Lezione “La sindrome di Don” © 2014 - Ospedale Pediatrico ... di... · Teoria etnica, da ui la...


“…un rappresentante della grande razza mongola…, la faccia è piatta… le guance arrotondate e prominenti…, gli occhi sono obliqui e la distanza tra i canti interni è aumentata… le palpebre sono strette… la fronte è corrugata… le labbra sono grosse e spesse e fissurate… la lingua è lunga, ispessita con solchi trasversali… il naso è piccolo… la cute ha una tonalità giallastra ed è poco elastica, dando l’impressione di essere esuberante rispetto alle dimensioni del corpo”

1866: scoperta della sindrome (1)


“…il cretinismo furfuraceo, con la cute sottile, color bianco-latte-rosato, i difetti di tutti i tegumenti, che conferiscono un aspetto non completo alle dita, che appaiono tronche, e al naso; con le labbra e la lingua fissurata, la congiuntiva arrossata ed ectopica che emerge quasi a completare la cute «a tenda» al margine della palpebra”

1866: scoperta della sindrome (2)


Esquirol JED. Des maladies mentales considerées sous les rapports médical, hygiénique et médico-légal. 2 vol, Paris, Baillière, 1838

Séguin E. Le Traitement moral, l’hygiéne et l’éducation des idiots. Paris, Baillière, 1846

Case books. “Strumous cretinism” (circa 1850)

Duncan PM: A Manual for the Classification, Traininig, and Education of the Feeble-Minded, Imbecile and Idiotic. London, Longmans, Green & Co., 1866

“…una ragazza, con la testa piccola e arrontondata, con un aspetto «cinese» degli occhi, con il labbro inferiore prominente e la lingua grossa, che conosceva solo poche parole, ma poteva cantare”

Altri riferimenti storici


400-800 AC, cultura di Monte Alban, Messico

I secolo AC, museo Benaki, Grecia

1438-1525 dinastia Inca, Messico

Possibili riferimenti archeologici alla sindrome


Münsterschatz, Aachen pala sinistra, altare della passione, 1505

Prima immagine pittorica della sindrome


Germania: Neumann H, Berl klin Wschr, 30, 210, 1899

Francia: Bourneville, Rec Clin Ther Epilepsie, 22, 136, 1902

Austria: Kassowitz M, Wien med Wschr, 52, 1202, 1902

Italia: Alberti A, Gior Psichiatr Clin Tecn Manic, Ferrara, 32,335, 1904

USA: Barr MW, Mental defectives: their history, treatment and training, London, Rebman Ltd, 1904

Russia: Kovalesky P, Ann Med Psych , 4, 431, 1906

Danimarca: Hjorth B, J Ment Sci, 53, 182, 1907

Svizzera: Taillens M, Rev Med Suisse Rom 28, 242, 1908

Argentina: Cafferata JF, Arch Méd Enf, 12, 929, 1909

Australia: Wood J, Australian Med Cong, Melbourne, 3, 1909

Equador: Cordero J, An Soc Med-quir Hosp 1911 (Arch Méd Enf 15, 389, 1912)

Svezia: Hultgreen EO, Nor Med Ark, 48, 1, 1915

Olanda: Van der Scheer WM, Ned T Geneesk, 1, 328, 1919

Dunlap, 1933, sindrome di Down in un paziente nero Bleyer 1932-34, sindrome di Down negli Indiani Americani e Messicani Chand 1932, sindrome di Down in India Sweet 1934, sindrome di Down nei Cinesi e nei Giapponesi Illing 1939, sindrome di Down in Malesia

Osservazioni della sindrome di Down nel mondo


Fraser J, Mitchell A. Kalmuck idiocy: report of a case with autopsy with notes on 62 cases by A. Mitchell, 14 Dic. 1875. J Ment Sci 22, 161, 1876

Prima descrizione scientifica della sindrome: autopsia

del cervello e delineazione delle caratteristiche mentali peculiari, della brachicefalia, delle ridotte attese di vita, dell’età materna avanzata

Shuttleworth GE, Liverpool Med Chir J, 3, 282, 1883 Shuttleworth GE, Brit Med J, 1, 183, 1886 Shuttleworth GE, Beach F. Idiocy and Imbecillity. Allbutt’s “A system of medicine”, Vol.8, London, McMillan & Co.

Considerato “l’esperto” della sindrome: definisce questi bambini come “non finiti” e nota che di solito sono gli ultimi nati della fratria

Caratteristiche cliniche (1)


Jones R. The mouth in backward children of mongolian type. J Ment Sci, 26, 187, 1890

bocca

Oliver CA. A clinical study of the ocular symptoms found In the so called mongolian type of idiocy. Trans Ophthal Soc UK 6, 140, 1891

segni oculari

Smith T. A peculiarity in the shape of the hands in idiots of the mongolian type. Pediatrics, 2,315,1896

mani

Garrod AR. On the association of cardiac malformations with other congenital defects. St Barth Hos Rep 30, 53, 1894

cardiopatie



Brushfiled T. Mongolism. Brit J Child Dis 21, 241, 1934

Descrizione clinica, variabilità interindividuale

Greig DM. Skull of mongolian imbeciles. Edinb Med J, 34, 253, 1927

Descrizione della struttura del cranio

Cummins H. Dermatoglyphic stigmata in mongoloid imbeciles. Anat Rec 64, 11, 1936

Descrizione delle caratteristiche delle impronte digitali



Indagini strumentali e di laboratorio

Kreezer GL. Research in progress upon the electroencefalogram in mental deficiency. Proc. Amer Ass Ment Defic, 44, 120, 1939 [electroencefalogram]

Bixby EM. Biochemical studies in mongolism. Am J Ment Defic, 46, 183, 1941 [sangue]

Bixby EM, Benda CE. Glucose tolerance and insulin tolerance in mongolism. Am J Ment Defic 47, 158, 1942 [urine]

Stern J, Lewis WHP. Calcium, phosphate and phosphatase in mongolism. J Ment Sci 104, 880, 1958 [riduzione della calcemia]

Benda CE. Mongolism and Cretinism. New York, Grune e Stratton, 1946

[iposegmentazione dei granulociti del sangue]

Caffey J, Ross S. Mongolism (mongoloid deficiency) during early infancy. Some newly recognized diagnostic changes in the pelvic bones. Pediatrics 17, 642, 1956

[pelvic bones]

http://www.emedicine.com/cgi-bin/foxweb.exe/makezoom@/em/makezoom?picture=/websites/emedicine/ped/images/Large/706blood30-1.jpg&template=izoom2


Il 10% dei neonati presenta una malattia mieloproliferativa

transitoria

1-2% di questi bambini sviluppa una leucemia acuta non linfatica,

sottotipo 7, o una leucemia linfoblastica

il rischio di leucemia è aumentato di 10-30 volte

l’età più colpita è quella <4 anni

Zipursky A, et al. Leuk Res 1994; 18: 163-171 Shen JJ, et al. Am J Hum Genet 1995; 56: 915-925

Krivit W, Good RA. Simultaneous occurrence of mongolism and leukemia. Report of a nation wide survay. Amer J Dis Child, 94, 289, 1957

Leucemie

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8139285










http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1801215/





http://eduserv.hscer.washington.edu/HuBio552/hemedist/hemecases/Intro/2267.jpg

http://eduserv.hscer.washington.edu/HuBio552/hemedist/hemecases/Intro/1915.jpg


Cardiopatie congenite

Circa il 50% ne sono affetti; rappresentano il 70% dei difetti associati alla SD

“not only does Down’s syndrome not increase the risk for biventricular repair, as suggested by past literature, but it is a protective factor in respect to all the cardiac surgical procedures, even if complex monoventricular palliative operations are considered”

Formigari R, et al. Ann Thorac Surg 2004; 78: 666-672

Cardiopatia No. Casi %

Canale atrioventricolare 229 60

Difetto interventricolare 121 32

Tetralogia di Fallot 25 6

Difetto interatriale 3 1

Schisi della mitrale 3 1












Auxologia Crescita e Sviluppo

Cronk C, et al. Pediatrics 1988; 81: 102-110













Principali tappe dello sviluppo neuromotorio

Chen H, Woolley PV Jr.Growth 1978; 42: 157-165









Deficit cognitivo

È stato caratterizzato come ritardo dello sviluppo, deficit del linguaggio e della memoria, anomalie cognitive del processamento uditivo-verbale Mazzoni DS, et al. J Intellect Disabil Res 1994; 38: 549-560 Wang PP, Bellugi U. J Clin Exp Neuropsychol 1994; 16: 317-322 Korenberg JR. Nat Genet 1995; 11: 109-111

Il QI varia ampiamente (<20-69): questa variabilità riflette l’età della persona e l’ambiente nel quale si sviluppa e vive, nonché le caratteristiche genetiche individuali. Di solito il QI decresce durante la giovinezza e continua questo declino nella adolescenza e nella vita adulta Carr J. J Child Psychol Psychiatry 1994; 35: 425-439

Le malattie psichiatriche, in particolare la depressione, non sono rare tra le persone con SD. Berg. Down syndrome. In: “Alzheimer Disease, Down Syndrome and their Relationship”, Oxford University Press, Oxford, 1993

“powers of mimicry, love of music, and rhythm” Shuttleworth GE. Mentally Deficient Children. London, HK Lewis, 1895

Differenze tra le persone con SD e quelle con altre forme di RM O’Connor N, Hermelin B. Speech and Thought in Severe Subnormality, Oxford, Pergamon Press, 1963































































































Sistema nervoso centrale

Sono presenti anomalie istopatologiche nella organizzazione e nel numero dei neuroni, in particolare sono ridotti gli strati corticali 2 e 4. L’albero dendritico è relativamente atrofico 4 mesi dopo la nascita. Il numero delle sinapsi è ridotto. La mielinizzazione è ritardata e si associa ad alterazioni elettrofisiologiche della membrana cellulare Wisniewski KE. Am J Med Genet Suppl 1990; 7: 274-281 Becker LE, et al. APMIS Suppl 1993; 40: 57-70

Il volume del cervello e dei suoi emisferi appare ridotto alla RMN (soprattutto ippocampo e cervelletto) Raz N, et al. Neurology 1995; 45: 356-366

A 35 anni, praticamente tutti i soggetti con sindrome di Down sviluppano i segni della malattia di Alzheimer, con demanza simil-Alzheimer nel 50-70% dei casi dopo i 50 anni. Questo fenotipo correla con un “effetto di dose” del gene APP (Amyloid Plaque Precursor) Teller JK, et al. Nat Med 1996; 2: 93-95



























































































Attese di vita

Kirman BH. Lancet 1964; 2: 705-709

Località Sopravvivenza media/anni

Referenza

Londra, Inghilterra 9 Penrose, 1929

Londra, Inghilterra 12 Penrose, 1949

Victoria, Australia 10 Brothers & Jago, 1954

Victoria, Australia 18 Collman & Stoller, 1963





Prime ipotesi sull’eziologia

Teoria etnica, da cui la definizione “mongolismo”, Langdon-Down, 1866

(influenzata dal lavoro di Darwin sull’evoluzione)

Negata la somiglianza con la popolazione mongola (Tredgold, 1906)

La sindrome come regressione verso l’orang-utan (Crookshank, 1924)

Effetto dell’età materna avanzata, l’ultimogenito (Shuttleworth, 1909)

Sifilide, tubercolosi, alcolismo, familiarità per patologie mentali? Penrose LS. J Genet 27, 219, 1933; Penrose LS. Ann Eugen Lond

6, 108, 1934

Difetto della tiroide (Stoeltzner, 1919)

Distiroidismo materno (Myers, 1939)

Teoria del “sacco amniotico troppo stretto” (Jansen, 1921)

Degenerazione dell’oocita (Jenkins, 1933; Bleyer, 1934; Rosanoff & Handy,1934)


Prime evidenze sulle influenze ereditarie

Discordanza tra i gemelli dizigoti Halbertsma. Am J Dis Child, 25, 350, 1923

Concordanza tra i gemelli monozigoti Reuben & Klein. Arch Pediat, 43, 552, 1926

Trasmissione da madre a figlio della sindrome Lelong et al. Arch Franç Pédiat, 6, 231, 1949

Possibile ricorrenza familiare della sindrome Doxiades L, Portius W. Zur Åtiologie des Mongolismus under besonderer Berücksichtigung der Sippenbefunde. Z Konst-Lehre, 21, 384, 1938


Prima ipotesi sull’origine cromosomica


1959: scoperta della trisomia 21


Scoperta della trisomia 21


Polani PE, et al. A mongol girl with 46 chromosomes. Lancet 1, 121, 1960

Penrose LS, et al. Chromosomal translocations in mongolism and in normal relatives. Lancet, 2, 409, 1960

Trisomia 21 da traslocazione trisomia


Fraccaro M, et al. Chromosomal abnormalities in father and mongol child. Lancet, 1, 724, 1960

Clarke CM, et al. 21-trisomy/normal mosaicism in an intelligent child with mongoloid characters. Lancet 1, 1028, 1961

Trisomia 21 da traslocazione e in mosaico


Regione critica per la sindrome di Down sul cromosoma 21q Trisomia 21 Parziale

Rethore M-O. Structural variations of chromosome 21 and symptoms of Down’s syndrome. In: Trisomy 21, Springer-Verlag, Berlin, 1981, pp. 173-182.

dup(21q22)


Citogenetica

Tris. 21 libera omogenea 92% Tris. 21 da traslocazione 5% (1/3 ereditarie) Tris. 21 in mosaico 3% Tris. 21 incompleta <<< 1%

Mat 95% (75% M2, 25% M1) Pat 5% (M1 = M2)


L’unico fattore noto di rischio di non-disgiunzione è l’età materna


Citogenetica

Ricorrenza della trisomia 21 44% Genetica

8% mosaicismo parentale

28% traslocazione

8% effetto intercromosomico?

56% Causa non nota

Ridotta frequenza di ricombinazione come causa di non-disgiunzione mat

Medial exchange Proper segregation

Distal exchange Meiosis I non-disjunction

Proximal exchange Meiosis II non-disjunction


La ricerca della definizione della sindrome

Idiozia mongoloide (Langdon-Down, 1866)

deformità mongoloide (van der Scheer, 1927)

Idiozia Kalmuca (Fraser e Mitchell, 1876)

Bambini non finiti (Shuttleworth, 1886)

male-finiti (Thomson, 1907)

Acromicria (Neumann, 1899; Benda 1946, 1960)

Displasia fetale generalizzata (Penrose,1949)

Amenzia peristatica (Engler, 1949)


Il «mongolismo» in Mongolia

Bandire la definizione di mongolismo


Frequenza

Incidenza e numero stimato di neonati con SD in Italia, 1978-1995 (IPIMC, Mastroiacovo)


La sindrome di Down embrio-fetale

1:150 concepimenti (Freeman, et al, 1991)

~80% dei concepiti con trisomia 21 esita in aborto spontaneo

Diagnosi prenatale: Amniocentesi (II trimestre) >1970

Villi coriali (10-11 settimane) >1980

Biochimica (Triplo-Test e simili, I-II trimestre) >1980


Segni ecografici evocatori della sindrome di Down

Rapporto BPD/FL

15 sett 1,93 16 sett 1,93 17 sett 1,76 18 sett 1,74 19 sett 1,69 20 sett 1,59 21 sett 1,54 22 sett 1,47

Lunghezza del femore Intestino iperecogeno

Cardiopatie congenite Maturazione ossa del naso

Ispessimento cute nucale


Riduzione della frequenza della sindrome di Down da selezione prenatale

Skotko BG. Arch Dis Child 2009; 94: 823-826










Lejeune J. Ann Genet 1979; 22: 67-75

Gli “ingranaggi” della sindrome di Down





Primari

“Effetto di dose” determinato dall’aumento della sintesi dei prodotti dei geni codificati dal cromosoma coinvolto

Secondari

Diretti: effetti sulle funzioni mediate direttamente dai prodotti dei geni del cromosoma coinvolto

Indiretti: effetti su funzioni controllate da altri cromosomi

Effetti della trisomia

Epstein CJ. The Consequences of Chromosome Imbalance. Cambridge University Press, 1986 Shapiro BL. Am J Med Genet 1983; 14: 241-269





Il Sequenziamento del Cromosoma 21

oggi >400 geni

Sequenziamento del cromosoma 21

Hattori M, et al. Nature 2000; 405: 311-319

http://www.nature.com/nature/journal/v405/n6784/full/405311a0.html









DS diverso da N

DS in parte simile a N

DS = N

Diversa espressione dei geni dell’extra cromosoma 21 nei linfociti e nei fibroblasti

DS = N

DS in parte simile a N

DS diverso da N

Prandini P, et al. Am J Hum Genet 2007; 81: 252-263





Il modello murino della sindrome di Down

Topo di controllo a 18 giorni

Topo con trisomia 16 a 18 giorni

Epstein CJ. Early embryonic development: normal and abnormal. In: The Impact of Protein Chemistry on the Biomedical Sciences. Academic Press, New York, 1984


Cromosoma 21 e cromosoma omologo 16 del topo: regioni critiche

Wiseman FK, et al. Hum Mol Genet 2009; 18: R75-83





* tirosina chinasi

*

DYRK1A: un gene principale nel fenotipo della sindrome


Dal fenotipo alle linee-guida

Concern Clinical Expression When Seen Observed Prevalence Management

Congenital heart disease

AV canal defects, auricular or ventricular septal defects, Tetralogy of Fallot

Newborn or first year 40-50% Cardiac consultation,echocardiography,surgical repair, SBE prophylaxis

Hypotonia Reduced muscle tone,increased range of joints, motor function problems

Throughout life;improvement with maturity

All Guidance by physical therapy;early intervention;adapted physical education

Delayed growth

Typically at or near the third percentile for general population

Throughout All Use DS growth charts, early nutritional support; check thyroid, heart

Developmental delays

Some global delay, variable degrees; specific language problems

1st year, continues All Early intervention, educational planning, speech/language therapy

Hearing concerns

Serious otitis media, small canals, mostly conductive impairment

Check by 6 months; review regularly in early years

Up to 50% at some times, ? 10% sensorineural

Audiology, tympanometry, ENT consultation

Ocular problems

(1) refractive errors, (2) strabismus, (3) cataracts

Eye exam by 6-12 months, then follow-ups

(1) 50%, (2) 35%, (3) 5% Look for cataract; ophthamologic consultation

Cervical spine abnormality

(1) Atlantoaxial instability, (2) potential neck or long-tract signs

X-ray by 3 yrs; repeat in middle childhood

(1) 10% +/- (2) 1-2% + Neurologic, orthopedic help; possible restriction, fusion

Thyroid disease

Hypothyroidism (rare hyper-), decreased growth & development

Some congenital; most 2nd+ decade; check at 2-3 years, repeat

15% Endocrine consult, replacement therapy as needed

Overweight Excessive weight gain Preschool and adolescent years Common Lifestyle adjustment, including diet and activity

Seizure disorders

Primary generalized (also hypsarrhythmia)

Any time 5-10% EEG,neurologic consultation

Emotional problems

Inappropriate behavior, depression, other emotional disturbances

Mid to late childhood, adult life Common Family guidance, aid in transitions, mental health assistance

Premature senescence

Behavioral changes, functional losses 5th,6th decades No Credible

Observations (increased rate)

Special support

Health Care Guidelines for individuals with Down Syndrome: 1999 Revision. Down Syndrome Quarterly 1999; 4:1-16


Letteratura sulla sindrome di Down


La forza delle associazioni di volontariato


La discriminazione: 1972 biennale di Venezia


Corriere della Sera, 20 Agosto 2012

La discriminazione: 2012 Pakistan


Oltre la sindrome

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