oggetto






valoripreferenze



in oggetto





in oggetto




Note




















4 Expert opinion


FIGURE

LINEE GUIDA MIELOMA

6

1 Epidemiologia






di MM familiare










Figura A Figura B

















LINEE GUIDA MIELOMA

7


Indagine Scopo






IgG IgA IgM


normali


Creatinina Azotemia







periferica
















danno osseo



LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

o d

i CM

sie

ricau

rinaria

Mie

lom

a M

ultip

lo

Pato

logia

associa

te a

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Asin

tom

atico

Sin

tom

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oT

ratt

am

ento

Follo

w-u

p

Esam

i II

Liv

ello

MG

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Lin

fom

a P

ato

logie

non

tum

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imm

uni

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EM

S T

um

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i

Pla

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Ps o

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osseo

RT

RT

+-

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IgM

CM

IgG

Ig

A k

Pato

logia

IgM

corr

ela

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Esam

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Pri

mo L

ivello

LINEE GUIDA MIELOMA

52

PA

ZIE

NT

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ON

MM

AL

LrsquoE

SO

RD

IO

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65 A

NN

I S

INT

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zione a

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CT

Tera

pia

di

mante

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ento

solo

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bito d

i

stu

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i

Etagrave

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PS

valid

a funzi

onalit

agrave

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rgano e

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Valu

tazi

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S

funzi

onalit

agrave d

rsquoorg

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orb

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Se IR

A o

pre

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om

boem

bolic

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ort

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ib

Se gt

75 a

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iduzio

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Talid

om

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ste

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ort

ezom

ib s

ett

imanale

LINEE GUIDA MIELOMA

53

P

AZ

IEN

TE

CO

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M A

LLrsquoE

SO

RD

IO

ETA

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65 A

NN

I S

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OM

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ND

O C

RIT

ER

I C

RA

B

Pazi

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con m

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lt 6

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tom

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CR

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Tera

pia

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one

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cic

li

Raccolta c

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AS

CT

I A

SC

T

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GP

R

Tera

pia

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d inte

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i

TIP

IZZ

AZ

ION

E

HLA

II A

SC

T

Se r

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GP

RF

ollo

w-u

p

LINEE GUIDA MIELOMA

54

Pri

ma ric

aduta

assenza

di

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itagrave s

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isfu

nzi

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rsquoorg

ano

Dura

ta d

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issio

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otipo s

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Dura

ta d

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rem

issio

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1 salv

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gim

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OS

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SE

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O

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NZ

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

Seconda o

ulteri

ore

ric

aduta

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senza

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ossic

itagraved

isfu

nzi

oni

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rgano s

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Insuff

icie

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1 B

ort

ezo

mib

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eta

sone

2 B

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ustina

+ d

esam

eta

sone

3 Lenalid

om

ide

+ d

esam

eta

sone

Citopenia

severa

1T

alid

om

ide +

desam

eta

sone

Neuro

patia

peri

feri

ca

1 Lenalid

om

ide

+ d

esam

eta

sone

2 B

endam

ustina

+ d

esam

eta

sone

Ris

chio

trom

botic

o

1 B

ort

ezo

mib

+ d

esam

eta

sone

2 L

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om

ide

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eta

sone+

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om

botica

D

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ggiu

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

M

AL

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re

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Pre

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NJ

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agrave renale

LINEE GUIDA MIELOMA

57

Gam

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o

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zione

Incre

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CM

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altri

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zione

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clin

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

PL

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MO

CIT

OM

A

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mid

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ssio

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Valu

tazi

one

com

ple

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Pro

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Imm

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icro

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a)

Contr

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logic

o (se

posi

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ve s

osp

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gre

ssio

ne

Valu

tazio

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re o

ve s

osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

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45-5

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y

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chir

yurg

ia

LINEE GUIDA MIELOMA

59

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IEL

OM

A M

ULT

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O A

SIN

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MA

TIC

O

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gd

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mid

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CR

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CM

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zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Riv

alu

tazi

one

per

MM

Pro

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e tota

li +

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si

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rinari

a +

pro

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uri

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J

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L s

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ia

Cre

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zote

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Mie

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ultip

lo a

sin

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gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

4







Forza della

raccomandazione

clinica (3)

B





collaterali

Positiva debole







A




dellrsquoeffetto

B




C




D







LINEE GUIDA MIELOMA

5



Forza della

raccomandazione




in oggetto




specifiche



oggetto






valoripreferenze



in oggetto





in oggetto




Note




















4 Expert opinion


FIGURE

LINEE GUIDA MIELOMA

6

1 Epidemiologia






di MM familiare










Figura A Figura B

















LINEE GUIDA MIELOMA

7


Indagine Scopo






IgG IgA IgM


normali


Creatinina Azotemia







periferica
















danno osseo



LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

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i CM

sie

ricau

rinaria

Mie

lom

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ultip

lo

Pato

logia

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Asin

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atico

Sin

tom

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Follo

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MG

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CM

IgG

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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Tera

pia

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i

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onalit

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Valu

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

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LINEE GUIDA MIELOMA

59

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ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

5



Forza della

raccomandazione




in oggetto




specifiche



oggetto






valoripreferenze



in oggetto





in oggetto




Note




















4 Expert opinion


FIGURE

LINEE GUIDA MIELOMA

6

1 Epidemiologia






di MM familiare










Figura A Figura B

















LINEE GUIDA MIELOMA

7


Indagine Scopo






IgG IgA IgM


normali


Creatinina Azotemia







periferica
















danno osseo



LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

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sie

ricau

rinaria

Mie

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CM

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

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LINEE GUIDA MIELOMA

59

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gt 1

0

No

CR

AB

Contr

ollo

ogni 3-6

mesi

CM

sie

rica

sta

bile

Non s

egni clin

ici

di evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Riv

alu

tazi

one

per

MM

Pro

tein

e tota

li +

ele

ttro

fore

si

IF u

rinari

a +

pro

tein

uri

a B

J

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L s

ieri

co

Em

ocro

mo

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em

ia

Cre

atinin

a-A

zote

mia

Dosaggio

IgG

ndashIg

A ndash

IgM

Mie

lom

a M

ultip

lo a

sin

tom

atico

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

6

1 Epidemiologia






di MM familiare










Figura A Figura B

















LINEE GUIDA MIELOMA

7


Indagine Scopo






IgG IgA IgM


normali


Creatinina Azotemia







periferica
















danno osseo



LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

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i CM

sie

ricau

rinaria

Mie

lom

a M

ultip

lo

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atico

Sin

tom

atic

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Follo

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CM

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

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mia

(LD

H e

B2m

icro

glu

bulin

a)

Contr

ollo

radio

logic

o (se

posi

tivo a

llrsquoeso

rdio

eso

rdio

) annualm

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o o

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osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

Valu

tazio

ne m

idolla

re o

ve s

osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

RT

45-5

0 G

y

+-

chir

yurg

ia

LINEE GUIDA MIELOMA

59

M

IEL

OM

A M

ULT

IPL

O A

SIN

TO

MA

TIC

O

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

ollari

gt 1

0

No

CR

AB

Contr

ollo

ogni 3-6

mesi

CM

sie

rica

sta

bile

Non s

egni clin

ici

di evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

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p

Riv

alu

tazi

one

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MM

Pro

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Dosaggio

IgG

ndashIg

A ndash

IgM

Mie

lom

a M

ultip

lo a

sin

tom

atico

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

7


Indagine Scopo






IgG IgA IgM


normali


Creatinina Azotemia







periferica
















danno osseo



LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

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i CM

sie

ricau

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Mie

lom

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tom

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logie

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

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Riv

alu

tazi

one d

opo

45-6

0 g

g d

a R

T

RC

R

ivalu

tazi

one o

gni

3 m

esi x

1deg

anno

A s

eguir

e o

gni 6

mesi

Pro

gre

ssio

ne

Valu

tazi

one

com

ple

ssiv

a p

er

MM

Em

ocro

mo

Pro

tein

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Imm

unofiss

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ieri

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rote

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J

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Contr

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o o

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gre

ssio

ne

Valu

tazio

ne m

idolla

re o

ve s

osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

RT

45-5

0 G

y

+-

chir

yurg

ia

LINEE GUIDA MIELOMA

59

M

IEL

OM

A M

ULT

IPL

O A

SIN

TO

MA

TIC

O

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

ollari

gt 1

0

No

CR

AB

Contr

ollo

ogni 3-6

mesi

CM

sie

rica

sta

bile

Non s

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ici

di evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

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p

Riv

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MM

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IgM

Mie

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ultip

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sin

tom

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(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

8

21 MGUS




















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica






















LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

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sie

ricau

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Mie

lom

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IgM

CM

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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65 A

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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zote

mia

S

e p

rote

inuri

a e

sclu

dere

am

iloid

osi

Se n

euro

patia e

sclu

dere

PO

EM

S

MIE

LO

MA

FO

LL

OW

UP

LINEE GUIDA MIELOMA

58

PL

AS

MO

CIT

OM

A

Osseo

o E

xtr

ao

sseo

(BO

M e

Asp

irato

mid

ollare

n

eg

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vi

-N

o s

eg

ni

CR

AB

)

Riv

alu

tazi

one d

opo

45-6

0 g

g d

a R

T

RC

R

ivalu

tazi

one o

gni

3 m

esi x

1deg

anno

A s

eguir

e o

gni 6

mesi

Pro

gre

ssio

ne

Valu

tazi

one

com

ple

ssiv

a p

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MM

Em

ocro

mo

Pro

tein

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Ele

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Imm

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J

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Contr

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llrsquoeso

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i pro

gre

ssio

ne

Valu

tazio

ne m

idolla

re o

ve s

osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

RT

45-5

0 G

y

+-

chir

yurg

ia

LINEE GUIDA MIELOMA

59

M

IEL

OM

A M

ULT

IPL

O A

SIN

TO

MA

TIC

O

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

ollari

gt 1

0

No

CR

AB

Contr

ollo

ogni 3-6

mesi

CM

sie

rica

sta

bile

Non s

egni clin

ici

di evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Riv

alu

tazi

one

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MM

Pro

tein

e tota

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ttro

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si

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rinari

a +

pro

tein

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a B

J

Rapport

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Em

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Cre

atinin

a-A

zote

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Dosaggio

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ndashIg

A ndash

IgM

Mie

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a M

ultip

lo a

sin

tom

atico

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

9

23 MM asintomatico























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D










A






Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

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sie

ricau

rinaria

Mie

lom

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CM

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Ogni 6

-12 m

esi

Riv

alu

tazi

one

per

MM

Pro

tein

e tota

li +

ele

ttro

fore

si

IF u

rinari

a

Em

ocro

mo

Calc

em

ia

Cre

atinin

a-A

zote

mia

S

e p

rote

inuri

a e

sclu

dere

am

iloid

osi

Se n

euro

patia e

sclu

dere

PO

EM

S

MIE

LO

MA

FO

LL

OW

UP

LINEE GUIDA MIELOMA

58

PL

AS

MO

CIT

OM

A

Osseo

o E

xtr

ao

sseo

(BO

M e

Asp

irato

mid

ollare

n

eg

ati

vi

-N

o s

eg

ni

CR

AB

)

Riv

alu

tazi

one d

opo

45-6

0 g

g d

a R

T

RC

R

ivalu

tazi

one o

gni

3 m

esi x

1deg

anno

A s

eguir

e o

gni 6

mesi

Pro

gre

ssio

ne

Valu

tazi

one

com

ple

ssiv

a p

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MM

Em

ocro

mo

Pro

tein

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si

Imm

unofiss

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ieri

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rinari

a P

rote

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J

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atinin

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zote

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Contr

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o (se

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llrsquoeso

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o o

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o d

i pro

gre

ssio

ne

Valu

tazio

ne m

idolla

re o

ve s

osp

ett

o d

i pro

gre

ssio

ne

RT

45-5

0 G

y

+-

chir

yurg

ia

LINEE GUIDA MIELOMA

59

M

IEL

OM

A M

ULT

IPL

O A

SIN

TO

MA

TIC

O

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

ollari

gt 1

0

No

CR

AB

Contr

ollo

ogni 3-6

mesi

CM

sie

rica

sta

bile

Non s

egni clin

ici

di evolu

zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Riv

alu

tazi

one

per

MM

Pro

tein

e tota

li +

ele

ttro

fore

si

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rinari

a +

pro

tein

uri

a B

J

Rapport

o K

L s

ieri

co

Em

ocro

mo

Calc

em

ia

Cre

atinin

a-A

zote

mia

Dosaggio

IgG

ndashIg

A ndash

IgM

Mie

lom

a M

ultip

lo a

sin

tom

atico

(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






LINEE GUIDA MIELOMA

10

24 MM sintomatico












(CRAB)










patologia






dellrsquoISS)


LINEE GUIDA MIELOMA

11











prognostico



minima residua






I






III










LINEE GUIDA MIELOMA

12










Iperdiploidia

FISH Del 17p t(414) t(1416)

t(1114) t(614)




























haematology (2003) 121 749-757











LINEE GUIDA MIELOMA

13


3420

























19935095ndash102



























LINEE GUIDA MIELOMA

14









trattamento




(tabella 4)

Tabella 4




immunoistochimica)






nelle urine





LINEE GUIDA MIELOMA

15




















evidenza 1++)
























LINEE GUIDA MIELOMA

16








delle evidenze


Forza della

Raccomandazione

clinica

Molto bassa









capitolo 10)

Positiva debole

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A






Positiva forte



















LINEE GUIDA MIELOMA

17






















sempre concordi







evidenza 1++)







Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B





Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

18





PFSE

FS

TTP

OS Referenza

TD 145 T 200 mgdie

D 40 mg giorni 1-4 e 15-18 68 2

41 a

16 mesi

61 a 41

mesi Ludwig et al

3

MPT 125



T 400 mggiorno


76 13 50 a

28 mesi

50 a 52

mo Facon et al

4

MPT 113



T 100 mggiorno


62 7 50 a

24 mesi

50 a 44

mesi Hulin et al

5

MPT 60






58 9

50 a

21

mesi

50 a 26

mesi Beksac et al

6

MPT 182


P 100mggiorni 1-4




200mggiorno fino a

progressione

57 13 50 a

15 mesi

50 a 29

mesi Waage et al

7

MPT 165

M 025 mgkg





66 23 67 a

24 mesi

29 a 24

mesi

Wijermans et

al8

MPT 167

M 4mgm2 giorni 1-7


ogni 4 settimane


progressione

76 15 50 a

22 mesi

50 a 45

mesi Palumbo et al

9

RD 223




81 17 63 a

24 mesi

75 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

Rd 222



22 ogni 28 giorni

70 14 65 a

24 mesi

87 a 24

mesi

Rajkumar et

al12

MPR 54





81 24 92 a

12 mesi

100 a 12

mesi

Palumbo et

al14

MPR-R 152





mantenimento

R10 mggiorno fino a

progressione

77 16 50 a

31 mesi

70 a 36

mesi

Palumbo et

al16

LINEE GUIDA MIELOMA

19


PFSE

FS

TTP

OS Referenza

VMP 344



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per i primi




71 30 50 a

22 mesi

41 a 36

mesi

San Miguel et

al17

Maeos et al18

VMP 130



V 13 mgm2 giorni

1481122252932 x 1 ciclo



6 settimane

Mantenimento


ogni 3 mesi


giorni alterni

80 20 50 a

34 mesi

74 a 36

mesi Mateos et al

19

VTP 130


V 13 mgm2 giorni

1481122252932 per il




T 100 mg giorno

Maintenance


ogni 3 mesi


giorni alterni

81 28 50 a

25 mesi

65 a 36

mesi Mateos et al

19

VMP 257




22

81 24 41 a

36 mesi

87 a 36

mesi

Palumbo et

al20

VMPT-

VT 254




22



Mantenimento


T 50 mggiorno

89 38 56 a

36 mesi

89 a 36

mesi

Palumbo et al

20






LINEE GUIDA MIELOMA

20





ASCT













Bortezomib

Bibliografia









18362366




























LINEE GUIDA MIELOMA

21





















PMC3152492






































LINEE GUIDA MIELOMA

22






PMCID PMC3042271














16402269































LINEE GUIDA MIELOMA

23

















































LINEE GUIDA MIELOMA

24












































97 ( ge VGPR 54 CR 16 e sCR 13) (24)








LINEE GUIDA MIELOMA

25



(26)


































LINEE GUIDA MIELOMA

26

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A







efficacia(10)

Positiva forte































LINEE GUIDA MIELOMA

27

























Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D





prolungato)(33)

Studi clinici








LINEE GUIDA MIELOMA

28


Trial Ndeg pts EFS

(median months) OS




(2005)

MRC CT 200 32 20



(1998) ASCT 94 39 65

PETHEMA CT 83 34 67


























Singolo vs Tandem













LINEE GUIDA MIELOMA

29












Condizionamento






























LINEE GUIDA MIELOMA

30



IFM (70) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS




EBMT (73) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A




Positiva forte




B





Positiva debole

B








Negativa debole

C







Studi clinici









LINEE GUIDA MIELOMA

31
























Leukemia 2009 23 1337-1341
























myeloma Blood 2011118(22)5752-5758



3151








LINEE GUIDA MIELOMA

32


1031(2)247-55


















42






2009 114 1729-35






2008 22 414-23





2010116 679-686






















LINEE GUIDA MIELOMA

33

























































2009271788-1793



LINEE GUIDA MIELOMA

34





















1983 Oct 82(8354)822-4




















1)S40






Inst 2009 101(2) 100-10











LINEE GUIDA MIELOMA

35



































(2009) (abstract) 43 223



LINEE GUIDA MIELOMA

36










sottostante







72 Trattamento













LINEE GUIDA MIELOMA

37



















































LINEE GUIDA MIELOMA

38















Terapia di

salvataggio





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica




A











in precedenza

Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

39

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D







Positiva debole

D




(24)

Studi clinici



20072007317ndash23





Engl J Med 2005352(24)2487-98













Blood 2010116(5)679-86







J Med 2007357(21)2133-42




Engl J Med 2007357(21)2123-32









LINEE GUIDA MIELOMA

40


























Meet Abstr 2010 116 864













LINEE GUIDA MIELOMA

41


81 Malattia ossea








811 Terapia medica

































LINEE GUIDA MIELOMA

42

















Clearance della






30-60 mlmin 1600 mg 90 mg 3-35 mg



Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

A





Positiva forte




D





Positiva forte

812 Radioterapia









LINEE GUIDA MIELOMA

43





Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

B







Positiva Forte



813 Chirurgia














Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione




82 Ipercalcemia








LINEE GUIDA MIELOMA

44








Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica



38) Positiva forte













LINEE GUIDA MIELOMA

45
















Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

B




ricorrenti (39-40)

Positiva debole





















LINEE GUIDA MIELOMA

46

Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva debole

D





Positiva debole

86 Anemia









87 Trombosi




















LINEE GUIDA MIELOMA

47










Immobilitagrave


mieloproliferative


(lt 6 settimane)



tamoxifene)


Qualitagrave

dellrsquoevidenza


Forza della

Raccomandazione

clinica

D






Positiva forte










nuova diagnosi

Positiva debole









201319(24)6863-72

LINEE GUIDA MIELOMA

48





2008146289ndash6295



200729395ndash397



26



27(1)220-5



1996334488ndash493



602








Oncol 200119558-567



2006134620-623



20103761989ndash99



















Hematol 20118625-30

LINEE GUIDA MIELOMA

49



2006102433ndash441


1679





801ndash804














Lett 2006240170-82


200158(S3)S8-15






Cancer 200311539-547


















26(12)2517-20




LINEE GUIDA MIELOMA

50



















2) ii1ndashii47







Blood 20081123582ndash3586




















153







LINEE GUIDA MIELOMA

51

9 FIGURE

DIA

GN

OS

I

Ris

contr

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sie

ricau

rinaria

Mie

lom

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lo

Pato

logia

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Sin

tom

atic

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IgM

CM

IgG

Ig

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LINEE GUIDA MIELOMA

52

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pia

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Valu

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rsquoorg

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LINEE GUIDA MIELOMA

53

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AZ

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65 A

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LINEE GUIDA MIELOMA

54

Pri

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LINEE GUIDA MIELOMA

55

Seconda o

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Neuro

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LINEE GUIDA MIELOMA

56

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LINEE GUIDA MIELOMA

57

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EM

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LINEE GUIDA MIELOMA

58

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AS

MO

CIT

OM

A

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LINEE GUIDA MIELOMA

59

M

IEL

OM

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IPL

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SIN

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MA

TIC

O

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sie

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zione

Incre

mento

CM

a o

altri

segni di evolu

zione

(labora

torio o

clin

ici)

Follo

w-u

p

Riv

alu

tazi

one

per

MM

Pro

tein

e tota

li +

ele

ttro

fore

si

IF u

rinari

a +

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J

Rapport

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L s

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Cre

atinin

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zote

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Dosaggio

IgG

ndashIg

A ndash

IgM

Mie

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(CM

gt 3

gd

l e P

LC

mid

olla

ri gt

10

No C

RA

B

LINEE GUIDA MIELOMA

60












forte Positiva

debole Negativa

debole Negativa


9 9

















LINEE GUIDA MIELOMA

62



Quality Importance

No of studies

Design Risk of bias




Relative (95 CI)

Absolute


6 randomised trials



serious1 serious

2 none

681096 (62)

941157 (81)

HR 073 (054 to 1)

3


LOW

CRITICAL

Complete response

6 randomised trials




1791033 (173)

341115 (3)

RR 234 (112 to 49)

3


LOW

CRITICAL

Overall survival

6 randomised trials


serious4 serious

1 serious

2 none

551096 (5)

681157 (59)

HR 080 (056 to 114)

1


VERY LOW

CRITICAL


CRITICAL


IMPORTANT


5 randomised trials



serious1 serious

2 none

82871 (94)

79940 (84)

RR 038 (009 to 161)

3


LOW

IMPORTANT


6 randomised trials


serious5 serious

1 serious

2 none

601084 (55)

351148 (3)

RR 027 (006 to 123)

3


VERY LOW

IMPORTANT






Linee guida MIELOMA

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