L'importanza dei legami crociati dovuti alla lisil ... · Acondroplasia . È causata da alterazioni...
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L'importanza dei legami crociati dovuti alla lisil ossidasi è dimostrata da studi su animali a cui: - non è fornito con la dieta il Cu 2+ o - è somministrato l'inibitore β-aminopropionitrile. Le conseguenze sono: malformazioni ossee, iperestensibilità della pelle, debolezza dei legamenti. scaricato da www.sunhope.it
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L'importanza dei legami crociati dovuti alla lisil ossidasi
è dimostrata da studi su animali a cui:
- non è fornito con la dieta il Cu2+
o
- è somministrato l'inibitore β-aminopropionitrile.
Le conseguenze sono:
malformazioni ossee, iperestensibilità della pelle,
debolezza dei legamenti.
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Altri legami crociati
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Il numero dei legami crociati aumenta con l’età,
rendendo le fibrille meno elastiche e quindi più fragili.
Anche la formazione non enzimatica di ponti
trasversali tramite molecole di glucosio (glicazione)
contribuisce alla senescenza delle fibre collagene.
(AGE = Advanced Glycation End Products)
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Al contrario delle altre proteine che hanno un
turnover di minuti, ore o giorni,
una molecola di collageno ha una vita media di anni.
Proteasi specializzate nella degradazione del
collageno, le collagenasi, sono sintetizzate e attivate
in particolari condizioni.
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Per esempio, le collagenasi vengono sintetizzate in
gran quantità in caso di
cicatrizzazione di ferite o di fratture ossee.
I frammenti di collageno vengono poi captati dai
macrofagi e in essi completamente degradati.
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Data l’ubiquitaria presenza del collageno e la sua
importanza per i tessuti di sostegno,
un difetto nella sua sintesi porta a patologie
più o meno gravi, che possono consistere:
- nella riduzione dei livelli di procollageno, che
tuttavia sono normali
- nella sintesi di catene di procollageno anomale.
COLLAGENOPATIE
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In generale le mutazioni nella regione C-terminale hanno
conseguenze più gravi di quelle nella regione N-terminale.
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Infatti, una mutazione nella zona C-terminale perturba
la formazione della corretta struttura proteica fin dall’inizio,
mentre nel caso di mutazioni nella porzione N-terminale
buona parte della superelica si può ancora costituire.
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Osteogenesis imperfecta
Comprende un gruppo eterogeneo di disordini del tessuto
connettivo di varia gravità.
La causa dell’OI risiede in alcune mutazioni/delezioni
dei geni di a1(I) o a2(I), che
- impediscono completamente la sintesi delle catene
oppure
- portano alla formazione di catene anomale.
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Grande è l’eterogeneità clinica dell’OI:
• lieve decremento nella massa ossea
• deformità scheletriche e fragilità ossea con fratture
spontanee anche in seguito a piccoli traumi
(malattia delle ossa fragili o di vetro)
• morte nel periodo perinatale (immediatamente
precedente e seguente la nascita)
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Una mutazione puntiforme nel gene a1(I),
che produce un codone per Cys anziché per Gly,
può essere causa di una
forma perinatale letale di OI.
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Altri sintomi tipici dell’OI possono essere
la sordità e il colore blu delle sclere.
L’assottigliamento delle
sclere lascia trasparire
la sottostante coroide
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Si possono anche osservare alterazioni della dentizione
Dentinogenesis
imperfecta
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Il termine “displasie scheletriche” indica un gruppo
geneticamente eterogeneo di disordini dello sviluppo osseo
• Collagenopatie di tipo II
• Acondroplasia
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Collagenopatie di tipo II
Mutazioni che colpiscono il gene che codifica per
le catene α1(II) possono provocare varie patologie
caratterizzate da deformità ossee e articolari
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L'acondroplasia (ACP) è una delle più comuni forme
di nanismo (nanismo acondroplasico).
L’ACP, che colpisce circa 1/25.000 nati vivi, è una malattia
genetica caratterizzata da un mancato sviluppo armonico
della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti
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Acondroplasia
È causata da alterazioni in un gene che si trova sul
cromosoma 4 e codifica per il recettore del fattore
di crescita dei fibroblasti di tipo 3 (FGFR3),
che permette ai condrociti di rispondere allo stimolo
proliferativo del FGF3.
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Il difetto genetico dell’acondroplasia determina un
ridotto accrescimento delle ossa lunghe,
poiché la cartilagine si trasforma precocemente in osso.
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Segni caratteristici dell’ACP
– bassa statura con arti corti
– tronco lungo in modo sproporzionato
– facies caratteristica
– mani in una tipica configurazione a tridente.
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Peter Dinklage
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Sindrome di Ehlers Danlos (EDS)
Gruppo eterogeneo di collagenopatie, in cui
il difetto biochimico può verificarsi a vari livelli della
sintesi o della maturazione di uno dei tipi di collageno.
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Sono stati descritti almeno 10 diversi tipi di EDS,
tutti contraddistinti da sintomi caratteristici:
- fragilità ed eccessiva stirabilità della pelle
- lassità di tendini e legamenti
- iperestensibilità delle articolazioni
- facilità alle lacerazioni ed alle contusioni
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EDS DI TIPO IX (sindrome della pelle floscia o cutis laxa)
Il difetto biochimico è un deficit della lisil ossidasi
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EDS DI TIPO VII
È determinata dalla carenza di procollageno peptidasi
normale patologico
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Il collageno è responsabile della resistenza meccanica
del tessuti connettivi,
mentre l’elasticità tipica di alcuni tessuti
(cute, polmoni e vasi)
dipende dalle caratteristiche elastiche dell’elastina.
La sintesi dell’elastina è in parte analoga a
quella del collageno.
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L’elastina presenta
- regioni idrofobiche e flessibili ricche di Gly, Val e Pro
che si alternano a
- corti segmenti idrofilici ad -elica, ricchi di Ala e Lys.
Rete di fibre di elastina
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I legami tra le molecole si instaurano tra residui di
AlLys, nell’ambito dei moduli ad -elica.
Anche per l’elastina, è essenziale il ruolo della
lisil ossidasi.
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L’elastina può essere stirata di parecchie volte rispetto
alla sua lunghezza normale per ritornare poi alla sua
conformazione originaria quando viene meno
la forza di trazione.
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La lisil ossidasi è associata a due glicoproteine,
la fibrillina-1 e -2, due proteine omologhe della ECM
ricche in Cys, che danno origine a numerosi ponti disolfuro,
e formano delle microfibrille in cui l’elastina viene “depositata”.
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Le microfibrille vengono poi spostate alla periferia
delle fibre elastiche in crescita e formano una
guaina intorno ad esse.
Mutazioni del gene che codifica la F1 determinano
la sindrome di Marfan.
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Le persone affette dalla
sindrome di Marfan hanno
in genere un aspetto
dinoccolato e longilineo
con arti e mani lunghe e
sottili (aracnodattilia).
Sono colpiti specialmente il sistema scheletrico,
gli occhi, il cuore, i vasi sanguigni, i polmoni.
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