LEZIONE INTRODUTTIVA La FISIOLOGIA è la scienza che si occupa di studiare il funzionamento degli esseri viventi. Esiste la fisiologia cellulare (come funziona la cellula umana) fino ad arrivare alla fisiologia vegetale e umana. La relazione con l'anatomia è molto intima perché l'anatomia spiega la forma e la fisiologia spiega il funzionamento degli organismi partendo dalla forma. L'ambito della fisiologia copre una vasta gamma di strutture, dalla cellula fino alla fisiologia di popolazione. Per esempio le modificazioni fisiologiche che avvengono all'interno di una comunità con gli stessi ritmi e le stesse abitudini. L'organismo si sincronizza con gli altri individui con cui vive. Esempio il ciclo mestruale delle suore che vivono insieme di solito è coordinato. La fisiologia nasce come una disciplina sperimentale, si basa sull'osservazione di un fenomeno, interpretato sulla base di leggi fisiche. La fisiologia si basa su leggi fisiche. È importante conoscere l'interpretazione grafica. La fisiologia parte dal presupposto che tutti gli organi sono fatti da tessuti che a loro volta sono fatti da cellule. Le cellule sono fatte per svolgere un'attività. Funzioni delle cellule: -sono utilizzate in reazioni ossidative (serve ossigeno) - generano energia - eliminano CO2 e sostanze di rifiuto. L'anidride carbonica deve essere eliminata dal corpo perché si va in acidosi. L'acidosi è la condizione per cui il pH si sposta verso un valore acido. Il pH fisiologico è 7,4. Se il pH va verso lo 0 (si muore oltre il 6.8) si va in acidosi perché l'anidride carbonica reagisce con l'acqua e si forma acido carbonico che si dissocia in H3O+ e CO- rendendo quindi l'ambiente acido. - sintesi proteica. -regolazione degli scambi con l'ambiente -trasporto di materiale all'interno della cellula che si basa su proteine -percepire e rispondere agli stimoli ambientali. La cellula deve interagire con l'ambiente per poter essere pronta in ogni situazione a mettere in atto la risposta più adeguata. -duplicarsi Queste funzioni appartengono a tutte le cellule. Negli organismi pluricellulari alcune cellule si specializzano sviluppando delle caratteristiche peculiari che andranno a formare un determinato tipo di tessuto. Per esempio le cellule adipose sono una riserva di energia, che si concretizza in enormi gocce lipidiche all'interno della cellula. I fotorecettori sono cellule che hanno sviluppato una parte della cellula dove ci sono pigmenti sensibili alla radiazione luminosa. La specializzazione non priva la cellula di tutte le funzioni elencate all'inizio. I tipi di tessuti sono 4: -muscolare che si divide in scheletrico, miocardico (cuore) e liscio (vescica) -nervoso, tutte le strutture che coordinano l'attività volontaria e involontaria attraverso informazioni -epitelliale, punto di contatto tra interno ed esterno -connettivo, comprende il sangue, le ossa, i tendini. Dipende dai tipi di componenti presenti all'interno del tessuto. Per esempio il sistema che forma le ghiandole è formato da epiteli. Le ghiandole secernono qualcosa. Può succedere che in un organo ci siano tutti e quattro i tessuti, per esempio nello stomaco. Il tessuto epitelliale ha sviluppato determinate caratteristiche cioè mostrare sul lato luminale strutture come i microvilli che sono parte della parete cellulare che si estroflette verso l'esterno e aumenta la superficie di scambio. Il tessuto connettivo da un sostegno strutturale allepitellio,..... Ognuno dei 4 tessuti fornisce il proprio contributo per fa sì che lo stomaco svolga le funzioni. Gli organi possono essere uniti creando i vari sistemi o apparati. Il sistema circolatorio è un sistema di distribuzione. Il cuore distribuisce il sangue verso tutti i vasi sanguigni. I sistemi interagiscono anche tra di loro. Ci deve essere un momento in cui sistema circolatorio e cardiovascolare entrino in contatto. La fisiologia quindi ha diverse sfaccettature.

Il sistema tegumentario ci protegge ma non ci chiude, ci sono delle interruzioni, per esempio l'apparato respiratorio è un punto di contatto con l'ambiente esterno (scambia i gas e interagisce con il sistema circolatorio). La flora intestinale aiuta a digerire cose che altrimenti non riusciremmo a digerire. Il sistema circolatorio interagisce su quasi tutti gli altri sistemi. Il sistema muscolo scheletrico quando si contrae genera movimento. Il rene filtra 180 litri circa di plasma durante tutto il giorno ma poi ne elimina 1,5 l sotto forma di urina. Il sistema immunitario si trova all'interno del sistema circolatorio. Bisogna avere una visione di insieme anche se tutto è analizzabile singolarmente. Sistema nervoso e sistema endocrino coordinano l'organismo. Il sistema nervoso molto velocemente attraverso impulsi elettrici. Il sistema endocrino è più lento e avviene attraverso ormoni. Sono due sistemi che coordinano e interagiscono tra di loro. OMEOSTASI: siccome il nostro organismo produce e consuma energia e in generale è un sistema termodinamicamente aperto abbiamo bisogno di interagire con l'esterno. Quindi questo comporta sempre dei cambiamenti. MA alcuni parametri devono rimanere costanti. Questo è un problema che interessa soprattutto gli organismi unicellulari. L'interazione con l'ambiente esterno è molto più pericolosa per gli organismi unicellulari. Per gli organismi pluricellulari è meno pericoloso perché solo una parte delle cellule interagisce con l'esterno, inoltre controllano il liquido extra cellulare che risente dello scambio con l'esterno. Gli organismi tendono a mantenere l'ambiente extra cellulare costante. Quindi l'ambiente esterno interagisce con questo cuscinetto costante e quindi l'attività intracellulare non è toccata. L'apparato tegumentario ci isola dall'ambiente esterno. Il liquido extra cellulare è la zona di cuscinetto attraverso cui le interazioni con l'esterno vengono smorzate in modo che le costanti fisiologiche rimangano invariate. La maggior parte dell'acqua in un organismo umano è contenuto nelle cellule. Il liquido extra cellulare si differenza in liquido interstiziale e plasma. Il liquido extra cellulare forma il cuscinetto, la zona da tenere sotto controllo per mantenere costanti le variabili fisiologiche. Se ho una perturbazione che modifica il pH ho la zona cuscinetto su cui lavorare per non modificare la zona intracellulare. Non voglio che all'interno della cellula il pH vari se no la cellula muore. Il liquido extra cellulare viene detto AMBIENTE INTERNO DEL CORPO. Il concetto di omeostasi nasce dalla considerazione di alcuni studiosi che hanno capito che per mantenere costanti le variabili fisiologiche si deve lavorare su questo ambiente interno. STATO STAZIONARIO DINAMICO: Bernard: la costanza dell'ambiente interno è una condizione per la vita libera. Le variabili fisiologiche vengono mantenute all'interno di parametri. Per esempio all'interno di una giornata abbiamo variazioni della pressione arteriosa che sono considerate normali. OMEOSTASI: equilibrio dinamico che per essere mantenuto richiede energia. Se viene perturbato l'equilibrio dinamico (o dall'esterno o dall'interno) l'organismo risponde. L'organismo ha dei punti di riferimento per il pH, la pressione arteriosa,... Quando si accorge che la variabile si allontana dai punti di riferimento cerca di reagire. Se la risposta rientra negli ambiti di riferimento allora siamo nell'ambito della fisiologia, del benessere. Se invece la risposta non è sufficiente siamo nell'ambito della patologia. Come fa il sistema a capire che la variabile sta cambiando? Per esempio la pressione arteriosa è monitorata da recettori. Il recettore prende solo le informazioni e le manda. Esempio: aumenta la pressione: il sistema di integrazione allora manda segnali al cuore per regolarsi. Se la variabile è nell'intervallo considerato allora non serve una risposta. Se invece è necessaria una risposta significa che la variabile non è nell'intervallo considerato. Il sistema utilizzato viene chiamato FEEDBACK. La traduzione è retroazione. La regolazione delle variabili avviene attraverso il feedback. Esistono 2 tipi: 1) positivo. È meno ulitizzato perché tende ad alimentare la richiesta energetica. È energeticamente sfavorevole. Per interrompere il ciclo che si autoalimenta c'è bisogno di un intervento esterno. 2) negativo. È il più utilizzato perché è quello che fa risparmiare più energia. C'è uno stimolo iniziale che innesca una risposta e la risposta va a spegnere lo stimolo. Se lo stimolo viene smorzato non c'è più bisogno della risposta. La risposta è calibrata in base allo stimolo. La risposta spegnendo lo stimolo spegne la risposta stessa. Il controllo a feedfarward invece è qualcosa che anticipa ciò che dovrà accadere. Se fuori ci sono 0 gradi prima di uscire mi metto la giacca. Esempio di retroazione negativa: acquario. Deve essere mantenuta la temperatura intorno a 29 gradi. Il mio sensore è il termometro. La temperatura dell'acqua è la variabile. Se apriamo la finestra della stanza la temperatura dell'acqua scende e il termometro rileva la diminuzione. Attraverso la via afferente l'informazione

arriva al centro di integrazione che è il termostato perché siamo andati sotto i 29 gradi. Il centro di integrazione mette in atto una risposta attraverso una via efferente che è una informazione in termini elettrici che dice alla resistenza di accendersi. La temperatura torna ai 29 gradi e si ristabilisce l'equilibrio. Una volta raggiunti i 29 gradi non ho più bisogno della risposta. Quindi è un feedback negativo. Esempio sulla variabile fisiologica della temperatura corporea di feedback negativo. Siamo organismi omeotermi, la nostra temperatura è 37 gradi. Temperatura ambientale: la temperatura è a 30 gradi. Accendiamo il condizionatore e la temperatura arriva a 15 gradi. La temperatura corporea tende ad abbassarsi, risente del cambiamento. Ma questo abbassamento viene ricompensato e la temperatura corporea viene riportata a 37 gradi. Il termorecettori sono i sensori, sono fibre nervose sensibili a variazioni di temperatura. Inviano le informazioni al sistema nervoso centrale. Nel nostro cervello ci sono una serie di nuclei che ricevono l'informazione che la temperatura si sta abbassando, confrontano con il valore di riferimento la temperatura e mettono in atto il meccanismo per riportare la temperatura al valore ottimale. I meccanismi sono diversi: 1) SUDORE, modo per escludere il calore, per alzare la temperatura si mette in atto la diminuzione di sudore. 2) VASOCOSTRIZIONE, cioè restringere i vasi periferici. Il sangue viaggia attraverso i vasi sanguigni, io li restringo allora il sangue fa più fatica ad andare in periferia quindi rimane nel cor, disperde meno calore. È per questo che di inverno le mani sono fredde. Il sangue d'inverno evita di andare nelle mani perché lì si disperderebbe troppo calore. 3) MECCANISMO SPASMODICO dei muscoli, brivido. Tutto questo va nella direzione di alzare la temperatura corporea. La temperatura si rialza perciò interrompo tutto il meccanismo. Tutti questi meccanismi costano energia. La vasocostrizione è la muscolatura che si contrae quindi si spende energia. La diminuzione di sudore dipende dalla quantità di acqua portata alle ghiandole quindi serve energia. Diversamente il feedback positivo, che va ad aumentare lo stimolo ha come esempio il parto. Il bambino spinge sulla cervice. Questo innesca una risposta che è la contrazione della parete uterina. Questa contrazione serve a far nascere il bambino. Questa contrazione però va ad autoalimentare la risposta stessa. La contrazione dell'utero innesca una maggior contrazione. Per bloccare questo loop che si autoalimenta deve intervenire un fattore esterno che nell'esempio è il parto. La nascita fa terminare il meccanismo. Le variabili controllate omeosticamente sono: -PRESSIONE ARTERIOSA, che è direttamente collegata dal VOLUME DEI LIQUIDI CORPOREI. Il plasma sta nei vasi. Il sistema circolatorio è un sistema chiuso. Il volume di quel liquido se varia incide sulla pressione. Non è solo il sistema cardiocircolatorio che funziona per la pressione. -COMPOSIZIONE DEI LIQUIDI CORPOREI,ci sono diversi parametri perché diversi soluti determinano diverse caratteristiche. ---osmolarità, che mi dice la concentrazione dei liquidi. La variazione dei soluti determina il principio dell'osmosi, cioè il movimento di acqua. Dentro la cellula deve esserci una certa quantità di acqua. Non troppa non troppo poco. ---concentrazione degli elettroliti, questo è per la regolazione dei segnali elettrici. Noi parleremo di sodio e potassio. Il potassio è più concentrato dentro la cellula e il sodio fuori. ---concentrazione dei nutrienti. ---concentrazione dei prodotti di scarto, per esempio è importante eliminare la CO2. ---pH. ---livello dei gas. Dobbiamo mantenere una concentrazione di ossigeno e CO2 adeguati. -TEMPERATURA CORPOREA Ma poi ce ne sono altri di variabili. L'importante è tenere queste variabili all'interno di valori costanti. La fisiologia spesso guarda alla relazione tra come è fatto un organo e la sua funzione. Per esempio il cuore. La parte bassa rappresenta i ventricoli. Sopra ci sono gli atri, che ricevono il sangue. Sopra ci sono le valvole cardiache che mettono in comunicazione gli atri con i ventricoli. La contrazione dei ventricoli segue l'andamento delle fibre muscolari cardiache. Hanno un andamento muscolare a spirale. Relazione tra struttura e funzione. Il cuore si contrae dall'apice verso la base in modo da mandare il sangue verso le valvole. Quindi questa disposizione particolare permette al cuore di svuotarsi dall'apice verso la base. Ci sono altri concetti che vanno nella direzione di mantenere le variabili fisiologiche costanti: RIDONDANZA: la risposta corporea è sempre un insieme di più sistemi che va a regolare la stessa variabile.

PLENIOMORFISMO: per esempio l'emoglobina trasporta ossigeno, ma anche anidride carbonica, ... Capacità di svolgere più funzioni. RICONOSCERE SEGNALI: deve essere raccolta informazione. Trasformare un segnale che ha una certa energia in una energia per il corpo comprensibile. COMUNICAZIONE TRA CELLULE Al concetto di omeostasi è legato il BILANCIO tra ciò che entra, ciò che esce e ciò che si produce. Se non è mantenuto il bilancio variano le variabili fisiologiche. Parte del concetto di omeostasi è mantenere un bilancio. In realtà l'omeostasi non è proprio un equilibrio. Ho movimento secondo gradiente fino all'equilibrio. Il concetto di omeostasi è uno stato stazionario che spesso è un disequilibrio. Lo stato stazionario da mantenere è un disequilibrio ma è da mantenere. Per mantenerlo serve energia. L'omeostasi è un movimento infinito di sostanze (gas, liquidi, impulsi elettrici,...) questo movimento si basa sempre su un gradiente. GRADIENTE DI PRESSIONE: la pompa genera una pressione più alta di quella che c'è in periferia. Quindi il sangue si muove dalla pompa verso la periferia. Se non ci fosse una differenza il sangue non si muoverebbe. Oppure gradiente pressorio per fa muovere l'aria. Si deve creare un gradiente di pressione tra i miei polmoni e l'aria. GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE: le cellule funzionano utilizzando il glucosio e il glucosio entra secondo gradiente di concentrazione. GRADIENTE ELETTRICO: disequilibrio elettrico per esempio sulla membrana cellulare.

I TRASPORTI DI MEMBRANA

FISIOLOGIA CELLULARE, fisiologia di membrana I trasporti diventano importanti perché molte molecole non sono in grado di passare per il doppio strato fosfolipidico. La membrana separa gli ambienti intracellulare e extracellulare. Nella membrana intracellulare c'è poco sodio, tanto potassio un po' di calcio sottoforma di ione, i fosfati inorganici e le proteine che fuori non ci sono. Li ritroviamo in minor quantità nel plasma. Le proteine quando sono disciolte in soluzione sono in forma anionica, cioè presentano cariche negative, e sono solo dentro, nel liquido interstiziale non ci sono. L'osmolarità è circa uguale nei tre ambienti. A sinistra abbiamo i liquidi extracellulari che si dividono in plasma e liquido interstiziale. Il 67% dei liquidi è intracellulare. C'è comunicazione tra plasma e liquido interstiziale. MA le proteine plasmatiche rimangono bloccate all'interno dei vasi sanguigni. Allo stesso modo le proteine non escono dal liquido intracellulare, rimangono bloccate. A cavallo della membrana ci sono le proteine che permettono il passaggio di soluti

TRASPORTI PASSIVI avvengono senza utilizzare energia. Si basa sulla diffusione. Per diffondere passivamente una molecola devo guardare la natura della molecola. Se la molecola è affine alla membrana la diffusione è semplice. Se invece ho uno ione o una molecola polare il passaggio è sempre passivo ma la diffusione è facilitata perché utilizzo le proteine.

TRASPORTI ATTIVI utilizzano energia. Per esempio il trasporto attivo primario, cioè spendo energia e attivo nello stesso tempo qualcosa o il trasporto attivo secondario, non spendo energia nel momento in cui faccio il movimento ma la spendo prima perché ho creato un gradiente

Le forze che determinano il movimento sono forze chimiche (soluti non carichi), forze elettriche (ioni), forze elettrochimiche (soluti) A] FORZE CHIMICHE: dipendono dal gradiente di concentrazione. Forza che muove un soluto o dentro una cellula o fuori dalla cellula. Le forze chimiche hanno delle caratteristiche: la forza che spinge un soluto è tanto maggiore quanto è maggiore il gradiente di concentrazione. Inoltre ogni sostanza ha un proprio gradiente quindi ogni sostanza ha una certa forza che agisce solo su di essa. Se devo muovere il potassio devo guardare solo il gradiente del potassio indipendentemente da quello del sodio per esempio.

B] FORZE ELETTRICHE: disequilibrio di natura elettrica che determina una differenza di disposizione di cariche a cavallo della membrana. C'è un eccesso di ioni negativi all'interno della cellula e un eccesso di ioni positivi all'esterno della cellula. Quindi nel totale la carica è nulla. C'è un lieve squilibrio elettrico a livello della membrana che determina il potenziale di membrana Elettricità nei sistemi fisiologici: la carica totale è nulla. La membrana è come se fosse un condensatore quindi se voglio separare le cariche devo mettere energia. La membrana è un materiale isolante mentre in generale i conduttori sono i liquidi corporei. Un disequilibrio a livello della membrana è generato dalla pompa sodio-potassio che utilizza un trasporto attivo, consuma energia. La pompa sodio-potassio caccia fuori sodio e butta dentro potassio. È un trasporto attivo perché è contro gradiente. Questa operazione non è fatta dalla pompa a bilancio zero. Ne caccia 3 di sodio e ne butta 2 di potassio. Genera un disequilibrio elettrico e un disequilibrio chimico. Questo stato stazionario necessita energia. Se abbiamo una cellula con all'interno la stessa quantità di cariche positive e la stessa quantità di cariche negative. Allo stesso modo all'esterno. Se inserisco una pompa a cavallo della membrana che butta fuori una carica positiva consuma ATP. Ci sono due elettrodi, il primo resisterà dentro la cellula, il secondo fuori. Si registra un -1 dentro e un +1 fuori. Per convenzione gli elettrofisiologi hanno deciso che tutta la variazione in termini di carica venisse attribuita al liquido intracellulare ponendo zero fuori. Per convenzione tutta la variazione è a carico del liquido intracellulare. Nasce la SCALA RELATIVA DEL POTENZIALE che è una variazione che viene letta solo all'interno della cellula. Nella mia scala quindi leggo -2 all'interno della cellula. Ogni volta che registro un potenziale di membrana leggo ciò che ho dentro perché assumo che fuori sia zero. Il potenziale di membrana si misura in milliVolt. L'elettrodo fuori viene chiamato terra e misura la carica fuori. Quando non ci sono variazioni in termini di cariche a livello della membrana mi dice che la cellula è a riposo. La forza elettrica che muove gli ioni ha due caratteristiche: direzione e ampiezza. La forza elettrica dipende da valenza dello ione e dal valore del potenziale di membrana. C] FORZE ELETTROCHIMICHE: La forza elettrica non può prescindere dalla forza chimica negli ioni. Lo spostamento di ioni non sarà solo la forza elettrica ma anche la forza chimica e perciò la forza totale che agisce sugli ioni è chiamata forza elettrochimica . Dovrò tener conto della concentrazione dello ione fuori e dentro la cellula. Ci sono dei momenti in cui prevarrà la forza elettrica e altri momenti in cui prevarrà la forza chimica. Un ricercatore ha formulato una equazione che tiene conto di tutti questi aspetti: EQUAZIONE DI NERST che definisce il potenziale di equilibrio di uno ione tenendo conto della valenza e delle concentrazioni. Il potenziale di equilibrio è il valore di potenziale che ha lo ione all'equilibrio, cioè forza elettrica e forza elettrica di equilibrio equivalgono. Esempio: potenziale di equilibrio del potassio. Il potenziale di equilibrio del potassio è circa -94mV. Nel disegno a) il potenziale di membrana della cellula corrisponde al potenziale di equilibrio del potassio. Siamo all'equilibrio quindi forza elettrica e forza chimica si equivalgono. Nel disegno b) il potenziale di membrana è -70mV, sono vicino al potenziale di equilibrio del potassio, ma non uguale. Quindi il potassio non è all'equilibrio. La forza chimica mi butta fuori il potassio (allo stesso modo dell'equilibrio), la forza elettrica è minore dell'equilibrio perché ho meno cariche elettriche che mi buttano dentro il potassio. Quindi prevale la forza chimica che sposterebbe il potassio verso fuori. Cosa può fare il potassio per spostare il potenziale di membrana verso il potenziale di equilibrio? Il potassio esce e si sposta verso il suo potenziale di equilibrio. Se invece il potenziale di membrana è -100 mV la forza chimica è sempre uguale ma la forza elettrica aumenta. Quindi nonostante il gradiente chimico spinga fuori il potassio, la risultante va verso la cellula. TRASPORTO PASSIVO: -diffusione semplice -diffusione facilitata La diffusione dipende dal moto cinetico delle molecole. Per esempio un cubetto di colorante diffuso in acqua: quando mettiamo il cubetto in acqua le molecole di colorante cominciano a spingere verso l'acqua fino a che tutta l'acqua diventa colorata. Siamo così all'equilibrio. All'equilibrio le molecole continuamente si muovono, equilibrio dinamico. Proprietà della diffusione: -È un processo passivo. -Le molecole si muovono per gradiente. -Il movimento si ferma all'equilibrio. -La diffusione non vale solo nei sistemi aperti ma anche in quelli chiusi da barriere. -La velocità di diffusione dipende in modo quadratico dalla distanza.

-A temperatura maggiore corrisponde diffusione maggiore. -A dimensioni molecolari maggiori corrisponde diffusione minore. -La velocità di diffusione attraverso la membrana dipende dalla capacità della molecola di sciogliersi nello stato lipidico della membrana. (Grado di lipofilicità maggiore significa velocità di diffusione maggiore.) LIPOFILICITÀ= capacità di sciogliersi nei lipidi. -Dipende direttamente dall'area della membrana e inversamente dallo spessore della membrana. LEGGE DI FICK: il tasso di diffusione è direttamente proporzionale all'area della superficie, al gradiente di concentrazione e alla permeabilità della membrana. È inversamente proporzionale allo spessore della membrana. La permeabilità dipende dalla solubilità dei lipidi in rapporto alla dimensione molecolare. Questo riguarda le sostanze che passano la membrana senza ausilio. Ciò che varia la velocità è il gradiente di concentrazione. Se considero due molecole diverse, che hanno permeabilità diverse, a parità di gradiente di concentrazione la molecola più liposolubile passa più velocemente dell'altra. Se ho bisogno di far passare qualcosa che non è liposolubile si parla di trasporto mediato (mediato da proteine). Vale sia per il trasporto passivo, sia per il trasporto attivo. Il trasporto mediato è diffusione facilitata per quanto riguarda il trasporto passivo, è il consumo di ATP per quanto riguarda il trasporto attivo. Le PROTEINE DI TRASPORTO sono di due tipi:

1. CANALI, sono delle proteine con all'interno un poro che contiene acqua. Questo poro mette in comunicazione i due ambienti. Permettono il passaggio di ioni (canali ionici) o di acqua (acquaporine). Ci sono dei canali che sono sempre aperti, continuamente mettono in comunicazione i due liquidi oppure ci sono dei canali ad apertura controllata, che possono essere o aperti o chiusi.

2. CARRIER, sono dei trasportatori che non mettono mai in comunicazione i due ambienti. Si occupano di trasportare diverse molecole e hanno un comportamento per cui sono aperti da un versante e per un cambiamento conformazionale si riaprono nell'altro versante. Questi carrier possono o trasportare una sola sostanza e il trasporto viene detto uniporto, oppure portare due molecole o dalla stessa parte (simporto) o da parti opposte (antiporto).

I CARRIER Funzionano come un sistema di chiuse. È fondamentale perché i livelli di acque sono diversi. Se non ci fosse questo sistema ci sarebbe una cascata. Concettualmente il carrier funziona allo stesso modo. Non mette mai in comunicazione i due versanti. Il substrato si lega alla proteina. Questo legame fa cambiare configurazione alla proteina di membrana che si chiude dal versante intracellulare e si apre nel versante extracellulare. È un tipo di trasporto lento. Sono un limite per il trasporto mediato. Esempio di trasporto mediato: glucosio. Al di fuori la cellula ha molto glucosio, ne vorrebbe dentro. C'è un carrier sulla membrana che agevola il passaggio sul gradiente di concentrazione. La diffusione tende all'equilibrio quindi termina quando il gradiente è annullato. Il carrier non funziona solo in una direzione ma risponde al gradiente, se il gradiente cambia, cambia il trasporto. Questo non è positivo fisiologicamente parlando. La cellula fa sì che rimanga sempre un disequilibrio in termini di concentrazione. La forza chimica si basa sul gradiente e il gradiente si basa solo per quella cellula li. Appena il glucosio entra la cellula attacca un gruppo fosfato. Quella molecola non è più un glucosio ma è un glucosio 6 fosfato. In questo modo si crea un continuo ingresso del glucosio sulla cellula. Poi il glucosio 6 fosfato o si deposita come glicogeno oppure va verso la glicolisi. Entra il glucosio, lo trasformo in qualcosa d'altro e perciò continua ad entrare. I fattori che limitano la velocità attraverso i carrier sono: la velocità dei singoli carrier, il numero di carrier nella membrana e il gradiente di concentrazione (o elettrochimico). Le proprietà dei trasportatori sono: Specificità: per esempio il trasportatore del glucosio non può trasportare un disaccaride (perché il glucosio è un monosaccaride). Competizione: posso analizzare la velocità di trasporto quando c'è solo glucosio. Oppure posso aggiungere il galattosio e analizzo la velocità che diminuisce. Saturazione: arrivano a un punto in cui non ce la fanno più a trasportare. La velocità e il numero di trasportatori pone un limite al trasporto. La tappa limitante del trasporto attraverso i carrier dipende dalla

velocità con cui si cambia la configurazione. Quando la concentrazione va oltre alla capacità del carrier di cambiare conformazione raggiungo il trasporto massimo. Da quel momento in poi il trasporto non cambia. Rispetto alla diffusione semplice quindi la diffusione facilitata ha un limite che è la saturazione dei carrier. I CANALI I canali mettono in comunicazione i due ambienti perché sono pori che contengono acqua. Ci possono essere canali o sempre aperti, cioè che non vengono regolati, oppure che sono regolati nell'apertura. Poi ci sono le acquaporine che sono dei canali per l'acqua, in alcune situazioni la membrana non è permeabile all'acqua quindi servono le acquaporine. Le caratteristiche generali dei canali è avere una struttura proteica formata da subunità. Quella rappresentata è formata da quattro domini proteici transmembrana. Questi domini formano la subunità. Il dominio 2, colorato in maniera diversa, ha una caratteristica. I canali selezionano ciò che devono far passare. Parte della selezione è determinato dalle cariche presenti all'interno del poro. Il segmento 2 di ogni subunità presenta degli amminoacidi caricati che espongono delle cariche. Le subunità presentano questo dominio 2 rivolto verso il poro. Lo ione che deve passare per questo poro deve tener conto delle cariche quindi. Esempio: acquaporine. L'acqua non è uno ione ma un dipolo. Il dipolo fa sì che attraverso l'acquaporina ci sia una regolazione. All'interno del poro che attraversa il canale ci sono delle cariche positive. Oltre ad avere queste cariche il canale si stringe. Le prime due cariche servono ad allineare le molecole d'acqua. La parte negativa dell'acqua è attratta. Il restringimento del poro fa sì che le molecole passino in fila indiana. La terza carica, che sta dall'altra parte del poro fa in modo di girare la molecola d'acqua. Le molecole che non riescono a girarsi non passano. No flip no entry. I canali sempre aperti sono buchi nella membrana. Passaggio libero di ioni. I canali regolati hanno due stati: aperto o chiuso. Lo stato aperto o chiuso è rappresentato da qualcosa che ingombra il poro. Il meccanismo di apertura e chiusura è sollecitato da alcuni stimoli. Tre stimoli: 1) STIMOLO ELETTRICO: c'è un eccesso di cariche positive all'esterno della membrana e un eccesso di cariche negative all'interno della membrana. Se il numero di carica cambia ci saranno degli amminoacidi che faranno in modo che si aprirà il canale. Canali voltaggio dipendenti. Lo stimolo è il cambiamento di potenziale della membrana. 2) STIMOLO CHIMICO: canali a porta chimica. L'interazione tra la proteina canale e il segnale chimico determina l'apertura del canale. Canali ligando dipendenti. 3) STIMOLO MECCANICO: le proteine di membrana possono interagire con il citoscheletro. Questo può determinare, se il citoscheletro viene distorto, l'apertura del canale. Canali meccano dipendenti. I fattori che limitano la velocità di trasporto attraverso i canali sono il numero di canali aperti disponibili e la modalità di trasporto all'interno del canale. FILTRI DI SELETTIVITÀ DEI CANALI Perché gli ioni non possono passare il doppio strato fosfolipidico? I fosfolipidi non permettono allo ione di passare perché lo ione si circonda di acqua. Si chiama acqua di idratazione. Uno ione si crea una nuvola di acqua che lo circonda e lo fa aumentare di dimensioni. L'acqua è legata allo ione da una forza elettrica. Per farlo passare dovrei togliere l'acqua ma per togliere l'acqua serve energia quindi non è possibile togliere quell'acqua. Il sodio ha un acqua di idratazione che determina un maggior volume rispetto al potassio. Questo è un modo per selezionare che usano i canali. Il canale del potassio è più stretto rispetto a quello del sodio. Ma questa teoria non regge la cosa contraria. Si inserisce un'altra ipotesi che determina all'interno del poro delle cariche particolari che determinano un filtro di selettività. Il sodio che ha una nuvola più grossa ma è più piccolo viene attratto maggiormente dalla carica negativa dell'ossigeno (per la legge di Coulomb). Quindi il potassio non passa nel canale del sodio. I canali sono sempre dei trasportatori. Arrivano a saturazione? Molto raramente perché la velocità è così alta, cioè il tempo è così basso che è difficile che arrivino a saturazione. Il numero di ioni che passano la membrana dipende da quanti canali sono aperti. A seconda della permeabilità la velocità aumenta. Un altro limite è come gli ioni interagiscono con le cariche che si trovano all'interno del poro. I canali hanno velocità maggiore rispetto ai carrier. Quindi le differenza sono: trasporto di sostanze diverse (canali: ioni, carrier: macromolecole) questa specificità è legata alla dimensione. Inoltre la differenza è la velocità. Il numero di molecole al secondo è molto più basso nei carrier rispetto ai canali. TRASPORTO ATTIVO:

Il substrato viene spostato contro gradiente. Per fare questo ha bisogno di energia. Questo tipo di trasporto attivo genera disequilibrio. Può essere primario o secondario oppure può coinvolgere delle vescicole. 1) TRASPORTO ATTIVO PRIMARIO/ DIRETTO: consumo ATP nel momento in cui trasporto le molecole. (Esempio pompa sodio potassio, pompa calcio atpasi). Per esempio calcio se diffuso all'interno della cellula è pericoloso, è tenuto sempre controllato all'interno della cellula perché ha due cariche positive, le proteine sono anioniche. Avere uno ione che può interagire con le proteine non è una cosa buona. La pompa calcio ATPasi fa sparire il calcio subito dopo che viene utilizzato. Per esempio per la contrazione muscolare serve del calcio che è contento nelle cisterne, ma esce solo nel momento della contrazione. Poi viene ripompato nelle cisterne. 2) TRASPORTO ATTIVO SECONDARIO/ INDIRETTO Ho consumato energia per creare un gradiente. Molti di questi trasporti presentano il sodio che viene sfruttato per portare altre sostanze contro gradiente. Consumo energia prima del trasporto. {L'energia è spesa da chi trasporta la sfera sopra la rampa. Quando la sfera rotola non consuma energia. Questo è il concetto di trasporto attivo secondario.} Se parliamo di cotrasporto con il sodio l'energia è spesa dalla pompa di ATP non dalla molecola che si muove. Due esempi: cotrasporto in simporto, cotrasporto in antiporto. Esempio di trasporto attivo primario: POMPA SODIO POTASSIO: il trasportatore è un carrier. Il funzionamento della pompa è ciclico. Inizialmente il carrier è aperto nella zona intracellulare. Nonostante nella cellula ci sia poco sodio la proteina ha dei siti di legame che hanno una alta affinità con il sodio. Quando il trasportatore è aperto sul versante intracellulare si attaccano tre molecole di sodio. Quando si lega la terza molecola di sodio viene rotto un legame con un gruppo fosfato dell'ATP. Quindi si libera tantissima energia. Questa energia serve al carrier per cambiare conformazione. L'apertura verso il liquido extracellulare fa perdere affinità per il sodio quindi il sodio viene sganciato. Lo sgancio provoca un ulteriore cambiamento di conformazione e si attivano i siti di legame per il potassio. Nonostante fuori ci sia poco potassio esso viene attirato e legato all'interno del carrier. Il secondo legame con il potassio determina la perdita del gruppo fosfato quindi si torna alla conformazione iniziale. Il potassio viene sganciato all'interno della cellula e si attivano i siti per il sodio. Questo meccanismo rallenta l'attività di trasporto rispetto a un canale. I trasporti attivo e passivi funzionano contestualmente. Sono fondamentali insieme. Partiamo dal presupposto che il disequilibrio chimico deve essere mantenuto. Per fare ciò mi servono entrambi i processi. ACQUA La molecola che si può muovere liberamente all'interno della membrana è l'acqua. Omogenea distribuzione dell'acqua: EQUILIBRIO OSMOTICO. Se non c'è equilibrio osmotico creo un malfunzionamento delle cellule. L'acqua si muove attraverso un gradiente di concentrazione. Generalmente l'acqua tende a diluire i soluti. {Dal punto di vista dell'acqua l'acqua si muove secondo il suo gradiente di concentrazione. L'acqua va a diluire significa partire dalla concentrazione dei soluti.} OSMOLARITÀ: modo per calcolare la concentrazione di una soluzione. Non va a valutare la qualità del soluto ma quante particelle si generano da quel soluto. È determinata dal numero di particelle che determinano una forza attrattiva verso l'acqua. La differenza tra molarita e osmolarità c'è quando la molecola si divide. Esempio NaCl. Prendo un tubo a U che non fa passare soluti ma solo acqua (membrana semipermeabile). Dopo un determinato intervallo di tempo l'acqua si sposta dal braccio A verso il braccio B quindi aumenta il livello fino a che le concentrazioni sono uguali nei due bracci. La pressione che devo esercitare ai due bracci è la pressione osmotica. 3) TRASPORTO CHE COINVOLGE VESCICOLE. Coinvolgono parti di membrana o modificazioni delle cellule. a] FAGOCITOSI che è il meccanismo messo in atto dai globuli bianchi che comporta una modificazione dell'intera struttura cellulare. b] PINOCITOSI: endocitosi aspecifica attraverso cui la membrana oltre all'acqua riesce a prendere alcuni piccoli soluti dall'ambiente extracellulare. c] ENDOCITOSI MEDIATA DA RECETTORI: l'invaginazione della membrana avviene solo quando è presente una proteina particolare che è la clatrina. Il substrato si lega al recettore e questo è il segnale per

l'introflessione della membrana. Si forma la vescicola e a seconda del contenuto della membrana andrà a destini differenti. La vescicola che contiene le proteine che mediano il processo viene riutilizzata e queste vescicole vengono messe di nuovo a disposizione attraverso l'esocitosi. Il contenuto delle vescicole può essere un messaggero oppure proprio le proteine. Tutto ciò che esiste sulla membrana è lì perché c'è il meccanismo di esocitosi. ESOCITOSI Ci sono alcuni trasporti di cellule epitelliali. Le cellule che permettono lo scambio. L'intestino serve ad assorbire ciò che viene digerito. Attraverso la digestione riduciamo le cellule che poi vengono assorbite. Questo avviene attraverso epitelio intestinale. Va nella direzione di ridurre lo spessore. Gli epiteli monostratificati che hanno microvilli sulla parte che guarda il lume hanno la caratteristica di essere polarizzati. La cellula deve affrontare due diversi ambienti: il lume e l'interstizio. Ha bisogno di strutture diverse perchè deve gestire lo scambio attraverso due ambienti diversi. Dalla parte del lume ci sono estroflessioni della membrana, microvilli, che aumentano la superficie di scambio. Tra una cellula e l'altra ci sono delle giunzioni strette, delle superfici di scambio. Quando queste proteine non sono tanto serrate permettono il passaggio per via para cellulare. Sull'altro lato abbiamo la membrana baso cellulare. Poi c'è il liquido interstiziale e i vasi capillari. Quello che viene assorbito a livello intestinale non rimane lì ma va nel sangue. Questi epiteli assorbono e secernono. Per esempio epiteli intestinali: cellula che sul lato apicale presenta microvilli. Sull'altro lato ha la pompa sodio potassio. Abbiamo una cellula che ha dentro poco sodio. Nel lato luminale c'è alto sodio, dentro invece c'è poco sodio. Generalmente le cellule hanno il liquido che le circonda ricco di glucosio. Le cellule epiteliali invece sono particolari. Sul lato apicale si sfrutta il gradiente generato con la pompa sodio potassio per avere un gradiente favorevole. Il glucosio non passerebbe per diffusione spontanea. Avviene invece un simporto sodio glucosio. Il glucosio entra grazie alla spesa energetica della pompa. Quando ho tanto glucosio nella cellula questo si muove verso l'interstizio perché c'è poco glucosio perché il sangue se lo porta continuamente via. Utilizzo una diffusione facilitata per trasportare il glucosio. I due epiteli sono quello intestinale e quello renale. Le cellule devono decidere da quale parte utilizzare il trasporto attivo e da quale parte il trasporto passivo. Generalmente si usa il trasporto passivo nella parte apicale. In questi epiteli e particolare come l'acqua viene assorbita. L'intestino e il rene lavorano assorbendo acqua. I soluti si accumulano nello spazio interstiziale e questo connota lo spazio di una intensa forza osmotica. Se le giunzioni sono serrate l'acqua passa solo per via transcellulare. TRANSCITOSI: combinazione di ENDOCITOSI e ESOSCITOSI. Usato dai neonati per assumere gli anticorpi dal latte della madre. L'anticorpo che è una proteina viene fatta passare senza toccarla. Il neonato riesce a guadagnare parte dell'immunità della madre.

I MESSAGGERI CHIMICI Come le cellule comunicano tra di loro? La comunicazione generalmente è di natura indiretta. Il messaggero chimico porta l'informazione. L'informazione passa da cellula a cellula quando esistono giunzioni proteiche che si giustappongono una all'altra. Alcune molecole possono essere scambiate. Scambio ma anche luogo in cui interrompere passaggio di sostanze dannose. -COMUNICAZIONE DIRETTA: comporta delle strutture proteiche come le giunzioni comunicanti in cui le due membrane si avvicinano quasi a toccarsi. Connessoni. Quando i connessoni sono aperti si creano i canali attraverso cui avviene un trasporto. È sostanzialmente passaggio di ioni. Questo è un sistema diretto ma non molto diffuso. -COMUNICAZIONE INDIRETTA: secrezione di una sostanza chimica che trasporta un messaggio a un'altra cellula e il messaggio determina una risposta grazie all'interazione tra il messaggero e il recettore. Quindi torniamo a parlare di proteine. I recettori possono essere di membrana o intracellulari o intranucleari. Questo dipende dal messaggero. La classificazione dei messaggeri chimici può essere fatta o per funzione (dove vado a portare il messaggio e a chi lo porto) o per natura chimica. Per FUNZIONE

1) PARACRINI: para significa "accanto". Un messaggero che viene secreto da una cellula e che agisce localmente. La sua funzione si esplica attraverso il meccanismo di diffusione. Per esempio tutti i fattori della coagulazione o i fattori della crescita diffondono per via paracrina. 2) AUTOCRINI: cioè messaggero che si lega a un recettore che sta sulla cellula stessa che lo ha secreto. Questo meccanismo limita il dispendio energetico di una singola cellula. Una cellula che secerne attraverso esocitosi consuma energia. La cellula vuole risparmiare questa spesa quindi lo fa attraverso un autorecettore che inibisce la secrezione stessa del messaggero. È spesso associata a un autoinibizione. È un feedback negativo. 3) NEUROTRASMETTITORI: rilasciati da neuroni in corrispondenza di strutture specializzate chiamate sinapsi. Il terminale assonico della cellula presinaptica libera il neurotrasmettitore che diffonde per una breve distanza fino a raggiungere i recettori posti sulla cellula postsinaptica. I target sono altre cellule nervose. 4) ORMONI: rappresentano una modalità di comunicazione a lunga distanza. Le ghiandole (cellule endocrine presenti nel liquido interstiziale) secernono ormoni, li buttano nel sangue che andrà da tutte le parti. Solo dove ci sarà il recettore ci sarà la risposta. 5) NEUROORMONI: neurotrasmettitori che vengono liberati all'interno del torrente ematico per raggiungere lunghe distanze. A volte uno stesso messaggero può essere sia paracrino che neurotrasmettitore per esempio la serotonina. Deriva dal triptofano contenuto nel cioccolato e nel vino (ha a che fare con la depressione). A volte le funzioni si incrociano. Per STRUTTURA CHIMICA (la struttura chimica influisce sulla modalità di trasporto e di impacchettamento). Le molecole idrofile possono essere impacchettate in vescicole. La cellula produce questi messaggeri e li impacchetta in vescicole pronti ad essere utilizzati. Quindi è un meccanismo molto rapido. Possono essere immagazzinati. Quelli idrofili inoltre possono essere sciolti molto bene nel plasma. Non c'è un problema di trasporto, c'è un problema sulla cellula target perché non sono lipofili quindi hanno bisogno di un recettore di membrana. I messaggeri lipofili (quelli che partono dal colesterolo) non possono essere immagazzinati perché uscirebbero dalla vescicola. Si produce solo quando ce n'è bisogno. È quindi un meccanismo più lento. Inoltre non si sciolgono nel plasma quindi hanno bisogno di proteine trasportatrici ma una volta arrivati al target attraversano senza problemi il doppio strato fosfolipidico. 1)ACETILCOLINA: non classificabile tra le altri messaggeri. È un neurotrasmettitore. Viene prodotta localmente, lontano dal corpo cellulare, nella membrana presinaptica del neurone. La sintesi avviene localmente attraverso l'acetilcoenzima A che viene unito alla colina. Viene accumulato in vescicole. Quando arriva uno stimolo l'aceticolcolina viene secreta nello spazio appena fuori dalla membrana, diffonde e si lega ai suoi recettori. Esiste un enzima (acetilcolinaesterasi) che serve a tagliare in acetato e colina l'acetilcolina e l'acetato viene portato via e la colina riutilizzata dalla cellula per produrre altro acetilcolina. 2) AMMINOACIDI. Sono neurotrasmettitori. Per esempio glutammato, glicina, aspartato, GABA. Il GABA è inibitorio, il gluttammato eccitatorio. Sono idrofili quindi impacchettati in vescicole e vengono prodotti localmente. 3) AMMINE. Sono neurotrasmettitori, ormoni e sostanze paracrine. Le catecolammine derivano tutte dalla tirosina e la classificazione in tre dipende dagli enzimi che si legano nelle vescicole in cui vengono impacchettati. La serotonina deriva dal triptofano. Gli ormoni tiroidei derivano dalla tirosina ma hanno natura lipofila quindi non possono essere accumulati in vescicole. L'istamina deriva dall'istidina. Comandano la veglia. È un mediatore paraclino dell'infiammazione. 4) PEPTIDI: Sono neurotrasmettitori, ormoni e citochine. La protezione non può avvenire dove le proteine sono prodotte. Il processo attraverso cui i messaggeri sono prodotti è una serie di processi che non è il messaggero finale. Viene prodotto in un precursore: prepropeptide. Avviene la traduzione sul RER, viene elaborato il prepropeptide, poi migra verso l'apparato di Golgi che elabora la sequenza fino ad avere all'interno della vescicola il messaggero. La traduzione avviene all'interno del soma. Poi ho bisogno che la vescicola venga trasportata all'esterno del soma. Quindi si genera il messaggero in modo più complesso. Esempio ormone paratiroideo. Questi messaggeri hanno bisogno di strutture importanti che si trivano nel soma (ER e Golgi).

5) STEROIDI: derivano dal colesterolo, sono di natura lipofila quindi vengono secreti se richiesti. Esistono maschili e femminili. Andremo a vedere l'aldosterone il cui target è il rene. 6) EICOSANOIDI: hanno una funzione paracrina. Sono mediatori dei processi infiammatori e dei meccanismi che formano il coagulo. Seguono due vie metaboliche. Quelle a sinistra è quella della ciclo-ossigenasi. La via della ciclo-ossigenasi viene bloccata dalla aspirina. Va a bloccare tutto ciò che sta a valle di questa via metabolica. Quindi assumendo aspirina il paziente ha un problema di coagulazione. TRASPORTO DI MESSAGGERI: Fortemente dipendente dalla natura chimica. I messaggeri idrofilici vengono secreti tramite esocitosi, entrano in circolo e si sciolgono nel plasma. I messaggeri lipofili invece hanno bisogno delle proteine plasmatiche che si prendono carico del trasporto. Ci sono proteine plasmatiche generiche e proteine plasmatiche specifiche. Per esempio l'albumina è aspecifica. Quando i lipofili passano la membrana plasmatica non riescono a sciogliersi. C'è una porzione molto piccola che riesce ad essere disciolta nel plasma. H-Pr è l'ormone legato alla proteina che è all'equilibrio con ormone e proteina separati. L'ormone (in piccola percentuale) disciolto va nell'interstizio perciò l'equazione si sbilancia a destra. Perciò l'ormone legato alla proteina si dissocia e va a destinazione. Le proteine non passano i capillari, sono troppo grosse, non possono accompagnare il messaggero a destinazione ma grazie allo sbilanciamento dell'equazione l'ormone può diffondere e raggiungere il target. Quanto dura un messaggero? Quando è disciolto in forma libera il messaggero è suscettibile nei confronti di enzimi. È soggetto a degradazione quindi dura molto poco. I messaggeri lipofili invece durano molto di più perché sono protetti dalla struttura proteica. Si parla di emivita, cioè il tempo necessario affinché quella sostanza arrivi a metà. Il metodo di trasporto influenza l'emivita dei messaggeri. Giunti a target : i messaggeri idrofili hanno bisogno di un recettore di membrana. I messaggeri lipofili non hanno problemi per passare la membrana e a questo punto possono incontrare o un recettore intracellulare o intranucleare. L'interazione tra un recettore (nel citosol o nel nucleo) e un messaggero lipofilo innesca risposte più lente dovute a cambiamenti nell'attività genica. L'interazione tra un recettore di membrana e un messaggero idrofilo innesca risposte cellulari più rapide. L'obiettivo sempre è raggiungere il nucleo per modificare l'informazione proteica. Viene aumentata la produzione di un certa proteina. Schematicamente abbiamo un messaggero che viene secreto e porta una info. Ha sempre bisogno di un recettore e dopo l'interazione con il recettore si ha una risposta. Il recettore ha sempre una certa specificità. AMPIEZZA DELLA RISPOSTA: Dipende da tre fattori: 1) CONCENTRAZIONE DEL MESSAGGERO: aumentando la concentrazione del messaggero aumento anche la risposta. Le proteine vanno incontro a un meccanismo di saturazione. Se tutti i recettori vengono occupati non posso più mettere messaggeri. Oltre una certa concentrazione di messaggeri l'ampiezza della risposta rimane costante. 2) DISPONIBILITÀ DEL RECETTORE: ci sono dei meccanismi di protezione che si mettono in atto quando le cellule sono sottoposte a un'alta richiesta. Se la risposta è molto alta la cellula può decidere di non rendere più disponibili i recettori della cellula, questa è la down regulation. Viene internalizzato. Per esempio tossicodipendenti. Viceversa la up regulation è quando non c'è abbastanza richiesta quindi la cellula aumenta la disponibilità di recettori. La cellula mette a disposizione piu recettori. 3) AFFINITÀ TRA MESSAGGERO E RECETTORE: esempio recettori adrenergici, che legano la noradrenalina e l'adrenalina. Alfa 1 e Alfa 2 sono molto più affini alla noradrenalina. Il recettore beta 2 è molto più affine all'adrenalina. Il recettore sceglie il messaggero a cui è più affine. AGONISTI E ANTAGONISTI RECETTORIALI: Quando viene utilizzata una sostanza che ha la stessa affinità per il recettore ma non è quello primario si parla di agonista. Ha una certa natura chimica che è quella del messaggero primario. Un agonista mima l'attività del messaggero primario. Quando arriva una sostanza che ha affinità per il recettore ma al posto di attivarlo lo blocca si parla di antagonista recettoriale. Per esempio gli antistaminici. Molti farmaci fungono da agonisti.

Che tipo di recettori troviamo sulla membrana? 1) RECETTORI CANALE (IONOTROPI) sono canali a porta chimica. Sul versante extracellulare il canale ha forma simile a quella del messaggero, quando arriva il messaggero si apre. Quindi è una risposta molto rapida. Lo ione si muove secondo gradiente elettrochimico. In seguito al passaggio di ioni attraverso i recettori canale c'è una variazione delle proprietà elettriche della cellula. Un esempio di questo tipo di recettore è quello che troviamo sulle fibre muscolari, il recettore nicotinico. La nicotina viene usata come agonista. Ha bisogno di due molecole di acetilcolina sul versante extracellulare. Non è un canale specifico ma fa passare sodio e potassio contemporaneamente. Canale aspecifico. 2) RECETTORI ENZIMA: Finché non c'è il messaggero gli enzimi non sono attivi, quando arriva il messaggero si attivano catalizzando una certa reazione. Esempio: tirosinchinasi. Il recettore enzima (tirosina chinasi) prima di legarsi con il messaggero non è attivo. Il messaggero comporta una modificazione strutturale che attiva l'enzima. Viene aggiunto un gruppo fosfato all'enzima che determina la risposta cellulare, cioè modifica il metabolismo, regola la sintesi proteica. 3) RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G: Grossa classe di recettori. Viene divisa in Gs e Gi. Le proteine G sono formate da tre subunità. Si trovano attaccate sul recettore sul versante intracellulare. La proteina G ha tre subunità: alfa, beta gamma. Quando si lega il recettore la proteina cambia, una delle subunità si sgancia e induce una risposta. Le risposte che vengono indotte sono: A) Azione sui canali ionici. È una azione lenta rispetto ai recettori canali. B) Stimolatorie C) Inibitorie Le proteine stimolatorie e inibitorie sono associate a messaggeri intracellulari chiamati secondi messaggeri. Si formano dei secondi messaggeri. Questo è un meccanismo che prevede una cascata di eventi che amplifica la risposta. Da un messaggero ottengo tanti eventi e perciò tanti target. Il legame del messaggero al recettore attiva la proteina G. La subunità alfa si muove verso il canale ionico della membrana. Il canale ionico si apre o si chiude cambiando la permeabilità della membrana nei confronti di uno specifico ione. Gli ioni si muovono attraverso la membrana modificando le proprietà elettriche della cellula. Per esempio recettore muscarinico per l'acetilcolina. La subunità alfa si sgancia e va a chiudere il canale ionico. Sistema dei secondi messaggeri: un singolo messaggero determina l'attivazione di n proteine G. Ogni proteina G lega un enzima che si chiama adenilatociclasi. AMP cicliclasi amplifica producendo tanti AMP ciclico. Questi si legano a delle proteine chinasi che attaccano un gruppo fosfato e amplificano ulteriormente il processo. È un sistema che amplifica il segnale di molto. Cosa controllano i secondi messaggeri? 1) attivano le chinasi perciò attivano altre proteine. Quindi le vie metaboliche aumentano con i secondi messaggeri. 2) alcuni vanno a interagire con le proteine che regolano la motilità (contrazione muscolare e citoscheletro). 3) proteine che regolano la sintesi proteica e l'espressione genica 4) proteine di trasporto e proteine recettore [tutto ciò che può essere attivato mediante l'aggiunta di un gruppo fosfato.] FOSFORILAZIONE E DEFOSFORILAZIONE: I secondi messaggeri attivano le proteine chinasi che aggiungono gruppi fosfato alla proteina da fosforilare. Le proteine fosfatasi tolgono gruppi fosfato alla stessa proteina. A loro volta le fosfatasi possono essere controllate da secondi messaggeri. COLERA: si muore per disidratazione. I pazienti affetti da colera possono arrivare a perdere fino a 18 litri di liquidi al giorno. La tossina colerica lavora sfruttando una proteina G che c'è sull'epitellio dell'intestino tenue. La proteina G rende il lato apicale degli epiteli permeabile al cloro. Quando passa il cloro passa anche il sodio. Ma se ho due soluti come sodio e cloro che escono aumento il potere osmotico del lume che provoca la fuoriuscita di acqua. COMUNICAZIONE A DISTANZA: Ormoni e neuroni. I neuroni trasmettono sia segnali elettrici lungo la stessa cellula che segnali chimici tra cellule diverse.

POTENZIALI DI MEMBRANA E SEGNALI ELETTRICI Esiste una differenza di potenziale a cavallo della membrana grazie alla diversa disposizione delle cariche. Un eccesso di cariche positive all'esterno della membrana e un eccesso di cariche negative all'interno della membrana. Le cellule eccitabili sfruttano la diversa disposizione delle cariche per generare dei segnali elettrici. La pompa sodio potassio viene definita elettrogenica perché scambia tre ioni sodio contro due ioni potassio. Determina oltre che squilibrio chimico anche squilibrio elettrico. L'equazione di Nerst definisce POTENZIALE DI EQUILIBRIO, il valore di potenziale in cui forze elettriche e forze chimiche si contrappongono e si annullano. È il valore di potenziale che uno ione si prefigge di raggiungere quando è libero di muoversi. Ogni ione cerca di spostare il potenziale di membrana verso il proprio potenziale di equilibrio. Esempio: fuori dalla cellula c'è NaCl e all'interno potassio (K+) associato ad anioni che non si muovono. Il potassio e l'unico che si può muovere. La forza che muove il potassio è chimica perchè si muove secondo gradiente di concentrazione. Non c'è forza elettrica che muove il potassio. Il potassio comincia a uscire. Uscendo porta fuori carica positiva quindi dentro c'è un eccesso di cariche negative. Perciò inizia ad esserci una forza elettrica che riporta dentro la carica positiva. Quindi alla forza chimica si unisce una forza elettrica. Si raggiunge l'equilibrio quando forza chimica e forza elettrica si bilanciano. Il potenziale di equilibrio del potassio è di circa -90 mV. Per il sodio succede la stessa cosa. Il sodio comincia a muoversi dentro la cellula perché dentro non c'è sodio. Porta la carica positiva dentro la cellula quindi si genera una forza elettrica che si contrappone a quella chimica. Quando le due forze si contrappongono si ha il potenziale di equilibrio del sodio che è circa +60 mV. Perché due ioni che hanno la stessa carica hanno potenziale di equilibrio diverso? Nel caso del potassio nell'equazione di Nerst l'argomento del logaritmo è minore di 1 quindi posso esprimerlo come alla meno uno e poi portar fuori la carica negativa. L'equazione di Nerst vale solo se la membrana fosse permeabile a un solo ione. MA la cellula non è permeabile a un solo ione. Non posso assumere che il potenziale di riposo di una cellula sia uguale al potenziale di equilibrio per esempio del potassio. Dobbiamo capire che cosa influisce il potenziale di riposo. Esperimenti sul calamaro gigante. Il calamaro gigante ha degli assoni molto grandi perciò si vede bene. Prima degli esperimenti si pensava che il responsabile del potenziale di riposo delle cellule nervose fosse il potassio allora cambiando le concentrazioni di potassio e ci si aspettava una dipendenza lineare con il potenziale di riposo della cellula. Questo era vero per alte concentrazioni di potassio. Quando però le concentrazioni di potassio erano basse (quindi si avvicinavano a quelle fisiologiche) questo non era vero. Il potenziale di riposo di una cellula segue un andamento iperbolico. Questa è la prova che c'è qualcos'altro oltre al potassio. POTASSIO, SODIO e CLORO sono i tre ioni permeabili. Questo determina la variazione rispetto al valore atteso. Quindi l'equazione di Nerst non ci dice il potenziale di riposo di una cellula. Devo tener conto delle altre speci ioniche. Devo tener conto della PERMEABILITÀ di ogni specie ionica. È una caratteristica della membrana, misura la facilità con cui quello ione riesce ad attraversare la membrana (significa avere più o meno canali per quello ione). Il peso che il potenziale di equilibrio di uno ione ha sul potenziale di membrana sarà quindi determinato dal gradiente di concentrazione dello ione e dalla permeabilità della membrana verso quello stesso ione. {Il potenziale di equilibrio del potassio è -90 e il potenziale di riposo di una cellula nervosa è -70 quindi il potassio comanda il potenziale di membrana. Quindi la permeabilità del potassio sovrasta quella degli altri ioni.} Equazione di Goldman. Molto simile all'equazione di Nerst ma il fattore determinante diventa la permeabilità singola di ogni ione. Quindi se la permeabilità del potassio è più alta è lui che comanda. Nell'equazione di Goldman il cloro c'è, MA influenza poco quindi si semplifica utilizzando solo sodio e potassio. Questa equazione è utilizzabile per calcolare i valori di potenziale per cui le permeabilità durano nel tempo. (Stato stazionario). Disegni: il potassio e gli anioni organici sono localizzati a più elevata concentrazione all'interno della cellula. Ioni sodio e cloro sono localizzati a più elevata concentrazione all'esterno della cellula. La cellula è permeabile sia a sodio che a potassio quindi sodio e potassio si possono muovere. Inizialmente la differenza di potenziale a cavallo della membrana è nulla quindi ci sono solo forze chimiche che muovono gli ioni. Lo sperimentatore inserisce canali sulla membrana in rapporto 3:1 quindi la permeabilità del potassio è maggiore. Questo determina che il potassio che esce è maggiore del sodio che entra. Quindi le cariche positive che escono non sono bilanciate da quelle che entrano. Quindi dentro si accumulano cariche negative. Il potenziale di membrana diventa negativo perciò inizio a tenere conto della forza elettrica. La forza elettrica non ha la stessa intensità

della forza chimica, l'interno non è così negativo da poter creare una forza maggiore. Il potassio ha due forze opposte invece il sodio ha due forze che vanno nella stessa direzione (verso l'interno della cellula). Il sodio è spinto da doppio gradiente (chimico e elettrico). Questo continuo processo determina il potenziale di riposo a -70mV. Si avvicina a quella del potassio ma non lo raggiunge perché alcuni ioni sodio entrano. Il potassio non riesce a controllare completamente questo potenziale di membrana. Questi sono trasporti passivi. Al fine di prevenire l'annullamento dei gradienti di concentrazione di potassio e sodio che sarebbe alla lunga provocato dai potenziali d'azione, la pompa sodio potassio agisce pompando all'esterno ioni sodio e all'interno ioni potassio, stabilizzando il potenziale di membrana al valore di -70mV. C'è un altro modo analogo che spiega la stessa cosa. In alto c'è una cellula che ha solo i canali del potassio. Il potassio nel punto A comanda completamente il potenziale di membrana. Siamo al potenziale di equilibrio del potassio. Non esiste nessuna forza che muoverebbe il potassio quindi la corrente netta è nulla. Nell'istante B lo sperimentatore inserisce un canale per il sodio. La situazione del potassio è ancora come prima. Il sodio invece cerca di muovere il potenziale di membrana verso il suo di equilibrio. Ha un doppio gradiente verso la cellula (chimico ed elettrico). Quindi la corrente sostenuta da questa forza elettromotrice ha la limitazione di avere solo un legame. Il potenziale quindi diventa meno negativo. A questo punto il potassio comincia a manifestare una forza elettromotrice contraria a quella del sodio ma molto piccola. Per quanto sia piccola la forza elettromotrice del potassio riesce a bilanciare la forza del sodio perché ha tanti canali (alta permeabilità). Quindi si genera una corrente uguale e contraria e si stabilisce il potenziale a -70. CONDUTTANZA: inverso della resistenza. Si esprime in Siemens. La corrente ionica attraverso la membrana cellulare è il prodotto della sua forza motrice elettrochimica per la conduttanza della membrana verso quello ione. La conduttanza mi esprime la quantità di carica che attraversa un canale. (Rappresenta il flusso di ioni attraverso canali specifici) LEGGE DI OHM: V=IxR L'equazione di Goldman vale solo per uno stato stazionario. Se le permeabilità variano per piccoli intervalli di tempo questa equazione diventa difficile da usare. Non ci dice nulla circa la velocità con cui varia il potenziale di membrana in risposta ad un cambiamento di permeabilità e non serve a determinare l'intensità delle singole correnti di sodio, cloro e potassio. Modello matematico che si riferisce ai circuiti elettrici: CIRCUITO EQUIVALENTE. Hanno associato le proprietà della membrana a elementi che costituiscono un circuito elettrico per determinare il potenziale di membrana. È costituito da: -elementi conduttori o resistori (canali ionici) -batterie (gradienti di concentrazioni degli ioni considerati) -condensatori (la capacità della membrana plasmatica di custodire cariche elettriche) Disegni: A sinistra non abbiamo un gradiente di concentrazione, abbiamo un canale per il potassio che ha una conduttanza gamma. Secondo la legge di Ohm nel grafico della corrente in funzione della differenza di potenziale ho una retta che passa per il centro la cui pendenza dipende da gamma. So che esiste una differenza di concentrazione tra dentro e fuori quindi aggiungo in serie alla conduttanza una batteria, cioè aggiungo un gradiente di concentrazione per il potassio. Nel grafico della corrente in funzione della differenza di potenziale ho una retta simile a quella di prima ma si considera il potenziale di equilibrio come l'intersezione della retta con l'asse X. Nella realtà ho n canali per il potassio quindi esprimo come Gk la conduttanza totale. Ma il potassio non è da solo. Devo ancora tener conto del sodio e del cloro. Il liquido extra e intra cellulare sono ottimi conduttori (acqua con ioni, liquido a resistenza zero). Per circuiti molto corti ho conduttanza infinita. I generatori di corrente sono le pompe elettrogeniche. Il condensatore è la capacità di membrana. È una caratteristica intrinseca della cellula, è la proprieta elettrica di un elemento non conduttore di accumulare cariche quando fra le superfici opposte dell'isolante stesso viene mantenuta una differenza di potenziale. È direttamente proporzionale alla superficie delle armature e inversamente proporzionale alla distanza tra le armature. La distanza nel caso della membrana cellulare non

influisce molto perché è tra i 4 e i 5 nanometri. Questa è una caratteristica che determina una capacità passiva della membrana. La differenza di potenziale è il rapporto tra la quantità di cariche e la capacità. Per mantenere un certo potenziale devo fare un certo lavoro. Se aumento il numero di cariche aumenta la differenza di potenziale. Devo fare più fatica. Devo aumentare il numero di cariche per mantenere la differenza di potenziale. Allontanando le due armature diminuisce la capacità e aumenta la differenza di potenziale. La capacità è una delle caratteristiche passive. I canali ionici possono essere: -canali ionici passivi sempre aperti -canali ionici regolati meccanicamente -canali ionici regolati chimicamente -canali ionici voltaggio dipendenti Ogni volta che c'è un flusso di corrente il potenziale di membrana varia. l potenziale va dal potenziale di riposo verso lo zero chiamo la trasformazione DEPOLARIZZAZIONE. Dopo questo processo la cellula ha dei meccanismi che riportano la cellula al potenziale di riposo, questo processo è chiamato RIPOLARIZZAZIONE. Se vado oltre verso valori più negativi il processo è IPERPOLARIZZAZIONE. Se si aprono i canali del potassio, l'aumentata fuoriuscita di tale ione porta la differenza di potenziale ad un valore più vicino al potenziale di equilibrio del potassio e quindi all'iperpolarizzazione. Se si aprono quelli del sodio si va verso la depolarizzazione. Queste variazioni di potenziale sono segnali elettrici. Definiscono due fenomeni che possono accadere a cavallo della membrana: -POTENZIALE GRADUATO viene influenzato dalle proprietà passive della membrana (può essere elettrotonico, sinaptico). Segnali elettrici passivi. -POTENZIALE D'AZIONE, che è un fenomeno che necessita dell'attivazione di canali specifici voltaggio dipendenti. Il potenziale d'azione non è attivo perché consuma energia ma perché attiva i canali. Segnali elettrici attivi. A sinistra ho un neurone. Due pipette infilzano il neurone, uno è un elettrodo stimolante quindi eroga corrente. L'altro è un elettrodo registrante, cioè registra le variazioni di potenziale. Le onde quadre corrispondono ai pulsi di corrente che l'elettrodo stimolante fornisce al neurone. Vanno verso il basso (corrente negativa) oppure verso l'alto (corrente positiva). Il grafico sotto è la variazione del potenziale di membrana nel tempo in risposta all'iniezione di corrente. La risposta del potenziale di membrana alla diminuzione di corrente è una iperpolarizzazione. L'ampiezza della iperpolarizzazione dipende dalla corrente iniettata. Il primo pulso di corrente positiva determina un potenziale depolarizzante, queste sono risposte passive della membrana.Quando aumento il pulso di corrente positiva il fenomeno cambia completamente. Non ho più risposta passiva ma ho potenziale di azione. È una risposta attiva che coinvolge canali voltaggio dipendenti. I canali voltaggio dipendenti sono sensibili a un determinato voltaggio. Il tratteggio rosso è la SOGLIA, il limite oltre il quale si passa dalla risposta passiva a quella attiva. Nel caso dei potenziali d'azione, cioè di risposta attiva l'evento variazione di potenziale è rapidissimo. Quando il pulso di corrente aumenta di intensità non cambia l'escursione della variazione di potenziale ma varia la frequenza. (Diverso dalle risposte passive). Il fenomeno attivo ha ruolo diverso da quello passivo. Il fenomeno attivo per esempio regola la contrazione dei muscoli. I fenomeni attivi sono quelli che viaggiano, che portano le informazioni. PROPRIETÀ PASSIVE DEI NEURONI A) resistenza della membrana a riposo (Rm) B) capacità della membrana C) resistenza assiale intracellulare (Ra, assoni e dendriti) {Per esempio all'interno dell'assone ci sono proteine che possono interferire con il passaggio del segnale elettrico.} 1) La capacità di membrana rallenta l'andamento temporale dei segnali elettrici. (COSTANTE DI TEMPO, RELAZIONE CORRENTE-VOLTAGGIO.) [Andamento temporale delle variazioni di potenziale innescate dalle correnti ioniche]

2) Le resistenze della membrana e dell'assoplasma influenzano l'efficienza della conduzione dei segnali. (COSTANTE DI SPAZIO). 3) Sono fondamentali anche per sapere se un potenziale graduato sarà in grado di raggiungere la soglia e innescare un PdA. (SOMMAZIONE SPAZIALE E TEMPORALE) 1) RELAZIONE CORRENTE-VOLTAGGIO, COSTANTE DI TEMPO Prendo una cellula e misuro con microelettrodi diversi il potenziale e la corrente di membrana. Con il generatore di corrente produco brevi stimoli di corrente crescenti o decrescenti. Registro il potenziale con il microelettrodo in funzione degli stimoli di corrente. Se gli stimoli di corrente sono crescenti produco variazioni di potenziale depolarizzante mentre se gli stimoli di corrente sono decrescenti produco variazioni di potenziale iperpolarizzante. Variazione di potenziale e pulso di corrente non hanno la stessa forma e questo è dovuto alla capacità di membrana. La corrente che inietto si deve confrontare con le proprietà passive della cellula. La corrente va a caricare il condensatore perché è più facile. Il tempo che ci metto a caricare il condensatore determina la variazione curvilinea di potenziale. Quindi devo dividere la corrente in corrente capacitativa (corrente che carica il condensatore) e corrente resistiva (corrente che passa per la resistenza). La corrente che attraversa la membrana deve essere sempre uguale alla somma tra queste due. Mano a mano che si carica il condensatore le cariche che non ci stanno passano nella resistenza. È per questo che ho due correnti. La prima corrente che sale è quella capacitiva. Col passare del tempo si invertono i ruoli. L'insieme delle correnti determina la variazione di potenziale. Quando il condensatore è carico la differenza di potenziale corrisponde all'intensità di corrente che erogo. Poi la differenza di potenziale comincia a diminuire. La costante di tempo esprime il prodotto tra resistenza e capacità, ed esprime la rapidità con la quale un flusso di corrente modifica il potenziale di membrana. POTENZIALI GRADUATI: I potenziali graduati rappresentano piccole modificazioni del potenziale di membrana in risposta ad uno stimolo. Hanno diverse forme e intensità. Quanto più è grande lo stimolo tanto più è grande la modificazione. In relazione al tipo di stimolo e al particolare neurone i potenziali graduati possono determinare iperpolarizzazione o depolarizzazione. (Il loro scopo è quello di generare il potenziale d'azione che si generano nel MONTICOLO ASSONALE, un luogo preciso del neurone.) Un potenziale graduato diminuisce di ampiezza durante la sua propagazione nella cellula, ed attraverso la membrana plasmatica. Pertanto la variazione di potenziale di membrana registrato nel punto di stimolazione è di ampiezza maggiore rispetto a quello registrato a una certa distanza dallo stimolo. La membrana è un condensatore ma ha dei buchi. Le cariche sfuggono. Le cariche tendono a sfuggire attraverso i canali sempre aperti. Quindi i potenziali graduati tendono a diminuire questo sfuggire di cariche. I potenziali graduati hanno il massimo dell'intensità dove si generano e mano mano che mi allontano diminuiscono. Se la diminuzione è tale da non raggiungere il potenziale soglia nella zona trigger, il potenziale d'azione non parte. Mi serve un altro fenomeno per portare le informazioni perché il potenziale graduato a grandi distanze tende a disperdersi. C'è bisogno che si generi il fenomeno attivo. Nel primo caso il potenziale graduato è sotto soglia quindi non innesca un potenziale d'azione. Se invece il potenziale graduato parte più intenso arriva nel monticolo assonale con una intensità sufficiente per innescare il potenziale d'azione. La zona trigger è la zona di innesco. La zona trigger è funzionale, è una zona specifica del monticolo assonale dove c'è un'alta concentrazione dei canali responsabili del potenziale d'azione. Il potenziale soglia è il valore del potenziale percepito da alcuni canali che si aprono. Esempio grafico: 1) il potenziale di membrana è a riposo. 2) avviene una depolarizzazione attraverso uno stimolo. Il potenziale va verso lo zero. Quando il potenziale va verso lo zero si raggiunge il potenziale soglia. La depolarizzazione che dal potenziale di riposo va verso il potenziale soglia, raggiunto i -55 mV dà inizio al potenziale d'azione. 3) i canali del sodio voltaggio dipendenti si accorgono che il potenziale è arrivato a -55 e questo determina l'apertura degli stessi. Il sodio è spinto da un doppio gradiente. 4) Il sodio entra in modo massiccio nella cellula e questo determina un innalzamento del potenziale in un millisecondo. Fase ascendente del potenziale d'azione determinata dall'ingresso del sodio. 5) Ad un certo punto la depolarizzazione si arresta. I canali del sodio si chiudono mentre i canali del potassio più lentamente si aprono.

6) Il potassio passa dalla cellula al liquido extracellulare. La ripolarizzazione è determinata dall'apertura di canali voltaggio dipendenti per il potassio. La fuoriuscita di potassio ripolarizza. L'unica forza in gioco in questa fase è la forza elettrochimica che spinge il potassio fuori dalla cellula. Anche il potassio è spinto da un doppio gradiente. 7) Il potenziale di membrana non si arresta a -70 ma prosegue. C'è la fase di iperpolarizzazione. Il potenziale va verso valori più negativi. 8) I canali voltaggio dipendenti per il potassio si chiudono e quindi la fuoriuscita di potassio si riduce. 9) Piano piano il potenziale ritorna verso il valore di riposo. La cinetica dei canali del potassio è diversa rispetto a quella del sodio. Sono più lenti i canali del potassio. Quando il canale passa a -70 ci sono ancora tanti canali aperti. Nel frattempo le porte si chiudono e piano piano la situazione si ristabilisce. Si torna al potenziale di riposo. Nel grafico sotto: La linea tratteggiata è il potenziale d'azione, le altre due sono la permeabilità del sodio e del potassio. I canali del sodio si aprono e si chiudono secondo l'andamento dei potenziale d'azione. Però non si aprono al picco. I canali del potassio si aprono prima del picco. I canali del potassio si aprono lentamente e si chiudono ancor più lentamente e questo è visualizzato dalla curva che si alza dopo e si abbassa dopo. Il potenziale d'azione viene definito fenomeno TUTTO O NULLA. I potenziali graduati hanno diverse intensità. Il potenziale d'azione no. O c'è o non c'è. Tutte le depolarizzazioni che sono sotto soglia si comportano come potenziali graduati. Tutte quelle che raggiungono la soglia sono d'azione. I potenziali d'azione sono fenomeni che se raggiunta la soglia diventano fenomeni attivi che innescano una dinamica di correnti ioniche tali da generare un segnale molto intenso molto rapido e con ampiezza costante. È quindi il segnale che ci serve per mandare o ricevere informazioni. Fondamentale diventa raggiungere il POTENZIALE SOGLIA. Tutti gli stimoli che generano potenziali che sono sotto soglia rimangono potenziali graduati che tendono a decadere nello spazio e nel tempo. Siccome il potenziale d'azione è lo stimolo che determina quanto si contrae un muscolo oppure quanto è saldo un capello alla cute, il messaggio è dato dalla frequenza del potenziale. Il potenziale d'azione ha sempre la stessa ampiezza. Gli stimoli sovrasoglia indurranno il potenziale d'azione e l'intensità sarà tradotta in termini di frequenza. Una caratteristica dei canali per il sodio è che hanno tre stati: aperto, chiuso, inattivato. Una porzione proteica definisce se il canale è aperto o chiuso, l'altra porzione proteica definisce se il canale è attivo o inattivo. Quando il potenziale di membrana è a riposo il cancello di attivazione chiude il canale. Quando ho uno stimolo depolarizzante le cariche cominciano a entrare nella cellula e il sensore del voltaggio (sequenza amminoacidica che funge da sensore) apre il cancello di attivazione. Questa è l'attivazione dei canali voltaggio dipendenti. A questo punto il canale è aperto e il sodio vuole portare il potenziale di membrana al suo potenziale di equilibrio perciò entra in grande quantità dentro la cellula. Quindi si depolarizza. A circa 30mV il canale del sodio da aperto non ritorna chiuso ma diventa inattivato. Il cancello di attivazione è ancora aperto ma lo ione sodio non può più passare. (Si chiude il cancello di inattivazione). Poi esce il potassio e il processo ricomincia. Quando il potenziale torna a quello di riposo il cancello di attivazione si chiude e la porta di inattivazione si apre. Il ciclo caratteristico del canale del sodio deve rispettare le tappe. Cioè il canale può esser chiuso, aperto o inattivato. Da chiuso si passa ad aperto, da aperto a inattivato e da inattivato a chiuso. Non posso mai sorpassare una delle tappe. I canali sono chiusi a -70 si aprono a -55 e si inattivano a +30. Questo ha una certa influenza sulla dinamica dei potenziali d'azione. Il fenomeno dell'apertura dei canali del sodio voltaggio dipendenti determina il feedback positivo. Quando la cellula è depolarizzata fino al valore soglia, i canali per il sodio si aprono, provocando l'ingresso di sodio nella cellula, e quindi una depolarizzazione che aumenta ulteriormente l'ingresso del sodio. Determina una continua apertura di canali del sodio sostenuta dall'ingresso di sodio. C'è un reclutamento sodio dipendente. Nel feedback positivo deve intervenire un fattore esterno per bloccare il ciclo che in questo caso è la porta di inattivazione. Nel frattempo il sodio ha depolarizzante, si ha l'apertura di canali del potassio. La fuoriuscita di potassio della cellula funziona da feedback negativo e non ho più potenziale d'azione. Infatti la depolarizzazione stimola la lenta apertura dei canali del potassio, ione che, fuoriuscendo dalla cellula la ripolarizza. Poiché la ripolarizzazione si oppone allo stimolo depolarizzante che aveva causato l'apertura dei canali del potassio, questi si chiudono. PERIODO REFRATTARIO ASSOLUTO Il periodo refrattario assoluto inizia quando si raggiunge la soglia e termina a -70mV. Io non posso in nessun modo innescare un altro potenziale d'azione. È un intervallo di tempo in cui io non posso innescare un altro potenziale d'azione. Questo è dovuto a due cose. La prima è che quando raggiungiamo il valore soglia si aprono i canali voltaggio dipendenti per il sodio. Nella fase

ascendente del potenziale d'azione non posso far partire un altro potenziale perché i canali sono impegnati in un evento (far passare il sodio). A +30 il canale non si chiude, si inattiva. L'intervallo di tempo che passa dall'inizio dello stato di inattivazione all'inizio dello stato di chiusura è anch'esso parte del periodo refrattario assoluto. Poi succede che il canale del sodio passa nello stato di chiusura ma si trova a dei valori più negativi rispetto al potenziale di riposo. Quindi mi trovo in una situazione dove il canale del sodio può essere riaperto ma devo fare più fatica perché sono più lontano dal potenziale soglia. È per questo che viene chiamato PERIODO REFRATTARIO RELATIVO. Devo dare uno stimolo più forte per raggiungere il potenziale soglia. [Sostanzialmente il periodo refrattario assoluto inizia nel punto in cui il potenziale è a +30 (prima è ovvio che tutti i canali sono già impegnati.)] CODIFICAZIONE DELL'INTENSITÀ DELLO STIMOLO, Significato del periodo refrattario relativo: la trasduzione di uno stimolo pressorio sulla cute viene interpretato come frequenza diversa di potenziale d'azione. I neuroni sensoriali hanno una fibra che raccoglie lo stimolo e una fibra che va nel midollo. Arriva uno stimolo e la fibra si occupa di trasdurre l'energia meccanica in energia elettrica sulla base dell'intensità con cui percepisce lo stimolo pressorio. (Cioè uno stimolo debole provoca il rilascio di una piccola quantità di neurotrasmettitore, uno stimolo forte provoca una maggior frequenza di scarica e fa rilasciare una quantità maggiore di neurotrasmettitore). Ci sono sulle fibre nervose canali cationici a porta meccanica. Si apre il canale e entrano i cationi. C'è una depolarizzazione. Questo è un potenziale graduato. Il recettore deve trasformarlo in potenziale d'azione. (La deflessione verso l'alto della linea esprime l'intensità dello stimolo cioè per esempio la pressione con cui incido sulla cute.) Da dove nasce il potenziale graduato a dove nasce il potenziale d'azione c'è una certa distanza. La deflessione raggiunge la soglia e dà origine a un potenziale d'azione con una certa frequenza che viene mantenuta lungo tutto il corpo cellulare e secerne una certa quantità di neurotrasmettitori. Se invece mettiamo una pressione maggiore il potenziale graduato ha una deflessione maggiore. Arriva con intensità maggiore rispetto a quello di prima alla soglia. Quindi ha una frequenza maggiore. La differenza tra la prima e la seconda stimolazione è che aumenta la quantità di neurotrasmettitori. Questo è collegato al periodo refrattario relativo. Il periodo refrattario relativo è il periodo che intercorre tra il potenziale di chiusura al potenziale di -70. Cambio frequenza lavorando sul periodo refrattario relativo. Se ho tre eventi e a un certo punto voglio aumentare la frequenza faccio in modo di accorciare il periodo refrattario relativo. Questo è un meccanismo generale per tutte le cellule eccitabili. Intercorre meno tempo tra un potenziale d'azione e l'altro. Posso rallentare il ritorno del potenziale verso i -70 mV. Questo è sostenuto dallo stimolo. ... Direzione ANTEROGRADO: dal MONTICOLO assonale a... Il periodo refrattario assoluto: spiego come viene condotto il potenziale d'azione. Il meccanismo legato al periodo di inattivazione del canale del sodio corrisponde alla ripolarizzazione legata al potassio. Le cariche vanno dove devono andare attirate dalle cariche negative adiacenti. Durante la ripolarizzazione il sodio è inattivato quindi il potenziale d'azione non va dietro, va solo in avanti. Questo periodo serve a garantire che il potenziale non vada dove non deve andare. VELOCITÀ DI CONDUZIONE DEL PdA: con quale velocità il potenziale d'azione riesce a percorrere l'assone. La velocità dipende dal alcune caratteristiche legate alle proprietà passive. La diffusione passiva della depolarizzazione durante la conduzione del PdA, non è un processo istantaneo. Essa è al contrario il fattore limitante della sua propagazione. Parametri che influenzano la velocità di conduzione: 1) Diametro dell'assone, cioè la resistenza intracellulare, resistenza assiale o assonale. L'assone descrive un cilindro con diametro relativamente piccolo con all'interno particelle che viaggiano. Maggiore è l'impedimento che ho all'interno minore e la velocità. Se aumenta la resistenza assiale faccio più fatica a muovere le cariche da un segmento all'altro e quindi è anche maggiore il tempo per andare a modificare la carica. (Infatti secondo la legge di Ohm tanto maggiore è la resistenza tanto minore sarà la corrente che passa da un segmento all'altro e quindi anche più lungo il tempo necessario per modificarne la carica della membrana. 2) Capacità di membrana. Per definizione di capacità il potenziale è inversamente proporzionale alla capacità quindi se la capacità aumenta il potenziale cambia lentamente. Inoltre il potenziale cambia lentamente se la corrente depolarizzante è piccola, in quanto anche la variazione di carica, che è uguale al prodotto della corrente per il tempo, è direttamente proporzionale al potenziale.

QUINDI LA VELOCITÀ CON CUI SI PROPAGA LA DEPOLARIZZAZIONE DURANTE LA CONDUZIONE DEL POTENZIALE D'AZIONE È INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA RESISTENZA E ALLA CAPACITÀ. Per aumentare la velocità ho due possibilità: cercare di ridurre al minimo la resistenza assiale (e perciò aumentare il diametro assiale della fibra nervosa) o cercare di ridurre al minimo la capacità di membrana. Riducendo la resistenza assiale le cariche vanno nelle zone adiacenti più velocemente. Se riduco al minimo la capacità di membrana poche cariche andranno sulle lastre del condensatore e quindi si muoveranno nell'assone. Queste sono state le strategie evolutive che sono state messe in atto. Quindi due strade evolutive: - caso del calamaro gigante: le fibre nervose di questi animali erano visibili a occhio nudo. L'evoluzione ha scelto di aumentare il diametro assonale. La resistenza assiale è inversamente proporzionale al raggio al quadrato. Quindi aumentando il diametro la resistenza diminuisce e ottengo una velocità favorevole. Una strategia del genere però prevede delle macrostrutture. Ma per sostenere questo serve un metabolismo gigante. (Un assone del calamaro gigante ha 0,8 mm di diametro). -ha vinto l'altra strategia. Formazione di strutture chiamate guaine mieliniche (giri concentrici di membrane che girano attorno all'assone) che hanno annullato la capacità di membrana. Il processo equivale ad aumentare di 100 volte lo spessore della membrana assonale. La capacità di un condensatore come la membrana è inversamente proporzionale allo spessore dell'isolante. Le due strategie tendono a aumentare il flusso di corrente. Le caratteristiche dell'assone modificano anche la costante di spazio. La costante di spazio ci dice la distanza dall'inizio dello stimolo a cui si raggiunge il 37% del valore iniziale. Tiene conto della resistenza di membrana e della resistenza assiale. (È la radice quadrata del rapporto tra resistenza di membrana e resistenza assiale). La MIELINIZZAZIONE è a opera di una categoria di cellule. Delle cellule gliali che sono di supporto ai neuroni. Riescono a generare la guaina attorno all'assone. Per quanto riguarda le cellule motrici invece le cellule che generano questi sono le cellule di Swaann. Si occupano di creare un pezzettino di guaina. CONDUZIONE SALTATORIA: la guaina non può essere infinita. Ad un certo punto la resistenza assiale andrebbe a esaurire il flusso di corrente. C'è bisogno che ogni 2 mm ci sia una interruzione e venga rigenerato di nuovo il segnale e il nuovo potenziale d'azione. Quindi nel nodo di Ranvier c'è un'alta densità di canali del sodio e del potassio. Il potenziale d'azione salta da un nodo all'altro. Nella sclerosi multipla (malattia degenerativa della guaina mielinica) viene distrutta la guaina mielinica che ricopre le cellule motorie. Il paziente manda il comando ma il muscolo non si contrae. Questo diventa fatale quando va a colpire i muscoli che controllano le cellule respiratorie. Quando la mielina scompare il messaggio tende a disperdersi quindi il messaggio o arriva poco oppure non arriva proprio. Quindi pone dei limiti nella capacità del paziente a contrarre determinati muscoli. Questo non vuol dire che tutte le fibre nel nostro organismo siano mielinizzate. Ci sono gradi diversi di mielinizzazione e addirittura ci sono delle fibre non mielinizzate. Ci sono informazioni quindi che passano velocemente e altre più lentamente (la velocità dipende dal grado di mielinizzazione). Gli assoni più veloci sono più grandi e più mielinizzati e questo è il caso dei neuroni che comandano i muscoli (motoneuroni). Poi ci spostiamo a fibre con grado di mielinizzazione minore fino ad arrivare a quelle senza mielinizzazione. Le fibre amieliniche sono le più lente e sono quelle della sensibilità rispetto al caldo e rispetto al dolore (fibre nocirecettoriali). Capacità dei potenziali graduati di sommarsi, di unirsi. Se hanno una certa intensità i potenziali graduati determinano la partenza dei potenziali d'azione. Quindi diventa fondamentale la capacità di poter sommare i potenziali graduati. La somma di questi eventi se genererà un potenziale graduato tale da raggiungere la soglia farà partire il potenziale d'azione. La CAPACITÀ SOMMATORIA dipende dalle costanti di tempo e di spazio. La sommazione temporale prende in esame lo stesso imput dalla stessa cellula in due momenti diversi. Il neurone attraverso la cellula A trasferisce una info. Nel primo caso ho una cellula con una costante di tempo lunga (costante di tempo= di tempo che la cellula ci mette per raggiungere il 63-% del potenziale d'azione). Quando abbiamo il secondo stimolo si ha una sommazione temporale che permette di raggiungere la soglia. La sommazione spaziale prevede che lo stimolo arrivi da due cellule diverse. Vado a considerare le caratteristiche della cellula, in particolare la costante di spazio, cioè la distanza in cui il potenziale raggiunge il 37%. Quindi l'informazione ha la possibilità di propagarsi per una sostanza maggiore. L'informazione portata dalle due cellule arriva al soma e i due contributi si sommano. Se invece la costante di spazio è breve quando i due messaggi si incontrano anche se si sommano non arrivano alla soglia perché si incontrano quando hanno perso la loro intensità.

SINAPSI

Non è una membrana, non è un recettore, SINAPSI indica un luogo fisico che prevede degli elementi. È formato da una membrana presinaptica, da uno spazio sinaptico e da una membrana postsinaptica. Esistono due tipi di sinapsi: 1) SINAPSI ELETTRICA che si basa sulle giunzioni comunicanti 2) SINAPSI CHIMICA la più diffusa all'interno dell'organismo La modalità con cui viene passata l'informazione nelle due sinapsi è diversa. Nella sinapsi elettrica lo spazio sinaptico è ridotto rispetto a quella chimica. Inoltre la sinapsi elettrica è in grado di far passare l'informazione elettrica così com'è, non c'è bisogno di trasformare. Nella sinapsi chimica invece si deve liberare un segnale chimico che rappresenta il messaggero e che per portare a termine la sua missione si deve legare a recettori sulla membrana post sinaptica. SINAPSI ELETTRICHE Sono state studiate in animali inferiori rispetto a noi perché erano facilmente accessibili, per esempio si studiò la sinapsi motrice gigante del gambero di acqua dolce. La sinapsi è tra una fibra nervosa sensitiva e una fibra motrice. Riflesso che dà luogo a una reazione motoria. C'è un rapporto diretto tra ciò che viene raccolto dall'esterno e l'azione motoria. Il potenziale d'azione che viene evocato iniettando della corrente nella fibra presinaptica viene immediatamente trasferito nella fibra postsinaptica. È un passaggio immediato. Il passaggio di cariche è immediato. Questi tipi di sinapsi sono punti attraverso cui le cariche possono fluire quindi possono passare anche potenziali graduati. La trasmissione elettrica è graduata e ha luogo anche quando le correnti della cellula presinaptica sono sotto la soglia necessaria per generare un nuovo potenziale d'azione. Fanno passare le cariche le giunzioni comunicanti. (Gap junctions). Sono strutture in cui le membrane degli elementi sono praticamente attaccate. Lo spazio sinaptico dell'esempio è di circa 4 nm. Le giunzioni comunicanti si basano sui connessoni che sono emicanali (metà sulla membrana presinaptica e metà sulla membrana postsinaptica). C'è una altissima densità di connessoni. A loro volta i connessoni sono formati da sei subunità chiamate connessine. Generalmente i connessoni sono sempre aperti. Esempio: Alphlysia. La lumaca rilascia un pigmento violastro in risposta alla stimolazione della coda. È attivata da tre neuroni. I tre neuroni sono stimolati dalla stessa frequenza. Avere una sinapsi rapidissima come quella elettrica è fondamentale nei meccanismi di protezione. Alcune volte i connessoni possono essere modificati nella loro struttura. Se c'è qualche cambiamento intracellulare nella cellula il connessone si può chiudere isolando la cellula che sta andando male. I motivi possono essere: eccesso di ioni calcio, pH, calmodulina, voltaggio, fosforilazione. Nel nostro corpo le sinapsi elettriche sono nel sistema nervoso centrale in una struttura importante per la memoria (ippocampo) e nel cuore. Le fibre muscolari cardiache sono coordinate grazie alla presenza di giunzioni comunicanti. Il miocardio si deve contrarre tutto nello stesso momento. CARATTERISTICHE DELLE SINAPSI ELETTRICHE: -Non esiste uno spazio sinaptico. (È quasi nullo, infatti la distanza fra le membrane è di circa 4mm). -C'è continuità citoplasmatica fra cellule pre e post sinaptiche. Il citoplasma è in comunicazione. -I componenti sono i connessoni. -Il segnale che passa è segnale elettrico. -Non c'è ritardo. -Sono bidirezionali. La definizione di elementi presinaptico e postsinaptico dipende dal verso del messaggio. Se in un certo momento la cellula A subisce un cambiamento, il messaggio passa in B senza ritardo. Quindi A è l'elemento presinaptico e B il postsinaptico. Ma se passo una info da B ad A cambio i nomi, diventa presinaptica la cellula B e postsinaptica la cellula A. La classificazione dipende dal verso dell'informazione. La bidirezionalità del messaggio determina la classificazione variabile dei due elementi. -Non sono modulate. Il passaggio dell'informazione non subisce modificazione. SINAPSI CHIMICHE È un tipo di sinapsi unidirezionale perché le strutture che caratterizzano gli elementi pre e post sinaptiche sono diverse. All'interno delle vescicole sinaptiche sono impacchettati i neurotrasmettitori e si trovano nell'elemento presinaptico. Il neurotrasmettitore viene rilasciato nello spazio sinaptico. Sulla membrana postsinaptica c'è la presenza di recettori a cui i neurotrasmettitori si devono legare. Sinapsi chimica tra un neurone e un altro neurone. I loro ruoli rimangono tali perché ci sono delle caratteristiche che non permettono

la bidirezionalità. Ci sono delle vescicole, dei mitocondri (perché la sinapsi chimica prevede il meccanismo dell'esocitosi, quindi ha bisogno di una sorgente di energia che sono i mitocondri), strutture che indicano la presenza di proteine di ancoraggio che ad un certo punto vengono mobilitate e fatte muovere verso le zone di attracco. Ci possono essere diversi tipi di sinapsi. - sinapsi assosomatiche: l'elemento presinaptico è l'assone e il post è il soma. - sinapsi assoassoniche: l'elemento presinaptico è l'assone e il post è l'assone. - sinapsi assodendritiche: l'elemento presinaptico è l'assone e il post è il dendrite. - sinapsi dendridendritiche: l'elemento presinaptico è il dendrite e il post è il dendrite. CARATTERISTICHE DELLE SINAPSI CHIMICHE: -Non c'è continuità tra le cellule pre e post sinaptiche. -I componenti che determinano il passaggio della info sono vescicole pre sinaptiche e zone attive, recettori postsinaptici. -L'informazione passa tra un elemento e l'altro attraverso un messaggero chimico, che è il neurotrasmettitore. Il segnale elettrico dell'assone viene trasformato in un segnale chimico. -C'è ritardo sinaptico. È un ritardo microscopico (frazione di millisecondo) ma è una grossa differenza con la sinapsi elettrica. C'è ritardo perché il neurotrasmettitore deve essere liberato e si deve diffondere prima di generare il segnale elettrico. -La sinapsi chimica è unidirezionale. -Possono essere modulate. Il potenziale non riesce sempre a far passare il messaggio perché subisce una modulazione che può intervenire addirittura spegnendo il potenziale d'azione. EVENTI NELLA SINAPSI: 1) Il neurotrasmettitore è sintetizzato e poi immagazzinato nelle vescicole. 2) Il potenziale d'azione arriva in prossimità della membrana presinaptica, sta depolarizzando la membrana e arriva a depolarizzare la membrana presinaptica. 3) La depolarizzazione determina l'apertura di canali per il calcio voltaggio dipendenti. Il calcio è utilizzato come messaggero intracellulare. 4) Il potenziale di equilibrio del calcio è 100 mV quindi viene spinto all'interno della membrana. 5) Il calcio inizia a mobilitare le vescicole pronte per rilasciare il neurotrasmettitore. Gli ioni calcio causano la fusione delle vescicole con la membrana plasmatica. Il calcio aumenta a livello intracellulare. 6) Avviene esocitosi del neurotrasmettitore. Il neurotrsamettitore tende a diffondersi secondo il gradiente. Sulla membrana post sinaptica sono dislocati i recettori. 7) Il neurotrasmettitore deve legarsi a un recettore della membrana post sinaptica. 8) Il legame con i recettori (che sono recettori canale) attivano i canali . 9) Si generano dei potenziali graduati che causano eccitazione o inibizione del potenziale postsinaptico che modifica l'eccitabilità della cellula. 10) I neurotrasmettitori vengono rimossi attraverso riassunzione gliale o degradazione enzimatica. Esistono enzimi sulla membrana post sinaptica che servono a degradare il neurotrasmettitore. 11) La membrana plasmatica della cellula presinaptica recupera la membrana delle vescicole. LIBERAZIONE DEL NEUROTRASMETTITORE: Per capire come veniva liberato il neurotrasmettitore si utilizzò il calamaro gigante. Hanno voluto capire qual era il segnale che liberava il neurotrasmettitore. Hanno preso una sinapsi chimica, hanno registrato elemento pre e post. Hanno stimolato a indurre potenziale d'azione l'elemento pre. Inducendo un potenziale d'azione questo liberava una quantità di neurotrasmettitori per indurre il potenziale anche sull'elemento post. Provarono a bloccare con una tossina (tetradotossore) i canali del sodio voltaggio dipendenti. Provarono a bloccare il potenziale d'azione sulla sede presinaptica. L'informazione arriva alla fibra post sinaptica? Se metto una certa concentrazione di TTX dopo un po' di tempo si spegne il potenziale d'azione. Quando aumenta il tempo di perfusione del preparato con la tossina il potenziale d'azione diminuisce di ampiezza. (Meno sodio entra meno ampia è la depolarizzazione). La conseguenza è che non ho uno stimolo nella membrana postsinaptica. Avendo la possibilità di stimolare in presenza di TTX si è visto che si riesce a ridurre la liberazione del neurotrasmettitore aumentando la corrente in modo da generare una variazione di potenziale sufficiente da mimare il potenziale d'azione. È necessario quindi il potenziale d'azione per determinare il rilascio di neurotrasmettitori. Si doveva capire quale fosse lo ione responsabile della trasmissione. Pensavano che fosse il sodio o il potassio. Quindi fanno esperimenti in cui entrambi venivano bloccati. Bloccando il sodio e stimolando la membrana presinaptica si ottiene un evento elettrico post sinaptico proporzionale allo stimolo. C'è una relazione tra intensità dell stimolo e variazione di potenziale. Anche bloccando il potassio riesco a generare segnali elettrici post sinaptici. Provano a bloccare sodio e potassio e misurano la corrente del calcio.

Aumentando la depolarizzazione aumenta la corrente entrante di calcio. Questa è associata alla depolarizzazione post sinaptica. Quanto calcio entra determina la quantità di neurotrasmettitore che viene rilasciato. Se ho un'alta frequenza di scarica che depolarizza la membrana per molto tempo si libera tanto calcio e ho molti neurotrasmettitori. I neuroni generalmente non contengono un solo tipo di neurotrasmettitori. Ci sono quelli a basso peso molecolare e quelli a più alto peso molecolare. Questo dipende dalla quantità di calcio che entra nella cellula. La cellula capisce cosa deve secernere in base a quanto calcio entra. In presenza di più di un neurotrasmettitore la cellula decide quali usare in base alla concentrazione di calcio intracellulare. Quando la scarica aumenta abbiamo esocitosi sia di vescicole a centro chiaro sia a centro scuro. Le vescicole contenenti neurotrasmettitori ad alto peso molecolare hanno un centro più scuro. Il calcio assume un ruolo nella mobilitazione delle vescicole. Fonde le vescicole che sono già attaccate nella zona attiva con la membrana extracellulare attraverso l'attivazione di una chinasi. Inoltre rimpiazza le vescicole mobilitando quelle che sono attaccate al citoscheletro. Sono già lì ma non si trivano nella zona di attracco. Il calcio sposta le vescicole ancorate al citoscheletro verso la zona di attracco. Il rilascio di neurotrasmettitori da parte delle vescicole sinaptiche è controllato da proteine di membrana. Ogni proteina ha un suo ruolo. Per esempio la sinapsina è il target del calcio che stacca le vescicole dal citoscheeltro. Ci sono delle proteine che si occupano di dirigere le vescicole verso la zona di attracco, queste sono le vSNARES. Le tSNARES invece sono sulla zona di attracco. Ci sono poi delle altre proteine che sono importanti per il distacco (NFS e SNAP). Esistono delle tossine batteriche che vanno ad attaccare le snares (le proteine fondamentali per l'attracco della vescicola nella zona della membrana plasmatica). Sono di due tipi: tossine tetaniche e botuliniche. Entrambe generano delle paralisi. Il tetano una paralisi spastica, il botulino una paralisi flaccida. Il tetano è mortale perché va a mandare in massima contrazione i propri muscoli inspiratori ed espiratori, c'è una inibizione dei interneuroni inibitori. Se rimangono bloccati la respirazione si blocca. La tossina disinibisce i motoneuroni. I motoneuroni che comandano i muscoli volontari scaricherebbero sempre di per se. Per natura sono eccitatori, inducono la contrazione muscolare. Sono comandati da altri neuroni che vengono chiamati inibitori. Agiscono secondo una sinapsi chimica inibitoria. Quando interviene la tossina tetanica va ad agire sulle proteine che determinano il rilascio di neurotrasmettitori. I motoneuroni scaricano completamente quindi. Con la tossina botulinica invece si impedisce l'interazione con i motoneuroni. Il botulonappiattisce il muscolo. Come avviene il RICICLO DELLE VESCICOLE? Vista l'alta affinità delle vescicole con la membrana la teoria prevedeva che ci fosse semplicemente una fusione, e poi una endocitosi di massa, una fusione di migliaia di vescicole che poi vengono spezzettate. In realtà questo meccanismo avviene ma la modalità con cui avviene il riciclo dipende dalla frequenza con cui le vescicole rilasciano il neurotrasmettitore. Quando la frequenza è bassa: la vescicola apre un poro attraverso cui può rilasciare il neurotrasmettitore, questo esce e la vescicola se ne va (kiss and run). Quando la frequenza è una via di mezzo il riciclo dipende dalla clatrina. La fusione della vescicola è quasi completa e attraverso le proteine la vescicola viene riciclata. Quando la frequenza è alta abbiamo la fusione di moltissime vescicole e una endocitosi di massa. È previsto anche il riciclo del neurotrasmettitore. (Riattake) Nelle vescicole la quantità di neurotrasmettitore è definita. L'effetto post sinaptico del rilascio di neurotrasmettitore dipende da quanti pacchetti vengono rilasciati. Come avviene il rilascio? Kazz fa un esperimento sulla giunzione neuromuscolare, giunzione tra motoneurone e fibra muscolare. C'è un rapporto uno a uno tra motoneurone e fibra muscolare. Quando arriva l'ordine al motoneurone, lui fa contrarre il muscolo. Quindi il potenziale post sinaptico della giunzione muscolare è sempre sopra soglia. Ogni volta che il motoneurone scarica il muscolo si contrae. Ogni volta che arriva l'eccitazione il muscolo si contrare perché ci sono delle strutture che garantiscono una ampiezza del segnale post sinaptico sempre sopra la soglia. La stimolazione del motoneurone genera un potenziale d'azione sulla cellula presinaptica (cellula del motoneurone) e poi genera un potenziale graduato sulla cellula post sinaptica che ha una ampiezza notevole. La depolarizzazione è notevole. Questo potenziale graduato si chiama potenziale di placca (end plate potential). Sulla cellula post sinaptica inoltre si possono osservare eventi spontanei di ampiezza ridotta (miniature end plate potential). Esiste questo rilascio spontaneo. Kazz nel suo esperimento riduce la concentrazione di calcio extracellulare quasi a zero e stimola il motoneurone. In questo modo è riuscito a indurre attraverso la stimolazione elettrica il rilascio minimo di neurotrasmettitore evitando che la fibra muscolare si contraesse. Durante queste registrazioni di potenziali indotti dalla stimolazione si registravano anche quelli in miniatura e l'ampiezza era praticamente nulla. L'ampiezza dei miniature end plate potential che

si verificano potrebbe rappresentare la quantità minima di neurotrasmettitori rilasciati. Distribuzione di Poisson. Il valore minimo dei neurotrasmettitori supponiamo che sia la quantità di neurotrasmettitori rilasciato da una vescicola. Tutto ciò che registro è multiplo di questa quantità minima. (Distribuzione delle ampiezze dei potenziali post sinaptici registrati). La registrazione teorica coincide con quella empirica. I picchi della distribuzione sono multipli del potenziale post sinaptico in miniatura. Quindi c'è un rilascio quantico di neurotrasmettitori. Sulla base della quantità dei pacchetti viene liberato un numero preciso di neurotrasmettitori. In ogni vescicola c'è lo stesso numero di neurotrasmettitori. Rilascio a pacchetti. Una volta rilasciati i neurotrasmettitori questi diffondono nello spazio sinaptico e si devono legare ai recettori. Quindi un potenziale d'azione presinaptico causa un potenziale di placca postsinaptico perchè sincronizza il rilascio di molto quanti di neurotrasmettitori. Che tipo di recettori ci sono? - RECETTORI IONOTROPI, sono dei canali a porta chimica. Il recettore è un canale che per poter essere aperto deve interagire con il neurotrasmettitore. Il canale ha sulla parte extracellulare un sito di legame per il neurotrasmettitore. Quelli non specifici per un determinato neurotrasmettitore sono definiti canali a conduttanza mista. Altri sono specifici per un determinato ione. Questi recettori provocano risposte sinaptiche rapide. - RECETTORI METABOTROPI, sono fisicamente separati dai canali, sono proteine recettoriali che attraverso reazioni intracellulari determinano l'apertura di un canale ionico. Sono quindi risposte sinaptiche lente. Il recettore per il neurotrasmettitore è accoppiato a una proteina G. Posso avere due modalità con cui il recettore apre o chiude il canale ionico. La prima modalità, l'accoppiamento diretto, è che una delle subunità delle proteine G va a modulare l'apertura del canale, determinando un cambio delle proprieta elettriche della cellula. La seconda modalità è che l'attivazione del canale dipende da una cascata di eventi che dipende dalla proteina G ma con l'utilizzo del secondo messaggero. La proteina G può attivare o inibire un enzima che induce la formazione di un secondo messaggero che può quindi o aprire o chiudere un canale ionico o dar luogo a un'altra risposta cellulare. SINAPSI ECCITATORIE: Esempio di recettore IONOTROPI e METABOTROPI che inducono una risposta eccitatoria. 1) ionotropo, il canale nell'esempio fa passare sia sodio che potassio. Quando viene attivato un recettore di questo tipo il potenziale va verso l'alto, cioè verso lo zero. C'è una depolarizzazione perché il sodio entra e il potassio esce ma non alla stessa concentrazione. Ognuno cerca di portare il potenziale di membrana al proprio potenziale di equilibrio. La forza che spinge dentro il sodio è molta di più rispetto al potassio che esce perché il potenziale di membrana è più vicino al potenziale di riposo del potassio. Il sodio deve entrare di più per portare il potenziale di membrana al suo potenziale di riposo. La depolarizzazione è un potenziale post sinaptico eccitatorio. 2) metabotropo, la depolarizzazione dipende dalla chiusura del canale per il potassio che normalmente è aperto. Il neurotrasmettitore si lega al recettore è attiva una proteina G. La proteina G fosforila il canale per il potassio che determina una riduzione della fuoriuscita del potassio stesso. Se il potassio non può più uscire si accumulano cariche positive all'interno. Il meccanismo è diverso ma il risultato è lo stesso, cioè depolarizzazione. SINAPSI INIBITORIE: Ho due modi per inibire: o faccio entrare cariche negative o faccio uscire cariche positive. 1) ionotropo. Il legame del neurotrasmettitore con il recettore apre i canali per il potassio. Il potassio esce dalla cellula e si ha iperpolarizzazione e quindi un potenziale post sinaptico inibitorio. 2) metabotropo: Alcuni recettori metabotropi lavorano sull'aumento della permeabilità per il potassio. (Aprendo attraverso le proteine G i canali per il potassio). Altri recettori metabotropi lavorano per far entrare cariche negative, per esempio il cloro. Esiste un gradiente elettrochimico per il cloro che fa entrare il cloro verso l'interno della cellula appena mi sposto dal potenziale di membrana verso lo zero (circa -60). I recettori in realtà non stanno solo sulla membrana post sinaptica. C'è una funzionalità AUTOCRINA dei recettori. È un meccanismo di feedback negativo. Gli autorecettori legano il neurotrasmettitore sulla membrana presinaptica inibendo il neurotrasmettitore stesso. Esempio serotonina. Sulla membrana presinaptica c'è una autorecettore (diverso da quello post sinaptico) perché è inibitorio. Deve iperpolarizzare la membrana presinaptica e perciò arrestare il rilascio di neurotrasmettitori.

INTEGRAZIONE DELL'INFORMAZIONE NERVOSA. L'integrazione da parte del neurone diventa fondamentale perché il neurone potrebbe ricevere moltissime sinapsi sia inibitorie che eccitatorie. Le sinapsi si possono sommare. Una volta che tutte le sinapsi vengono integrate la cellula sa se deve continuare a mandare informazioni oppure l'integrazione non dà vita a un potenziale sovrasoglia e l'informazione si ferma lì. Qui si capisce meglio la questione della sommazione spaziale e temporale. Esempio di modulazione dell'attività sinaptica: questa è una MODULAZIONE PRESINAPTICA. A) Facilitazione presinaptica: Quando i neuroni C ed E sono entrambi attivi, il neurotrasmettitore rilasciato dal neurone E aumenta il rilascio di neurotrasmettitore dal neurone C aumentando l'ampiezza del potenziale postsinaptico eccitatorio fino a raggiungere il valore soglia. Si genera così un potenziale d'azione nel neurone X. B) Inibizione presinaptica: Quando i neuroni F ed H sono entrambi attivi, il neurotrasmettitore liberato dal neurone H diminuisce il rilascio del neurotrasmettitore del neurone F, con conseguente diminuzione del l'ampiezza del PPSE del neurone Y. Quando i neuroni F e G sono entrambi attivi, i loro PPSE si sommano spazialmente ed il neurone Y viene depolarizzato fino al valore soglia generando un potenziale d'azione. Tuttavia, quando i neuroni F, G ed H sono tutti attivi, il PPSE del neurone F diminuisce a causa dell'inibizione presinaptica operata dal neurone H, in tal modo la somma dei PPSE generati dai neuroni F e G è sottosoglia ed il potenziale d'azione non viene generato. MODULAZIONE PRESINAPTICA E POSTSINAPTICA: Nell'esempio abbiamo un assone particolare che ha tre diramazione che generano tutte e tre sinapsi eccitatorie. Nell'inibizione presinaptica un neurone modulatore fa sinapsi su una collaterale del neurone presinaptico e inibisce selettivamente uno dei bersagli. Nella modulazione postsinaptica tutti i bersagli del neurone postsinaptico vengono inibiti allo stesso modo. Un neurone eccitatorio è uno inibitorio scaricano. Il segnale somma del neurone post sinaptico risulta sottosoglia quindi alla zona trigger non viene innescato nessun potenziale d'azione e perciò non c'è nessuna risposta nelle cellule bersaglio. Spengo tutte e tre le sinapsi a valle. La presinaptica è una modulazione più fine. La post sinaptica è estrema. Spegne l'attività del neurone. I neurotrasmettitori possono rientrare nei terminali assonale per essere riutilizzati, oppure possono essere captati all'interno delle cellule gliali. Alcuni neurotrasmettitori vengono inattivati da enzimi. Alcuni neurotrasmettitori possono diffondere fuori dalla fessura sinaptica. NEUROTRASMETTITORI: -ACETILCOLINA, utilizzata nella trasmissione neuromuscolare. Ha due tipi di recettori a cui si può legare. In generale vengono chiamati recettori colinergici. All'interno distinguo il recettore nicotinico (cioè ha come agonista la nicotina) e il recettore muscarinico. Il recettore nicotinico è ionotropo. È un recettore canale a porta chimica che fa passare sodio e potassio. Quando l'acetilcolina si lega al recettore nicotinico si genera una sinapsi eccitatoria in quanto il sodio che entra è maggiore del potassio che esce. {Abbiamo bisogno di due molecole di acetilcolina per attivare il recettore nicotinico.} È all'interno della placca colinica della fibra muscolare. Il curaro e l'alfa bungarotossina sono degli antagonisti per il recettore. [Il curaro è un veleno che si trova sulla pelle di alcune rane. Se inietto il veleno alla scimmia essa va in paralisi.] Il recettore muscarinico è metabotropo, è fisicamente staccato dal canale. È accoppiato a proteine G che possono o direttamente aprire/ chiudere un canale ionico, o attivare/inibire un enzima che catalizza la produzione di un secondo messaggero. Gli effetti possono essere eccitatori o inibitori. Ci sono almeno cinque recettori muscarinici e questo dipende dalle subunità legate al recettore. Prima della visita oculistica le gocce che mettiamo sono di atropina che va a inibire la trasmissione colinergica che va a inneggiare il muscolo ciliare e rende la pupilla dilatata. L'acetilcolina viene sintetizzata localmente all'interno della membrana presinaptica. L'enzima colina acetiltransferasi catalizza la reazione tra l'acetil CoA con la colina per la formazione della ACh. L'ACh è poi inglobata attivamente nelle vescicole sinaptiche. L'ACh è rilasciata tramite esocitosi e può pertanto legarsi a livello post sinaptico con lo specifico recettore o essere catabolizzata dall'enzima acetilcolinesterasi in colina e acetato. La colina è attivamente trasportata a livello del bottone presinaptico dove può essere utilizzata per la sintesi ulteriore di acetilcolina.

-AMINE: La maggior parte di esse hanno recettori metabotropi. Esistono 4 tipi di amine: NORADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA e ISTAMINA. La noradrenalina è importante nella regolazione dell'apparato cardio circolatorio. Sono a basso peso molecolare e vengono perciò sintetizzati nel terminale presinaptico. Le catecolammine hanno diversi sistemi che rendono inattivi i neurotrasmettitori. Hanno un meccanismo legato a un enzima posto sulla membrana post sinaptica (catecol-O-metil transferasi). Agiscono rompendo dei legami e rendendo i trasmettitori inattivi. Poi hanno un sistema di reuptake, che fa tornare nella fascia presinaptica il neurotrasmettitore. Poi ci sono le monoamminoassidasi. L droga si lega a recettori già presenti. La cocaina invece non agisce attraverso un recettore di una molecola simile. La cocaina va a bloccare il reuptake di questi neurotrasmettitori. Se blocco il principale sistema di recupero di neurotrasmettitore aumento il tempo di permanenza delle catecolammine, che sono adrenalina, noradrenalina, dopamina, Quindi fa rimanere per più tempo questi neurotrasmettitori nello spazio sinaptico. I nostri sistemi che controllano l'attività per esempio del cuore mettono in atto quello che viene chiamato antagonismo funzionale. Due sistemi di neurotrasmettitori che funzionano in maniera opposta. Esempio: modificazione della frequenza cardiaca. È aumentata dalla noradrenalina. È diminuita dall'acetilcolina. Attraverso meccanismi completamente diversi. Funzionalmente hanno l'effetto opposto. -AMINOACIDI, glutammato (sia recettori ionotropi e metabotropi) e aspartato che sono eccitatori, GABA e glicina sono inibitori. Per quanto riguarda il GABA (acido gamma- amminobutirrico): il target degli anestetici è il GABA. Viene potenziata l'azione inibitoria del GABA. Il recettore del GABA apre un canale per il cloro. Quando si attiva questo recettore ho una sinapsi inibitoria. Può essere regolato da diverse sostanze. C'è un sito per il GABA. Un sito per le benzodiarzepine, (esempio ...). Un sito per i barbiturici, che sono agonisti, molto più forti delle benzodiarzepine. Questo recettore è il target dell'alcol. Questi neurotrasmettitori hanno bisogno di enzimi perché sono di basso peso molecolare. Il passaggio lento è il passaggio degli enzimi (trasporto assonale), nei microtubuli di actina. Questo trasporto visto che gli enzimi non durano poco è relativamente lento, alcuni millimetri al giorno. -PURINE (ATP, ADP) -NEUROPEPTIDI (vasopressina, cioè ormone antidiuretico che viene prodotta da neuroni ma rilasciata nel torrente ematico, oppioidi endogini che sono quelli che aumentano quando mangiamo il cioccolato). Devono essere sintetizzati nel soma e devono essere portati nella zona presinaptica. Il trasporto assonale è molto più rapido. -ossidonitrico Posso aumentare la quantità di neurotrasmettitore liberato fornendo i precursori. L-DOPA è il farmaco per i pazienti che soffrono di Parkinson. È una questione dovuta alla diminuzione di dopamina. Ma somministrando più dopamina essa non passava la barriera emantiocefalica. Allora questi pazienti non avevamo nessun beneficio. L-DOPA invece è permeabile. Agisce come precursore e aumenta la quantità di dopamina. Altro esempio: tossina botulinica, impedisce il rilascio di neurotrasmettitori. Altro esempio: cocaina. PLASTICITÀ SINAPTICA Quella a breve termine prevede una modificazione dell'attività sinaptica molto breve. Non sono molto chiari i meccanismi che mettono in atto la modificazione. Sono per esempio: facilitazione, depressione aumento e potenziamento. Facilitazione: se ho una certa frequenza di potenziali d'azione posso ad un certo punto vedere un aumento dell'attività sinaptica. C'è una facilitazione. Il neurotrasmettitore viene più facilmente esocitato. Questo fenomeno è stimolo dipendente. Se aumenta l'intervallo degli stimoli aumenta il rilascio. Questo dipende dalla quantità di calcio che riesce a entrare. Depressione: quando c'è la depressione ho una stimolazione del potenziale. Le vescicole attaccate nella zona attiva vengono tutte liberate e anche se do stimoli non ho risposte. Questo si verifica quando la concentrazione di calcio è normale. Quando ho concentrazione di calcio più bassa del normale inizialmente ho il fenomeno dell'aumento poi c'è depressione. Non è ancora chiaro perché. Aumento: se il calcio è ridotto di molto ho solo aumento e non depressione

Potenzialmento: come aumento ma dura di più. Plasticità sinaptica a lungo termine: Si utilizza per gli esperimenti la plisia che ha un sistema nervoso molto semplice. Due meccanismi -abitudine. Nella plisia si è studiato l'abitudine: quando alla plisia viene toccato il sifone gli si contraggono le branchie. Hanno visto che se costantemente veniva stimolato il sifone dopo un po' di tempo la branchia non si contraeva più. Andando a stimolare elettrica,ente la coda il riflesso di contrazione del,a branchia riprende. Riattiva il circuito sinaptico che era stato spento. Ho la contrazione in maniera più rigorosa quindi ho un potenziamento. Se l'allenamento dura nel tempo il potenziamento dura per tanti giorni. Si consolida un comportamento per diversi giorni. - sensibilizzazione Tra la risposta a breve termine è quella a lungo termine cambiano i meccanismi. A breve termine aumenta il meccanismo di rilascio di neurotrasmettitori. Lungo termine i fattori che si accumulano arrivano ad aumentare la trascrizione di altri a fattori che sono in grado di modificare morfologica,ente il funzionamento. Questo sta alla base dei lei essi di memorizzazione.

SISTEMA NERVOSO

È diviso in PERIFERICO e CENTRALE. Il sistema nervoso periferico è quello che si trova più lontano rispetto a encefalo e midollo spinale. È formato sia da fibre che portano le informazioni dalla periferia al SNC, cioè le vie afferenti, sia da una porzione di fibre che portano i comandi dal SNC verso la periferia, cioè le vie efferenti Le vie afferenti sono messe in azione o da stimoli sensoriali (cioè stimoli che provengono dagli organi di senso) o da stimoli viscerali (cioè stimoli che provengono dagli organi interni). Le informazioni vengono portate al sistema nervoso centrale che confrontate determineranno una risposta in uscita. Il sistema efferente mette in atto una risposta sulla base degli stimoli. La risposta può essere la messa in azione del sistema motorio somatico, cioè comandi che dicono ai muscoli di contrarsi, ha come target i motoneuroni. Anche nelle vie efferenti esiste una via che controlla gli organi interni (di cui non abbiamo il controllo cosciente) che è il sistema nervoso autonomo. Si divide in simpatico, parasimpatico e sistema nervoso enterico (quello che controlla gli organi, le ghiandole che fanno parte del sistema gastro intestinale) che lavora in autonomia. Questo sistema è potenzialmente autonomo (viene definito il piccolo cervello). Di fatto non è completamente autonomo perché subisce l'influenza del sistema nervoso autonomo. C'è una differenza tra sistema efferente somatico e autonomo, il primo ha una fibra unica, cioè una sinapsi diretta. Il secondo ha una stazione intermedia: dopo aver fatto la prima sinapsi c'è la fibra post gangliale. Il sistema nervoso mette in atto delle risposte non necessariamente sulla base di stimoli. L'attivazione del sistema efferente non si basa sempre sugli stimoli (per esempio pensieri e sogni, i sogni si generano quando il sistema sensoriale è completamente spento). Le due popolazioni del sistema nervoso sono i NEURONI e le CELLULE GLIALI, che sono cellule fondamentali per il mantenimento dell'organismo. NEURONI: Sono cellule eccitabili, in grado di generare un potenziale d'azione. I potenziali d'azione possono scatenare delle risposte locali (prevede un assone corto) o lunghe (per esempio motoneuroni che hanno assoni molto lunghi). Per definizione i neuroni quando sono raggruppati in strutture e svolgono la stessa funzione vengono identificati in due modi diversi: - se sono all'interno del SNC si parla di NUCLEI. Per esempio se si parla di nucleo rosso si parla di un gruppo di neuroni all'interno del SNC che svolgono la stessa funzione. - se sono al di fuori del SNC si parla di GANGLI. Le patologie neurologiche sono importanti perché il sistema nervoso non si può riparare, i neuroni non hanno la capacità di dividersi, non fanno mitosi. Se perdo un neurone in generale lo perdo definitivamente. Questo rende molto delicato il tessuto nervoso.

Nel neurone si riconosce il corpo cellulare (o soma o pirenoforo) dove sono localizzati il nucleo e tutti gli organelli fondamentali per la produzione proteica. Il punto in cui emerge l'assone è la zona trigger o monticolo assonale. Poi c'è l'assone mielinizzato. Infine la sinapsi. Dal soma originano altri prolungamenti chiamati dendriti che sono i luoghi dove generalmente la cellula riceve info dalle altre cellule. Siccome a livello del soma ci sono le strutture principali per la sintesi qui vengono sistetizzati i neurotrasmettitori a più alto peso molecolare e con un trasporto rapido vengono trasportati nella membrana presinaptica attraverso vescicole. I trasporti di neurotrasmettitori sono tutti trasporti attivi che vanno sia in direzione anterograda (dal soma alla sinapsi) sia in direzione retrograda. Il trasporto retrogrado serve a trasportare vecchie componenti di membrana. Il trasporto assonale utilizza microtubuli su cui sono posizionate delle proteine dette chinesine o dineine, che utilizzano ATP per guidare il trasporto di vescicole e organelli o per creare forze di trascinamento tra i microtubuli. Ma queste proteine sono anche target di alcune tossine. Se ci tagliamo sulla mano il batterio entra, si lega alla dineina per via retrograda entra nei motoneuroni spinali. Posso classificare i neuroni dal punto di vista morfologico (pseudounipolare, bipolare, anassonico e multipolare) o per funzione. Dal punto di vista morfologico si classificano in base a quanti processi si dipartono dal corpo cellulare: -Neurone (sensoriale)bipolare: è la cellula nervosa più semplice, nella quale due prolungamenti, un dendrite ed un assone, si originano dai poli opposti del corpo cellulare. Nella cellula bipolare la trasmissione dei segnali elettrici da un prolungamento all’altro richiede l’attraversamento del corpo cellulare. -Neurone (sensoriale) pseudounipolare: È un’evoluzione della cellula bipolare. Presenta un unico processo che si biforca, poco dopo l’insorgenza dal soma tondeggiante, per dare origine a due rami: uno periferico che funziona da dendrite e raccoglie gli stimoli, ed uno centrale che va al SNC. I due rami sono ricoperti di guaina mielinica, visto che fanno parte del SNP la mielina è prodotta dalle cellule di Schwaan. Sia le cellule bipolari che quelle pseudounipolari possiedono la sola primitiva funzione di “conduzione” dei segnali elettrici. Ci sono una serie di cellule che rimangono all'interno del SNC. Questi vengono chiamati INTERNEURONI. Ci sono diversi tipi di interneuroni: -Interneuroni anassonici: cioè senza assone, non riesco a distinguere qual è l'assone e quali sono i dendriti. -Interneuroni multipolari: cioè altamente ramificati ma senza processi lunghi. Ci sono i NEURONI EFFERENTI cioè il corpo rimane nel SNC ma la fibra fa parte del sistema nervoso periferico. Un tipico neurone efferente multipolare possiede dai 5 ai 7 dendriti ciascuno dei quali si ramifica da 4 a 6 volte. Il singolo assone può ramificarsi molte volte, poi finisce con delle dilatazioni, i terminali assonale. Le fibre vanno a costituire i NERVI. Alcuni nervi portano informazioni di tipo motorio, altro di tipo sensitivo ma altri sono misti. Danni al sistema nervoso: dipende dov'è il danno. Lesioni vicino al SNC causano danni permanenti perché la lesione deprime il rilascio di fattori di crescita e genera un tessuto cicatriziale. Con una lesione periferica invece può avvenire una riparazione, può causare deficit sensitivi e motori ma si può avere rigenerazione. Dopo la lesione si ha l'intervento del sistema immunitario con alcune cellule che ripuliscono le porzioni di nervi ma ci sono fattori di crescita assonica che provengono dalle cellule di Schwaan che può ripristinare la comunicazione. Esistono nei mammiferi delle zone in cui ci sono delle cellule staminali in cui i neuroni possono essere duplicati. Non è certo nell'uomo ma in animali più semplici sicuramente si. CELLULE GLIALI Ciò che c'è al di fuori delle cellule è poco. Il volume del liquido interstiziale è piccolissimo quindi per cambiare le caratteristiche basta pochissimo. Le cellule gliali mantengono un ambiente (liquido interstiziale) costante. Le cellule gliali prendono parte nei meccanismi che limitano la permanenza del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. Prima erano solo considerate puro supporto fisico. A livello periferico le cellule gliali si dividono in: ~cellule di Schwaan, che formano le guaine mieliniche e secernono fattori neurotrofici. ~cellule satellite,che forniscono supporto fisico e biochimico nei gangli. Nel SNC le cellule gliali si dividono in: ~oligodentrociti, che formano la guaina mielina sugli assoni delle cellule nervose del SNC. Più assoni vengono mielinizzati dallo stesso oligodentrocita.

~cellule che formano la microglia, che sono un sistema di difesa del SNC. Sono quelle che intervengono fagocitando batteri. La loro funzione se alterata può essere causa di patologie. Il Parkinson è un malfunzionamento di una microglia. ~astrociti: quelli che si caricano e recuperano i neurotrasmettitori, prendono potassio e lo eliminano dal liquido interstiziale. È importante mantenere bassa la concentrazione di K+ perché è lo ione che comanda il potenziale di membrana quindi aumentando la concentrazione extracellulare il potenziale diventa meno negativo quindi più vicino alla soglia e quindi una facilità maggiore a far entrare sodio e quindi una ipereccitabilità. Per esempio l'epilessia: ad un certo punto tutti i sistemi si mettono a scaricare tutti insieme. Hanno contrazione di muscoli agonisti e antagonisti contemporaneamente e quindi degli spasmi. Hanno ipereccitabilità nelle cellule nervose. Gli astrociti forniscono substrati per la produzione di energia e formano la barriera ematoencefalica. Inoltre secernono fattori neutrofici e sono fonte di cellule staminali nervose. ~cellule ependimali, che creano barriere tra i compartimenti e sono fonte di cellule staminali nervose. Il SISTEMA NERVOSO CENTRALE è composto da ENCEFALO E MIDOLLO SPINALE. Componente sensoriale in ingresso componente motoria in uscita. Il SNC è molto delicato, c'è poca matrice extracellulare, è formata da tessuto molle e perciò ha bisogno di essere protetto. Le protezioni del SNC sono: -SCATOLA CRANICA e VERTEBRE che proteggono rispettivamente encefalo e midollo spinale. -tre membrane: DURA MADRE, ARACNOIDE e PIA MADRE. Queste membrane, chiamate anche meningi garantiscono che il tessuto non urti le ossa che lo proteggono. La dura madre è la più esterna ed entra in contatto con la scatola cranica. Dura madre e aracnoide sono separati dallo spazio subdurale. Aracnoide e pia madre sono separati dallo spazio subaracnoideo. A contatto con il tessuto nervoso c'è la pia madre. La pia madre segue tutte le invaginazioni del cervello che sono chiamati solchi mentre l'aracnoide no, è più rigido. Le tre membrane sono presenti in tutto il SNC. -LIQUIDO CELEBRO SPINALE (LCS) e LIQUIDO CEFALORACHIDIANO (LCR). Il seno venoso superiore è il punto in cui il liquido celebrospinale viene drenato. Questo liquido viene continuamente prodotto e poi drenato nel sistema venoso. Permette di evitare che il SNC collassi sopra il proprio peso. L'encefalo pesa 1kg, 1,5kg. Il liquido si trova nello spazio sub aracnoideo, nei ventricoli celebrali e nel canale midollare. Il primo e il secondo ventricolo celebrale sono laterali, il terzo e il quarto si estendono attraverso il tronco encefalico e un quinto ventricolo che corre lungo tutta la lunghezza del canale centrale del midollo spinale. Il liquido celebro spinale è secreto nei ventricoli e scorre nello spazio subaracnoideo per proteggere il SNC dagli urti. Nel terzo e nel quarto ventricolo ci sono i PLESSI CORIOIDEI. Il plesso corioideo trasporta ioni e nutrimenti dal sangue al LCS. I capillari vengono fuori verso i ventricoli e sono tappezzati dalle cellule ependimali. Il LCS è riassorbito nel sangue a livello di protezioni digitiformi della membrana aracnoidea dette villi. La circolazione del liquido prevede dei punti di comunicazione tra i ventricoli e lo spazio sub aracnoideo. Il liquido è lo stesso e viene generato dai plessi corioidei. Il volume è di 150 ml. Il nostro sistema ne produce 500 ml al giorno quindi ogni circa sette ore tutto il liquido viene ricambiato. Nel liquido c'è quello che arriva dalla circolazione e i vasi si caricano dei prodotti di scarto. Il liquido è importante perché fa parte del sistema che mantiene l'omeostasi. Viene generato dai plessi corioidei. -BARRIERA EMATO-ENCEFALICA. (BEE) {È importante anche per la somministrazione degli anestetici, l'anestetico deve passare la barriera ma la concentrazione deve essere moderata perché può avere effetti indesiderati.}. Il tessuto nervoso del SNC ha una estesa vascolarizzazione ma è isolato dalla circolazione generale per mezzo della barriera ematoencefalica. Questa barriera provvede a mantenere un ambiente costante, necessario sia per il controllo che per il funzionamento dei neuroni del SNC. L'esistenza di questa barriera è determinata dall'organizzazione anatomica e dalle caratteristiche di trasporto delle cellule endoteliali che rivestono internamente i capillari del SNC. La barriera quindi è formata all'interno da endotelio mentre esternamente (cioè circondano il capillare) da astrociti.Gli idrogenioni che controllano il pH non possono passare questa barriera. Non posso abbassare il pH del SNC in seguito a pH periferico. Il passaggio di sostanze è determinato da caratteristiche dell'endotelio. Tra una cellula endoteliale e l'altra ci sono giunzioni molto strette. Quindi tutto ciò che passa deve transitare dalla cellule attraverso trasporti direzionali molto precisi. L'importanza di astrociti è la regolazione delle giunzioni. Determinano l'adesione stretta tra una cellula endoteliale e l'altra.

Il trasporto endoteliale attraverso la barriera ematoencefalica è selettivo e direzionale. I neuroni necessitano di un costante apporto di glucosio che deve essere soddisfatto, indipendente dalle concentrazioni relative nel liquido interstiziale e nel sangue. Anche quando i livelli del glucosio circolante sono bassi, le cellule endoteliali continuano a trasportarlo dal sangue verso il liquido interstiziale encefalico. Questa barriera è continua tranne per tre eccezioni: 1) nei plessi corioidei A livello del tetto del terzo e del quarto ventricolo la pia madre accoglie un'ampia rete capillare che si proietta nei ventricoli encefalici. Questi capillari sono insolitamente permeabili e in questa sede il libero accesso di sostanze verso il SNC è impedito dalla presenza di cellule ependemiali modificate, che ricoprono i capillari e che sono unite da giunzioni serrate. Nei plessi corioidei infatti si genera il liquido celebrospinale che deve passare attraverso la barriera. 2) una porzione dell'ipotalamo che è una stazione nervosa abbastanza antica dove risiedono alcuni centri importanti per l'omeostasi (sete fame ciclo sonno veglia). Inoltre all'ipotalamo è collegata una struttura dove vengono secreti ormoni. La barriera è quasi assente in modo tale che gli ormoni abbiano un contatto diretto con il liquido. IPOFISI 2) ghiandola pineale. Gli ormoni hanno la caratteristica di essere rilasciati nel torrente ematico quindi devono passare il sangue. EPIFISI: struttura endocrina situata nel tetto del diencefalo. IL MIDOLLO SPINALE Fa parte del SNC. Dal midollo spinale emergono 30 paia di nervi e un singolo nervo (coccigeo) che vengono denominati a seconda del punto da cui emergono. La lunghezza del midollo non è la lunghezza totale della colonna vertebrale. All'interno del foro vertebrale decorrono i nervi. Ogni nervo si occupa di gestire una parte del corpo. Dermatomeri: corrispondono alla zona d'azione di un determinato nervo. Facendo una sezione trasversale del midollo spinale si osserva una caratteristica che determina due tipi di composizione: sostanza bianca periferica (che contiene le fibre mieliniche degli assoni) e sostanza grigia centrale (che contiene i corpi cellulari). La materia grigia è organizzata in una struttura a forma di H. Il midollo spinale è avvolto dalle meningi e al centro presenta un piccolo foro, nel quale si trova il liquido celebrospinale che scorre anche esternamente. Osservando in posizione frontale il midollo: osserviamo corna ventrali e corna dorsali. I nervi possono contenere porzioni efferenti e afferenti. Le info afferenti passano attraverso le le corna dorsali. Le corna dorsali originano dai gangli delle radici dorsali. Nelle corna ventrali emergono le fibre efferenti. Nel corno dorsale ci sono i nuclei sensoriali somatici. Un po' più verso il ventre ci sono i nuclei sensoriali viscerali. Nelle corna ventrali ci sono i corpi cellulari dei motoneuroni. Più lateralmente ci sono i corpi cellulari delle vie autonome. All'interno della sostanza bianca corrono le fibre: fibre ascendenti (quelle in verde) che vanno dal midollo verso i sistemi superiori (encefalo), e la maggior parte di esse corre lateralmente; e le vie discendenti, che trasportano comandi ai neuroni motori e corrono ventralmente. Esempio di tratto ascendente nel midollo spinale: tratto spinotalamico: dal midollo spinale verso il talamo. Esempio di tratto discendente nel midollo spinale: tratto vestibolo spinale: parte da un nucleo (vestibolo) e va verso il midollo spinale. Porta informazioni sul controllo dell'equilibrio. I rapporti tra sostanza grigia e sostanza bianca nel midollo non è uniforme. Siccome nella parte bianca passano le fibre mi aspetto che nelle porzioni del midollo più in alto ci sono anche le fibre che arrivano dalle porzioni più caudali. Quindi il midollo è più voluminoso in alto rispetto al basso. Nelle porzioni più in alto la quantità di fibre è maggiore. Ci sono due rigonfiamenti che corrispondono alle porzioni di midollo dove ci sono i controllori degli arti. Nella sostanza bianca ci sono le fibre nervose mielinizzate e perciò il colore è bianco. Le fibre possono essere ascendenti o discendenti. La caratteristica peculiare è che a un certo punto fibre ascendenti e fibre discendenti si incrociano. I comandi motori della corteccia destra vanno a comandare la porzione sinistra del corpo. Quindi c'è un incrocio delle vie. La sede dell'incrocio delle vie può essere o a livello spinale o più alto. Esempio della sensibilità termodolorifica: il ramo che entra nel midollo spinale fa sinapsi con il neurone delle corna dorsali (neurone di trasmissione) che trasmette le informazioni con una via che ascende. Ma la via decussa, cioè passa controlateralmente immediatamente. Sale quindi controlateralmente. (Incrocio a livello spinale). Esempio della via tattile discriminativa: decussa a livello più alto (nel talamo). Poi il talamo porta le informazioni nella corteccia somatosensoriale opposta.

Anche le vie discendenti si incrociano. Anche in questo caso ci sono due vie. Una prima via, quella più mediale, che decussa dove c'è il motoneurone che deve andare a comandare; l'altra via decussa a livello del tronco encefalico. Nel midollo spinale può esserci già una modifica delle informazioni. Le informazioni che vanno nel midollo spinale possono dare seguito già (senza bisogno di portarle nelle stazioni superiori) a delle risposte attraverso i cosiddetti ARCHI RIFLESSI. Per esempio il riflesso patellare è un riflesso che viene giocato a livello spinale. Per far muovere la gamba non c'è bisogno che l'informazione venga portata ai sistemi superiori. Anche lo stimolo della minzione. Nel midollo spinale posso modulare le informazioni (sinapsi chimica) e innescare una risposta motoria. Il midollo spinale è la parte più antica del sistema nervoso. ENCEFALO [È chiamato anche neocorteccia]. È diviso in tre parti: 1) PROSENCEFALO, formato da cervello e diencefalo. Il cervello è formato da due emisferi separati da una scissura.Il diencefalo é formato da talamo e ipotalamo. 2) TRONCO ENCEFALICOche è formato da mesencefalo, ponte e bulbo. Dopo il bulbo c'è il midollo spinale. 3) CERVELLETTO Rispetto al midollo spinale qui si ha un'inversione rispetto alla disposizione di corpi cellulari e fibre. Abbiamo la corteccia che è formata da uno strato più scuro con corpi cellulari e al di sotto la sostanza bianca quindi le fibre. Le fibre associative connettono aree corticali diverse che fanno parte dello stesso emisfero. Le fibre arcuate connettono porzioni di corteccia tra una circonvoluzione e l'altra. I fascicoli longitudinali connettono la corteccia frontale a tutte le altre parti del cervello. Le fibre commensurali uniscono i due emisferi attraverso il passaggio per il corpo calloso. Le fibre di proiezione uniscono la corteccia celebrale a tutte le altre aree. Nell'organizzazione della corteccia c'è un certo ordine. Ci sono sei strati tipici. Non necessariamente tutta la corteccia ha tutti e sei gli strati. All'interno di questi strati ci sono le cellule piramidali, quelle caratteristiche della corteccia. I lobi del cervello corrispondono alle stesse aree della scatola cranica. È una classificazione di tipo funzionale perché ogni lobo ha una funzione. Ci sono quattro lobi nel cervello: 1) LOBO FRONTALE, coordina le informazioni da altre aree associative, controlla alcuni comportamenti. È formata dalle aree associative prefrontali, da corteccia motoria primaria e dalle aree associative motorie (corteccia premotoria). Le ultime due aree si occupano del movimento della muscolatura scheletrica. La corteccia premotoria aiuta a programmare lo schema motorio confrontando anche con schemi motori già utilizzati. Esempio sindrome di Turet, cioè a un certo punto il soggetto viene disinibito nel suo comportamento e comincia a dire parolacce sconnesse dal discorso. La corteccia prefrontale è a contatto con tutto il resto quindi va a comandare il comportamento per esempio. 2) LOBO PARIETALE, arrivano informazioni sensoriali dalla cute, dal sistema muscoloscheletrico, da visceri e papille gustative. È formato da corteccia somatosensoriale primaria e aree associative sensoriali. È posteriore al solco centrale. Associata all'area primaria c'è un'area secondaria. L'area secondaria dà un senso alle informazioni tattili. Si ha la possibilità di confrontare info sensoriali passate. 3) LOBO OCCIPITALE, è l'area addetta alla vista. Nella corteccia visiva arrivano le info direttamente mentre l'area associativa visiva le interpreta. 4) LOBO TEMPORALE è l'area addetta all'udito. C'è la corteccia uditiva e le aree associative uditive. Al di sotto si osservano altre aree dove c'è la corteccia olfattiva e gustativa. L'olfatto è il senso più antico, quello che gli animali hanno usato per primo per difendersi. È legato anche a una sfera emotiva. Corteccia motoria e somatosensoriale primaria. Queste cortecce sono divise in zone ben precise che rappresentano una determinata parte del corpo. Questa rappresentazione viene detta somatotopismo. Questo ha permesso di disegnare gli omuncoli. Per disegnare gli omuncoli hanno stimolato elettricamente parti del cervello e hanno visto a che parte corrispondeva. Nella parte sensoriale ci sono tanti recettori per la faccia o la mano rispetto alle altre parti del corpo. Nelle labbra ci sono tantissimi recettori tattili, infatti è in maniera sproporzionata rispetto alle altre parti del corpo. Il somatotopismo riguarda anche altre parti della corteccia. Le informazioni che arrivano sulla retina per esempio mantengono lo stesso rapporto nella corteccia visiva. Lo stesso per le informazioni uditive.

CERVELLETTO: coinvolto nella regolazione dell'attività motoria. È formato da una sostanza grigia esterna come la corteccia celebrale, da una sostanza bianca con le fibre e in profondità ci sono dei nuclei che ricevono informazioni dalla corteccia. Il cervelletto è importante per iniziare e per concludere i movimenti. Il cervelletto non è in grado autonomamente di scatenare un movimento ma è fondamentale per iniziarlo e concluderlo. Il cervelletto riceve info sia dalla corteccia motoria sia da imput sensoriali. Arrivano informazioni dalla corteccia o dal midollo o dai nuclei vestibolari (quelli del tronco encefalico che si occupano dell'equilibrio). C'è poi un certo grado di elaborazione, cioè gli schemi motori già presenti nel cervelletto vengono confrontanti con quello appena arrivato. Poi c'è un feedback. Da qui poi partono informazioni che vanno verso la corteccia motoria oppure verso il tronco encefalico o verso il talamo. C'è la capacità anche di imparare nuovi schemi motori sulla base del feedback sensoriale del movimento. NUCLEI (GANGLI) della BASE: nuclei profondi all'interno del cervello che si occupano di confrontare lo schema motorio con qualcosa che è già stato imparato. Sembra che facciano lo stesso lavoro del cervelletto. In realtà non è proprio così. Entrambi i sistemi ricevono informazioni riguardanti lo schema motorio e l'informazione viene rimandata per aggiustare lo schema motorio. Il cervelletto riceve anche info sensoriali. In tutto questo si interpone il talamo che riceve le vie che arrivano dai gangli della base e dal cervelletto. I nuclei della base sono anche responsabili di alcuni comportamenti. DIENCEFALO: è una stazione più primitiva del cervello. Contiene il talamo, l'ipotalamo, la ghiandola pituitaria (ipofisi) e la ghiandola pineale (epifisi). Il talamo riceve info dal cervelletto e dai gangli della base. Le info sensoriali fermano nel talamo. È un centro di smistamento di informazioni sensoriali ma anche provenienti da altre aree. L'ipotalamo contiene altri nuclei dove c'è il centro della sete, della fame. Le uniche le informazioni sensoriali che non passano dal talamo sono quelle olfattive. SISTEMA LIMBICO: formato da strutture che fanno da passaggio tra il cervello e il diencefalo. Sono stazioni profonde. Si occupa della memoria (ippocampo per esempio), memorie di tipo emozionale (amigdala), emozioni (cingolo). TRONCO ENCEFALICO: è la parte più bassa dell'encefalo, in continuità con il midollo spinale, e comprende midollo allungato (bulbo), ponte e mesencefalo.

FISIOLOGIA SENSORIALE, SENSIBILITA’

INFORMAZIONI ELABORATE NEI SISTEMI SENSORIALI Stimoli elaborati a livello conscio: 1) SENSI SPECIALI, vista, udito, olfatto, gusto e equilibrio. Prevedono strutture anatomiche molto particolari. 2) SENSI SOMATICI, tattopressione, dolore, temperatura, prurito, propriocezione. La propriocezione e la tattopressione sono sensibilità epicritiche, le altre protopatiche. La propriocezione sono info sensoriali che ci informano costantemente sulla lunghezza dei muscoli e sulla tensione espressa dai muscoli. Sono fondamentali per l'equilibrio. Stimoli elaborati a livello inconscio: 1) STIMOLI SOMATICI 2) STIMOLI VISCERALI La sensibilità si basa sulla trasformazione di energia in segnale elettrico. A seconda dell'energia utilizzata per generare segnale elettrico ho una serie di recettori sensoriali. 1)I recettori della vista sono i FOTORECETTORI, che trasformano l'energia che porta il fotone in qualcosa che noi possiamo interpretare, questo è il fenomeno della trasduzione. 2) I recettori che utilizzano sostanze chimiche, cioè i CHEMORECETTORI ricevono informazioni riguardanti gusto, olfatto, dolore,... 3) TERMORECETTORI che rilevano l'aumento di temperatura rispetto alla temperatura della cute. 4) MECCANORECETTORI che attraverso uno stimolo meccanico riescono a generare un potenziale d'azione. Per esempio i barorecettori fanno monitoraggio della pressione arteriosa. Sono posizionati nell'arco ortico.

Ogni recettore riesce a tradurre un segnale in un potenziale d'azione. (Fenomeno bioelettrico). Vengono classificati tre tipi di recettori: ~Recettori di primo tipo: sono le stesse fibre delle cellule nervose. Il primo è amielinico il secondo mielinico. È lo stesso neurone che con la sua fibra che recepisce il segnale. ~Recettori di secondo tipo: cellule epiteliali (non neuroni) che sono in grado di trasdurre un segnale sensoriale. È una cellula specializzata non nervosa. Ci sono all'interno delle vescicole. C'è una sinapsi tra il recettore di secondo tipo e la fibra nervosa. ~Recettori di terzo tipo: sono solo i fotorecettori. Ci sono tre elementi: fotorecettore, cellula bipolare e cellula gangliale. Il recettore di terzo tipo ha tre elementi che devono essere percorsi dallo informazione per poter giungere al SNC. Tutti e tre gli elementi sono di natura nervosa. Per convertire gli stimoli i passaggi sono: 1)TRASDUZIONE è trasformare l'energia in potenziale d'azione. 2)STIMOLO ADEGUATO: lo stimolo che va a regolare un certo tipo di recettore è quello che deve essere in grado di trasdurre. 3)SOGLIA 4) POTENZIALE DI RECETTORE 5) POTENZIALE GENERATORE Potenziale di recettore e potenziale generatore. Tutto dipende da che tipo di recettore stai considerando. A sinistra abbiamo un recettore di primo tipo. In questo caso i due concetti si sovrappongono perché avvengono nello stesso momento (sicuramente nello stesso luogo). Il potenziale di recettore è la variazione del potenziale di membrana dovuto allo stimolo. Questa variazione del potenziale di membrana darà luogo al rilascio di neurotrasmettitori. Nel recettore di primo tipo ho una cellula eccitabile. Se il potenziale di recettore è sufficiente a raggiungere la soglia, quel potenziale lì si chiama potenziale generatore. Nel recettore di primo tipo avviene tutto lì. Nel recettore di secondo tipo posso registrare il potenziale generatore nella fibra nervosa perche è lì che posso generare il potenziale d'azione. Nel recettore invece posso solo registrare il potenziale di recettore. Lo stimolo infatti cambia il potenziale di membrana della cellula recettoriale e ciò apre (o chiude) i canali per il calcio, aumentando (o riducendo) la concentrazione citoplasmatica di calcio. Le modificazioni della concentrazione di calcio facilitano (o inibiscono) il rilascio di neurotrasmettitore per esocitosi. Il neurotrasmettitore comunica con il neurone afferente legandosi ai recettori della terminazione afferente e inducendo un potenziale graduato. Nel recettore di primo tipo abbiamo quindi la zona trigger vicino allimpulso. (?) PERCORSO TIPICO DELL'INFORMAZIONE SENSORIALE Il neurone di primo ordine (che si trova nel sistema nervoso periferico) è il primo che riceve lo stimolo. La prima sinapsi è con il neurone di secondo ordine. Il neurone di secondo ordine si trova nel midollo spinale o nel tronco encefalico. Il neurone di secondo ordine manda le fibre in stazioni ancora più superiori e incontra il talamo. Quindi il neurone di terzo ordine è all'interno del talamo e manda le informazioni alla corteccia. Le fibre sensoriali trasducono l'informazione in qualcosa di comprensibile quando viene stimolata un'area precisa. CAMPI RECETTIVI DEI NEURONI SENSORIALI: Nella figura si vedono tre neuroni di prim'ordine con i loro campi recettivi (che si sovrappongono parzialmente). Tutti e tre fanno sinapsi con un unico neurone di secondo ordine. C'è una CONVERGENZA dell'informazione. Il campo recettivo del neurone di secondo ordine è l'unione dei tre campi recettivi dei neuroni di prim'ordine. Non è necessario che lo stimolo venga discriminato nello spazio. La convergenza avviene affinché più neuroni possano mandare a soglia i neuroni di secondo ordine. Nel nostro caso nel neurone di secondo ordine si decussa subito e l'informazione sale controlateralmente. La sensibilità di un determinato recettore dipende dal rapporto che c'è tra la fibra recettoriale e il neurone convergente. Nel primo caso i campi recettivi dei neuroni sensoriali primari si sovrappongono per creare un grande campo recettivo secondario. Quindi due stimoli primari si sommano e cadono all'interno dello stesso campo secondario. Nel secondo caso c'è un rapporto 1:1 quindi abbiamo cinque campi recettivi. Non è convergente e la discriminazione aumenta. Questo è il caso per esempio dei polpastrelli, della bocca, che hanno

campi recettivi molto piccoli che non convergono. Invece nell'avambraccio o nella schiena il grado di convergenza è molto alto. Grazie alla convergenza il nostro SNC riesce a dare una localizzazione più o meno precisa dei punti che stimoliamo. Deve distinguere anche altre caratteristiche: A) La NATURA dello stimolo. Dipende dal tipo di recettore, dalla via nervosa afferente che segue l'informazione e dall'area celebrale coinvolta. Ogni stimolo infatti corrisponde a una via afferente precisa e ogni via proietta verso una determinata parte della corteccia. B) La SEDE dello stimolo. L'INIBIZIONE LATERALEè un sistema per localizzare lo stimolo. È una strategia che serve a esaltare un punto rispetto all'intorno. Per esempio: esistono una serie di neuroni di primo ordine sulla cute. Sulla cute viene applicata una pressione con uno spillo. La depressione che provoca lo spillo va a stimolare i neuroni sensoriali. Come faccio a capire dove è stato applicato lo stimolo? L'inibizione laterale prevede che ci sia il neurone dove c'è il campo recettivo che ha una stimolazione meccanica maggiore rispetto ai due neuroni periferici. Quindi quelli periferici scaricano con meno frequenza i neurotrasmettitori. L'inibizione laterale prevede dei collaterali da parte del neurone di trasmissione che vanno a inibire i neuroni di secondo ordine che hanno fatto sinapsi con i neuroni di primo ordine periferici. Quindi spengo le informazioni che derivano dal campo periferico. Ci sono invece delle sensibilità che non hanno una distribuzione precisa in termini di campi recettivi ma riesco comunque a discriminare la provenienza. Per esempio l'olfatto o l'udito. Come fare a capire se un suono viene da destra o sinistra? Abbiamo due orecchie e due narici apposta. C'è uno sfalsamento della stimolazione in termini temporali. Con questo il nostro sistema determina la direzione da cui arriva lo stimolo. Quindi il nostro sistema è in grado con diversi espedienti di localizzare lo stimolo. C) La DURATA dello stimolo D) L'INTENSITÀ dello stimolo CODIFICAZIONE SENSORIALE: Il potenziale di recettore, che è di primo tipo, diventa il potenziale generatore. Entrambi questi potenziali sono graduati e arrivano a generare dei potenziali d'azione. La frequenza di rilascio di neurotrasmettitori è proporzionale all'ampiezza dello stimolo e alla durata dello stesso. Lo stimolo viene trasdotto in treni di potenziali d'azione con frequenza diversa. La caratteristica dei recettori è che non scaricano durante tutta la durata dello stimolo. I recettori si dividono in TONICI (lento adattamento) e FASICI (rapido adattamento). I primi scaricano per tutta la durata dello stimolo. La variazione di potenziale dura per tutta la durata dello stimolo. L'ampiezza quindi non è costante, si adatta lentamente allo stimolo. Il recettore fasico invece immediatamente all'inizio scarica e si adatta subito alla nuova condizione, quando lo stimolo viene tolto di nuovo scarica. Uso uno spillo premendo sulla cute: stimolo recettori diversi sulla cute. Immagine del potenziale d'azione. Aumentando la pressione il recettore a lento adattamento scarica sempre con una frequenza che diminuisce col tempo. Inoltre la frequenza è direttamente proporzionale alla pressione. Per quanto riguarda quelli a rapido adattamento: se lo stimolo è applicato molto velocemente, diventa costante subito e il recettore fasico smette di scaricare subito. Se lo stimolo è lento i recettori continuano a scaricare, ma appena lo stimolo diventa costante il recettore fasico smette di scaricare. Per esempio i recettori fasici sono quelli che esprimono il contatto con la sedia quando ci sediamo. Le vie che portano informazioni tattili epicritiche non fanno sinapsi ma ascendono verso una stazione superiore, cioè verso il bulbo. Poi ascendono verso il talamo che proietta in corteccia somato sensoriale. Invece le fibre che portano informazioni del tatto e della temperatura (fibre protopatiche) fanno sinapsi e passano controlateralmente immediatamente.

SENSIBILITA’ SOMATICA

Il sistema somatosensoriale prevede i gangli delle radici dorsali che sono recettori sensoriali per il corpo e i gangli del trigemino che sono i recettori sensoriali per la faccia. L'informazione sensoriale sottoforma di potenziale d'azione non transita quasi mai attraverso il soma dei neuroni. Ma nel soma ci sono tutte le strutture importanti per la produzione proteica. MODALITÀ SOMATOSENSORIALI: (recettori a livello epidermico e dei muscoli) -TATTOPRESSIONE

-PROPRIOCEZIONE, sono informazioni sensoriali che non raggiungono lo stato di coscienza. Infatti ci dicono lo stato di allungamento e contrazione del muscolo. Ci danno la precisa collocazione istante per istante del nostro corpo. Si fa aiutare dalla vista, dall'udito e dall'equilibrio. -TEMPERATURA -NOCICEZIONE, è indicata così la sensibilità dolorifica ma il dolore è molto particolare perché dipende anche dall'emozione. La base fisiologica della traduzione si fonda sull'ingresso di cationi. I recettori hanno canali per il sodio o per il calcio che verranno aperti a seconda dello stimolo. I canali prima dello stress meccanico si aprono senza raggiungere la soglia. Si genera un potenziale di recettore che non si trasforma in generatore. Quando lo stress è tale che si ha un aumento di permeabilità si raggiunge la soglia e c'è il potenziale d'azione. In generale è un afflusso di ioni positivi che determina il PdA. Si parla sempre di recettori di primo tipo, cioè fibre nervose che trasducono il segnale. Alcune sono fibre accessorie altre fibre libere. Le informazioni inviate verso il SNC hanno classificazione diversa a seconda della fibra da cui derivano. Le fibre vengono suddivise in base al diametro e in base al grado di mielinizzazione. Le fibre del fuso neuromuscolare sono quelle più larghe e più mielinizzate di tutti. Queste sono classificate come 1a. La loro funzione sensoriale è la propriocezione. Quelle meno veloci portano info tattile, sono meno mielinizzate e hanno diametro leggermente minore. Poi entriamo nel campo dell'informazione termodolorifica che sono fibre ancora più lente. C'è una dimensione non uniforme dei campi recettivi sulla cute. Nella mano c'è un alto grado di discriminazione. Nella zona della schiena, della spalla, la discriminazione è molto grossolana. Questo grado dipende da come si ramificano le fibre in periferia. Se un neurone di prim'ordine si ramifica molto in periferia questo estende il campo recettivo. TATTO PRESSIONE I recettori sono diversi e si trovano nella cute (a vari gradi di profondità). Ci sono pochi recettori a livello viscerale e poi nei muscoli e nelle articolazioni. La maggior parte delle info le abbiamo dalle zone senza peli perché la presenza di peli prevede delle fibre che possono interferire sulle indagini. Quindi si stimolano i recettori sul palmo della mano. I recettori tattili utilizzano strutture accessorie, alcune di queste sono formate da cellule di Schwaan. Questo è il caso del corpuscolo di Meisnesr. Altre fanno uso di strutture accessione di natura nervosa. Si pensa abbiano un ruolo importante nella trasduzione. Il complesso di Merkel è un accessorio più superficiali. In profondità abbiamo il corpuscolo di Ruffini e il corpuscolo di Pacini. I recettori superficiali e quelli in profondità hanno caratteristiche diverse. Possono essere a rapido o a lento adattamento. I recettori più superficiali ci danno info sulla qualità di ciò che stiamo toccando e danno informazioni più fini. Quelli più profondi ci danno informazioni sulla presa degli oggetti. I recettori hanno campi recettivi diversi. Quelli di Merkel hanno campi più piccoli. I recettori in profondità hanno campi recettivi molto ampi. Per esempio: lettura del Braille. Non c'è la presa di un oggetto quindi i recettori più profondi non ci danno nessun tipo di informazione. Quello che lavora di più in questo tipo di sensibilità è quello di Merkel. LE VIE della tattopressione prevedono che la prima sinapsi sia a livello bulbare. A livello bulbare ci sono nucleo gracile e nucleo cuneato che ricevono le informazioni da parti diverse del midollo. Le colonne dorsali sono chiamate fascicolo gracile e cuneato. Sono quelle che rappresentano le vie ascendenti. A livello bulbare le informazioni decussano, c'è il passaggio contro laterale. Poi ascendono attraverso il fascio lemnisco mediale e poi arrivano al talamo. Poi dal talamo vanno in corteccia somatosensoriale in punti ben precisi. TERMORECETTORI Non sono dei termometri. Sono presenti sulla cute, all'interno del cavo orale e nelle cavità nasali. Ci informano sulla differenza di temperatura che si può registrare sulla cute, nella bocca e nel naso. Esistono due tipi di recettori, uno per il caldo e uno per il freddo. I recettori per il freddo (la temperatura cutanea è di circa 32 gradi) sono efficaci se la temperatura è verso i 25 gradi. Quelli per il caldo aumentano la frequenza di potenziali d'azione quando mi sposto verso i 40 gradi e poi la frequenza scende. Questa sensibilità ci informa sulla variazione della temperatura, non sulla temperatura reale.

La localizzazione non è molto precisa. Sono formati da terminazioni libere. Negli ultimi anni sono stati scoperti diversi tipi di recettori per la temperatura. Fanno parte della stessa famiglia: TRP. Hanno piccole diversità nelle catene amminoacidiche. Rispondono a temperature diverse. Alcuni recettori sono stimolati anche da altre sostanze, per esempio il rapanello o la menta, la canfora, il peperoncino. Il peperoncino è in grado di stimolare un recettore per il caldo e perciò quando mangiamo piccante sentiamo caldo. I recettori per il freddo sono più presenti che quelli per il caldo. Sono molto presenti nella zona delle labbra. NOCICEZIONE Densità molto alta di fibre libere. Le sostanze che possono indurre il funzionamento dei recettori per la nocicezione sono: eccesso di potassio (dovuto a danno cellulare), istamina (rilasciato dal sistema immunitario), prostaglandine, sostanza P, calore, stimoli meccanici. I tipi di recettori sono diversi sulla base dello stimolo. Ci sono i meccanonocicettori, i termonocicettori e i polimodali (cioè rispondono a svariati tipi di stimoli). Dal punto di vista dei recettori della nocicezione c'è ancora tanto da scoprire. In principio di pensava che gli stessi termorecettori portassero l'informazione nocicettiva. Registrando le fibre di informazione termica e nocicettiva si è visto che variando la temperatura fino a un certo valore rispondono i termorecettori, ma al di sopra di una certa temperatura il termorecettore si ferma (non registra più la temperatura) ma entra in azione il nocicettore, quindi sono due diversi tarati su due stimoli diversi. Si è poi cercato quali sono le vie che portano le informazioni al SNC. Le fibre più piccole e poco mielinizzate (o a mieliniche) sono quelle che ci informano sul dolore. (Fibre Adelta e C). Le due fibre portano più o meno le stesse informazioni ma la velocità con cui insorge l'informazione dolorifica è diversa. C'è un dolore più rapido, immediato e un dolore più lento, che arriva dopo, è un dolore meno acuto ma generalmente più diffuso. Il dolore che si prova quando si urta lo spigolo di un tavolo è molto lento e molto localizzato (ed è il ruolo delle fibre a Delta). Quando invece ci tagliamo ci accorgiamo dopo e sembra che la zona si ampli. La sensazione è più diffusa e meno dettagliata in termini spaziali. (Ruolo delle fibre C). La trasduzione: non si capisce ancora molto bene il meccanismo dei recettori nocicettivi. La maggior parte fanno parte dei transient response potential. Dopo lo stimolo viene mandata l'informazione verso i sistemi più alti e si mette in atto una RISPOSTA LOCALE SPINALE (per esempio il riflesso di retroazione, cioè tolgo la mano quando tocco o sto per toccare la pentola calda). L'informazione viene anche poi convogliata nelle stazioni superiori attraverso le VIE ASCENDENTI. L'informazione viene poi diffusa ad altre stazioni importanti per la regolazione emotiva, oppure meccanismi di memoria (il bambino dopo che ha toccato la pentola calda poi non la tocca più). Un particolare aspetto del danno tessutale che induce una stimolazione nocicettiva è l'IPERALGESIA, cioè il fenomeno che succede per esempio quando ci scottiamo al sole. Se ci tocchiamo la pelle scottata sentiamo dolore. Se non fossimo scottati il toccare la pelle non provocherebbe dolore. Invece in questa condizione particolare sentiamo dolore. Ci sono fattori che vanno a cercare di riparare la parte lesionata ma allo stesso tempo per proteggerla rendono i recettori più sensibili. Per quanto riguarda le VIE: le informazioni decussano dove entrano. I nocicettori hanno il corpo cellulare nei gangli delle radici dorsali e la fibra che entra fa subito sinapsi con il neurone di secondo ordine e sale controlateralmente. Una volta raggiunta la corteccia somato sensoriale la corteccia riesce a dare una localizzazione precisa del trauma e una intensità. Poi la info viene smistata in altre aree più antiche e legate ai processi di memorizzazione, all'emotività,... Per esempio la sudorazione o lo sbilanciamento dovuti a dei dolori sono manifestazioni dello stimolo nocicettivo. Le proiezioni afferenti delle fibre nocicettive terminano nelle corna dorsali del midollo spinale. Lì ci sono delle lamine che fanno nascere le fibre che decussano verso nel sistema anterolaterale. Per esempio: lesione laterale del midollo spinale. La lesione è a livello delle vertebre toraciche. Quindi è sotto il punto in cui le fibre della sensibilità epicritica si incrociano ma sopra il punto in cui le fibre della sensibilità termodolorifica incrociano. La perdita di sensibilità è bilaterale ma riguarda due diversi tipi di sensibilità. Per quanto riguarda la sensibilità termodolorifica con una lesione sinistra perdo la sensibilità destra. Ma le fibre tattili discriminative non hanno ancora incrociato quindi la perdita di sensibilità è dallo stesso lato della lesione. SISTEMA ANTEROLATERALE: via spino talamica: porta le info alla corteccia e noi riconosciamo dove siamo stati danneggiati e con che intensità. Questa è una delle vie. Poi ci sono delle vie paralllele. Fisicamente è la stessa via che sale ma salendo emette dei collaterali e prende contatto con delle stazioni sottocorticali e contemporaneamente le stesse informazioni vengono mandate verso un'altra area del talamo che manda le

informazioni verso regioni sottocorticali che sono quelle più antiche riguardanti la memoria,... Per questo la definizione di dolore è altamente soggettiva. MODULAZIONE DEL DOLORE: Esistono sistemi endogeni che tendono a modulare l'informazione nocicettiva. Tendono a spegnere l'informazione nocicettiva. (Esistono anche altri sistemi opposti che trasformano il dolore acuto in dolore cronico, ma questo è un ambito complesso). Sono gli stessi meccanismi endogeni sfruttati dagli antidolorifici. -teoria del cancello: Tipo di modulazione a livello spinale. Ogni volta che c'è una sinapsi chimica posso modulare il passaggio di informazioni. Questa è una teoria perché nessuno l'ha mai convalidata. È una teoria che però potrebbe spiegare diversi fenomeni che ci accadono. Secondo la teoria del cancello segnali non dolorifici possono inibire la senzsazione del dolore. Per esempio: non c'è stimolo nocicettivo, abbiamo una fibra lenta spenta. Il neurone di trasmissione non sta trasmettendo informazioni. L'interneurone rappresenta il cancello. Il cancello nel primo caso è chiuso ma non c'è nemmeno lo stimolo, non succede nulla. Quando arriva lo stimolo, la fibra si attiva, ma prima di far sinapsi con il neurone di secondo ordine emette un collaterale che va a far sinapsi con il neurone inibitorio. Quindi il neurone di secondo ordine si attiva e con il collaterale inibisco il neurone inibitorio perciò in questo modo apro il cancello. Come chiudere il cancello? Secondo questa teoria le fibre più grandi (informazioni epicritiche) quando entrano nel midollo emettono un collaterale. Lo stimolo principale sale dorsalmente ma in quel tratto emette un collaterale. Questo collaterale va a far sinapsi con l'interneurone. Questa volta la sinapsi è eccitatoria. Quando c'è una coazione delle fibre nocicettive e tattili discriminative posso inattivare la fibra nocicettiva riattivando il neurone inibitorio. Si gioca una integrazione tra l'informazione inibitoria del neurone nocicettivo e l'informazione eccitatoria del neurone tattile discriminativo. Per esempio: mi faccio male, massaggiando il dolore si attenua. È proprio per questo. Oppure l'agopuntura che è una teoria antidolorifica. Probabilmente va a stimolare delle fibre che lavorano in questo senso. È una teoria ma ci sono diverse prove sperimentali che la supportano. Fibre s(fibre small), fibre L (fibre large). SG = sostanza gelatinosa di Rolando. È la seconda lamina dove si trovano gli interneuroni che sostengono la teoria del cancello. -sistemi discendenti: la cosa è più complessa. Le informazioni che ascendono prendono contatto con diverse stazioni. Esiste un sistema discendente che è il grigio periacqueduttale che va a stimolare nuclei del tronco encefalico che proiettano verso il midollo. Queste fibre discendenti rilasciano neurotrasmettitori che vanno a stimolare degli interneuroni che rilasciano oppioidi endogeni. I neurotrasmettitori vanno a stimolare gli interneuroni che si trivano nel midollo. Gli oppioidi endogeni hanno effetto inibitorio sulla trasmissione delle informazioni tra neuroni di primo ordine e secondo ordine. DOLORE RIFERITO: Dà una indicazione di sofferenza non sulla cute ma da parte degli organi viscerali. Il dolore viscerale viene interpretato sulla base di dove arriva il neurone di secondo ordine. Convergono sul neurone di secondo ordine che innervano la cute. Quindi un dolore di un organo viscerale viene percepito sulla cute perché c'è convergenza tra dolore viscerale e dolore cutaneo. Per esempio il dolore al braccio sinistro indica un dolore del miocardio. Oppure fegato e colecisti proiettano sulla spalla e nell'addome. Il dolore riferito è causato quindi dalla convergenza dei neuroni di secondo ordine. I farmaci analgesici sono di vari tipi. Gli EICOSANOIDI sono mediatori paracrini. L'aspirina va a bloccare la via della ciclo ossigenaso che blocca le molecole mediatori dell'informazione. Ma sono gli stessi mediatori che stimolano le fibre nocicettive.

I SENSI SPECIALI

I SENSI CHIMICI: OLFATTO e GUSTO OLFATTO È il senso più antico. Si basa su delle molecole volatili chiamate odoranti che vengono recepite da alcune cellule recettrici che si trovano nella mucosa nasale (neuroni, recettori di primo tipo). Sono neuroni che hanno una vita breve (50/60 giorni) e sono tra le poche cellule nervose che si possono rigenerare. Quindi esistono delle cellule staminali che sostituiscono le cellule olfattive che dopo un po' di tempo muoiono. Le fibre delle cellule olfattive sono dirette verso il bulbo olfattivo. Nel bulbo olfattivo ci sono i neuroni di secondo ordine. Le proiezioni dal bulbo olfattivo sono dirette verso la corteccia olfattiva che è costituita da diverse porzioni

dell'encefalo. La corteccia piriforme è quella che riceve la maggior parte delle informazioni olfattive. Questa manda informazioni verso altre stazioni per esempio nel talamo. Componente della memoria forte legata all’olfatto. Corteccia orbito-frontale, ci fa rendere conto dell’odore che percepiamo, razionalizzazione dell’odore, nell’uomo si è un po’ persa la capacità di sfruttare questo senso. Le fibre dall’epitelio nasale vanno nel bulbo e attraversano l’etmoide, (osso impari in posizione mediana). EPITELIO OLFATTIVO: le sostanze odorose devono essere disciolte nell'acqua. Infatti le micorciglia delle cellule olfattive sono in grado di ricevere le info quando sono disciolte. Esiste uno strato di muco che copre il nostro epitelio che è fondamentale per la percezione degli odoranti. Le cellule olfattive sono bipolari. In basso ci sono dendriti modificati immersi nel muco. Ci sono delle cellule di sostegno che sono importanti perché mantengono le concentrazioni di alcuni ioni costanti nel muco. Le cellule basali sono le cellule staminali. Poi ci sono le ghiandole che producono il muco fondamentale per la percezione degli stimoli olfattivi. Le fibre dei bulbi olfattivi sono amieliniche. I recettori olfattivi non occupano tutto l'epitelio ma ci sono anche cellule che hanno caratteristiche importanti per la ventilazione. Ogni odorante ha un suo recettore. Gli odoranti quando si legano al proprio recettore attivano una cascata intracellulare di un secondo messaggero che è l'AMP ciclico. L'aumento di AMP ciclico apre i canali ionici sodio-calcio. L'aumento del calcio attiva un canale per il cloro. Le cellule olfattive hanno un sistema di trasporto attivo di cloro. Quando il calcio entra attiva il canale al cloro, dentro c'è tanto cloro e perciò esce e parte il potenziale d'azione. È un meccanismo di trasduzione particolare. Fenomeno di adattamento a un certo tipo di odore. Il meccanismo dell'adattamento è basato sul fatto che il calcio in parte, oltre che attivare i canali del cloro è attaccato alla calmodulina, che rende meno sensibile il canale cationico sodio calcio. Quindi meno canali del cloro si aprono e perciò si crea una frequenza minore di potenziali d'azione. La calmodulina insieme al calcio stimola la fosfodiesterasi che è una proteina che diminuisce la concentrazione di AMP ciclico. Ogni cellula odorante ha un recettore. I recettori non sono sempre selettivi rispetto agli odoranti. Ci sono degli odoranti che a volte stimolano e a volte non stimolano e la stimolazione produce intensità diverse. Questo dipende da come sono fatti gli odoranti. A volte presentano strutture compatibili con più di un recettore. L'importante è che ogni neurone abbia un solo recettore. Il passaggio dell'informazione avviene attraverso una sinapsi a livello del bulbo. Nel bulbo olfattivo ci sono delle strutture chiamate glomeruli olfattivi. Ogni glomerulo riceve la fibra da una determinata cellula olfattiva e perciò porta l'informazione che riceve dall'unico recettore che esprime. Il glomerulo è una stazione dove vengono convogliate le informazione da uno stesso recettore. Si formano quindi delle mappe odorose. All'interno del bulbo ci sono due tipi di interneuroni e due tipi di fibre che vanno alla corteccia. È un sistema molto complesso che si basa sull'inibizione laterale. Le informazioni vengono smistate agli interneuroni che inibiscono gli altri glomeruli. Il sistema olfattivo è molto sensibile. Ci sono degli odoranti come l'ozono che provocano una risposta elevatissima. Oppure il D-limonene è la stessa cosa. A volta l'interpretazione dell'odore dipende dalla concentrazione dell'odorante. La concentrazione dell'odorante influenza la risposta: bassa concentrazione di indolo è un odore gradevole, alta concentrazione è sgradevole. Anche la localizzazione corticale influenza l'odore. I due bulbi nasali comunicano tra di loro attraverso il corpo calloso. Le informazioni formano la corteccia olfattiva. La corteccia orbito frontale è quella che permette di discriminare gli odori. I feroormoni sono ormoni che vengono rilasciati nell'ambiente. Rilascio di sostanze odorose per esempio negli animali che provocano un comportamento sessuale. GUSTO Siamo in grado di discriminare questi gusti: -Dolce -Salato -Amaro -Acido -Umami Storicamente c'era una distribuzione precisa di questi gusti sulla lingua. In realtà studi di una decina di anni fa hanno visto che i recettori dei vari gusti sono distribuiti in maniera uniforme anche se sono concentrati in alcuni punti piuttosto che in altri. Il sapore acido spesso è associato a molecole tossiche quindi a volte induce il

vomito per un meccanismo difensivo. La SALIVA è fondamentale. Le molecole vengono disciolte con la saliva e questo permette la corretta trasduzione. Come si percepisce il gusto? Le cellule che trasducono l'informazione chimica del gusto sono recettori di secondo tipo racchiusi all'interno di gemme gustative. Nelle gemme (o bottoni gustativi) ci sono una serie di cellule. Le gemme sono distribuite ovunque nel cavo orale. In particolare sono all'interno di strutture più grandi chiamate papille gustative. Sul fondo della lingua ci sono le papille circumvallate. Un poco più avanti ci sono le papille foliate e sulla punta ci sono le papille fungiformi. Le papille filiformi non svolgono funzione specializzata per il gusto ma per la temperatura,... Il numero più alto di gemme è all'interno delle circumvallate. Ogni Gemma gustativa è costituita da cellule recettoriale gustative e da cellule di sostegno, collegate tra loro in prossimità della superficie apicale da giunzioni serrate. La trasduzione avviene tramite un ingresso di calcio nella cellula recettrice. I ligando gustativi si legano ai recettori e originano un segnale al calcio, che entra nella cellula. Il calcio determina la fusione delle vescicole contenenti neurotrsamettitore, che vengono esocitate e entrano attraverso la sinapsi nel neurone sensoriale primario. Possiamo registrare un potenziale di recettore che non è generatore. I MECCANISMI sono diversi sulla base della molecola gustativa che deve essere recepita. Per il dolce, l'amaro e l'umami si utilizzano recettori associati a proteine G. Il vero processo di trasduzione non è chiaro. In questo caso il neurotrasmettitore è l'ATP. Il sistema più semplice invece è per il salato. Il salato è l'espressione del cloruro di sodio. Entra il sodio nella cellula, fa aprire i canali del calcio e rilascia neurotrasmettitore. Quindi il recettore è un recettore canale voltaggio dipendente per il sodio. Il meccanismo per l'acido è mediato da idrogenioni. {La questione del gusto in realtà è più complessa. Potrebbe essere che l'ATP del primo meccanismo possa fungere da messaggero paracrino che blocca la trasmissione del salato. MA è una situa complicata che non ci interessa.} C'è una divisione su tre nervi che percepiscono il gusto su tre punti diversi della lingua. Vanno tutti verso il nucleo solitario del tronco encefalico. Poi le informazioni vengono mandate alcune al talamo, alcune all'amigdala (emozioni), alcune all'ipotalamo (per regolazioni comportamentali per esempio della sete, della fame,...). Per esempio la secchezza delle fauci è una informazione che viene portata all'ipotalamo e stimola il centro della sete. La stimolazione del cavo orale va ad accendere principalmente l'emisfero dominante. Generalmente l'emisfero dominante è il sinistro perché la maggior parte della popolazione è destrimana. Questo non significa che l'emisfero destro non funziona, ma arrivano più informazioni a quello sinistro. UDITO Si basa sulla trasduzione di onde meccaniche attraverso una serie di strutture che formano l'orecchio. Anatomia: l'orecchio si divide in orecchio esterno, medio e interno. A separare l'orecchio esterno e l'orecchio medio c'è la membrana timpanica che è collegata alla catena di ossicini (formata da martello, incudine e staffa). La staffa si appoggia alla finestra ovale e che separara l'orecchio medio dall'orecchio interno. Nell'orecchio medio è contenuta aria e anche in quello esterno. Nell'orecchio interno ci sono i recettori bagnati da un liquido chiamato endolinfa. L'orecchio medio è collegato con la nasofaringe attraverso le tube di Eustachio. Quando tra l'orecchio esterno e l'orecchio medio non c'è la stessa pressione l'orecchio non riesce a vibrare con la stessa intensità. Significa che il canale di comunicazione (tube) collassa. Noi facciamo delle manovre per pareggiare la pressione. Tipo sbadiglio o deglutizione fanno aprire le tube di Eustachio in modo da avere la stessa pressione. Quando abbiamo il raffreddore la tuba di Eustachio può essere sede di nascita di batteri e perciò causa l'otite media. L'orecchio esterno è formato dalla pinna, dalla conca e dal meato uditivo esterno. La forma della pinna è particolare in modo che sia in grado di amplificare alcune lunghezze d'onda che sono il range della parola (tra i 2 e i 5 kHerz). Il suono è un'onda di compressione e rarefazione dell'aria, dell'acqua e dei solidi attraverso cui noi possiamo osservare un'onda. Il carattere del suono è definito dalla frequenza (altezza) e dall'ampiezza (intensità) della sinusoide. Per esempio il diapason riesce a generare suoni puri, con un'unica lunghezza d'onda (quindi un'unica frequenza) che si ripete. Noi sulla base della frequenza dell'onda possiamo localizzare i suoni. I suoni sono caratterizzati da: -ALTEZZA, cioè esistono suoni acuti o gravi e questo dipende dalla frequenza. Il range è tra 20 e 20.000 Hertz. Tra i 1000 e i 5000 è quello del parlato. Le frequenze più bassi corrispondono a suoni gravi. -INTENSITÀ, cioè il volume del suono. Questo dipende dall'ampiezza dell'onda sinora può variare. C'è un minimo che è lo zero decibel e c'è una soglia massima oltre al quale percepiamo una informazione dolorifica.

Suoni troppo alti danneggiano i recettori che non si riescono a riparare. Anche nel tempo è inevitabile che si danneggino i recettori e la sordità è inevitabile. -TIMBRO, è la qualità del suono e dipende dalla sorgente che lo genera. C'è un'onda principale, una frequenza fondamentale e poi ci sono le armoniche che determinano il timbro. SOGLIE: la curva rossa indica la soglia di udibilità. Per certe frequenze la soglia è molto bassa. Se ci spostiamo a frequenze più basse o più alte l'intensità varia. Sopra i 120 decibel abbiamo dolore. TRASDUZIONE DEL SUONO: Il principio è una trasduzione meccanica. Sono presenti canali a porta meccanica. Vibrazioni meccaniche --> onde liquide --> segnali elettrici --> segnali chimici. Le vibrazioni portate dalle onde sonore a un certo punto incontrano l'endolinfa. C'è qualcosa che bisogna mettere in atto per non perdere energia. Le cellule ciliate sono recettori di secondo tipo che si depolarizzano e attraverso una sinapsi chimica con le fibre nervose afferenti genereranno una risposta sottoforma di PdA. Le onde di compressione e rarefazione dell'aria vengono amplificate verso il meato acustico esterno. Fanno vibrare la membrana timpanica. L'energia delle onde sonore viene trasferita ai tre ossicini dell'orecchio medio che vibrano. La barriera di ossicini non perde energia ma guadagna. All'interno dell'orecchio medio esistono due muscoli : il muscolo tensore del timpano e il muscolo stapedio. Quando vengono contratti rendono rigida la trasmissione della vibrazione della membrana alla finestra ovale. (Rendono rigidi gli ossicini) Evitano un eventuale danno dovuto a un suono intenso. Questo meccanismo si basa su un riflesso rapido. Impiega 60 ms. Questo non ci protegge se il suono è molto rapido. Per esempio lo sparo di una pistola è più veloce di 60 ms. Limita la propagazione di frequenze basse. Per esempio blocca le vibrazioni dovute alla masticazione per far passare solo le frequenze più alte in modo che sentiamo anche mentre mangiamo. La staffa, l'ultimo della catena degli ossicini, è attaccata alla membrana della finestra ovale. Le vibrazioni della finestra ovale creano onde di pressione nel fluido (perilinfa) che si trova nella coclea. All'interno della coclea c'è l'organo del Corti che trasduce. Si trova nella scala media (o dotto cocleare). Ci sono altre due scale: scala vestibolare e la scala timpanica. In queste due è contenuta la perilinfa, nella scala media la endolinfa. La perilinfa ha una concentrazione di soluti simile al liquido extracellulare; l'endolinfa simile a quello intracellulare (alta concentrazione di K+). Nella scala media ci sono le cellule ciliate che sono quelle trasduttrici. Caratteristiche della scala timpanica è avere una finestra che dà sull'orecchio medio che si chiama finestra rotonda (serve a far sfogare il liquido). Sul piede della staffa si esercita una pressione amplificata di 17 volte. La catena di ossicini non smorza la vibrazione ma fa guadagnare un guadagno meccanico di circa 1,3. Quindi complessivamente la pressione esercitata sulla finestra ovale è amplificata di circa 22 volte. e. Questo ci aiuta ad affrontare l'impedenza maggiore del liquido rispetto a quella dell'aria. COCLEA: l'orecchio interno è sede anche di strutture del vestibolo. All'interno della coclea (che si arrotola) troviamo le tre scale. C'è una struttura rigida dell'osso temporale ma all'interno possiede delle membrane. All'interno della scala media c'è l'organo del Corti che trasduce i suoni. Possiede la membrana tettoria che si appoggia sulle cellule ciliate. A loro volta le cellule ciliate si appoggiano sulla membrana basilare. Le cellule ciliate esterne e interne sono le cellule recettrici, possiedono delle ciglia chiamate stereociglia. Ci sono anche delle fibre efferenti che mettono in atto un meccanismo di modulazione sulla percezione del suono. Le cellule ciliate sono recettori di secondo tipo, possiedono le stereociglia, variano in numerosità da zone diverse della coclea. Quelle più lunghe sono inglobate sulla membrana tettoria. Quando la membrana tettoria si muove piega le cellule ciliate generando una variazione del potenziale di membrana. La membrana basilare e tettoria si inseriscono in due punti diversi e si muovono in maniera diversa. Danno origine a una eccitazione o a una inibizione. Circa il 95% dell'informazione sensoriale arriva dalle cellule più interne. In totale queste cellule sono circa 15.000. Non si possono duplicare. Le ciglia sono collegate da strutture proteiche che collegano le punte delle ciglia più corte con le ciglia più lunghe. Per questo non sono tutte inglobate. Tanto sono tutte coordinate. Il piegamento delle ciglia verso le ciglia più lunghe determina una depolarizzazione, il piegamento verso le ciglia più corte una iperpolarizzazione. La trasduzione avviene proprio grazie all'esistenza di canali a porta meccanica che sono collegati ai tip link che determinano apertura e chiusura di questi canali. Queste cellule utilizziano come ione per la depolarizzazione il potassio. Lo ione che entra è il potassio. Hanno un potenziale di recettore bifasico. Recettori estremamente sensibili.

Le ciglia interne sono in contatto con due ambienti diversi: la parte apicale è immersa nell'endolinfa (alta concentrazione di K+) e l'altra parte è immersa nella perilinfa che ha bassa concentrazione di K+. Possiamo quindi registrare due potenziali di membrana. Quando il sodio è libero di muoversi entra nella parte apicale e il potassio esce. Nella parte a contatto con la perilinfa invece entra potassio e esce sodio. I due liquidi non si mischiano. La cellula ciliata funziona come due compartimenti distinti, ognuno dominato dal proprio potenziale di membrana per il potassio. POTENZIALE BIFASICO: inizialmente c'è una depolarizzazione, infatti per la deflessione delle ciglia si aprono i canali del potassio e il potassio entra dalla parte apicale. In seguito a depolarizzazione i canali del calcio si aprono, il calcio entra e determina il rilascio di neurotrasmettitori. Per tornare al potenziale di riposo è necessario che la cellula faccia uscire il potassio e per far uscire il potassio attivo i canali per il potassio attraverso il calcio. C'è una ripolarizzazione. In seguito si chiudono i canali per il potassio e si attivano trasportatori attivi che buttano fuori il calcio che determina la frequenza di base. Il sistema uditivo deve codificare da dove proviene il suono, l'intensità e la frequenza. La coclea è in grado di capire tutte queste informazioni. LOCALIZZAZIONE DELLA FONTE: il sistema uditivo coglie le differenze in termini temporali. Questo dipende dalla frequenza dell'onda sonora. Se la lunghezza d'onda è superiore alla distanza tra le due orecchie il suono sarà localizzato in base alla differenza di tempo che il picco dell'onda impegna a raggiungere le due orecchie. Verrà utilizzata la differenza di intensità dei suoni che colpiscono le due orecchie. Il maggior percorso e la presenza della testa smorzerà l'intensità dei suoni.mUna fonte non frontale viene percepita in tempi diversi se la frequenza è bassa. Quando arrivano suoni con lunghezza d'onda bassa le due coclee percepiscono la differenza in termini di tempo. Quando le onde sonore sono ad alta frequenza subentra una resistenza dovuta al cranio che smorza le onde. Non è questione di tempi ma di intensità. Per quanto riguarda il piano verticale invece il sistema si basa sul meccanismo della pinna. Alcuni suoni hanno percorso diretto altri indiretto e questo influisce sulla tempistica. INTENSITÀ: grazie alla diversa superficie tra la membrana timpanica e la finestra ovale c'è amplificazione. In realtà esiste una amplificazione che avviene all'interno della coclea. Dovuta all'azione delle cellule ciliate esterne. All'interno delle cellule ciliate esterne parte del citoscheletro ha una funzione contrattile. La contrazione delle cellule ciliate esterne amplifica il movimento causato dalla membrana tettoria quando c'è l'onda sonora. FREQUENZA: viene colta in base a delle caratteristiche che corrispondono a quelle della membrana basilare. È più spessa è più rigida verso la base ed è più flessibile verso la fine della scala media. La vibrazione della finestra ovale genera una certa frequenza. Ogni particolare frequenza metterà in risonanza le diverse scale. Risponde alle frequenze più alte verso la base e alle frequenze più basse verso l'apice. C'è una rappresentazione tonotopica. Ogni porzione della membrana basilare risponde a una determinata frequenza. Onde con frequenze diverse mandano in vibrazione porzioni diverse della membrana basilare. Anche le cellule ciliate interne sono differenti. Organizzazione tonotopica della coclea che permane nella corteccia uditiva: la corteccia uditiva ha una mappatura rispetto alle diverse frequenze. C'è un corrispettivo tra frequenze nella coclea e livello della corteccia. I nuclei cocleari ricevono informazioni sia dallo stesso orecchio che dall'orecchio opposto. Perdita dall'udito: può coinvolgere le porzioni più esterne o l'orecchio interno. Tutte queste cause di sordità possono essere compensate. Quando si ha una sordità centrale invece non si può compensare. Posso avere sordità di natura meccanica oppure di natura elettrica. Un danno meccanico è un malfunzionamento dell'orecchio esterno e medio. APPARATO VESTIBOLARE Senso dell'equilibrio deruva da informazioni provenienti dall'orecchio interno integrate con quelle provenienti dalle articolazioni, dai muscoli e dalla vista. Il vestibolo rappresenta un punto di informazioni importanti per l'equilibrio. La trasduzione delle informazioni circa il mantenimento dell'equilibrio è determinata da cellule simili a quelle dell'apparato uditivo: cellule cigliate, recettori di secondo tipo. Sono in grado di recepire accelerazioni rotazionali e lineari. Sono immerse nell'endolinfa come per la trasduzione del suono. Anche in questo caso esiste la presenza delle tip link. Anatomia: all'interno dell'orecchio interno è presente oltre alla coclea l'apparato vestibolare, che ha una componente ossea formata da canali semicircolari. Alla loro base ci sono SACCULO e UTRICOLO. All'interno dell'apparato osseo c'è il labirinto membranoso. È formato da delle membrane al cui interno c'è

endolinfa e all'esterno perilinfa. I canali semicircolari sono disposti sui tre assi. Alla base di ogni canale semicircolare ci sono delle zone chiamate AMPOLLE dove ci sono le creste ampollari dove ci sono le cellule cigliate. Le creste sono recettori sensoriali per le accelerazioni angolari. Per quanto riguarda sacculo e utricolo abbiamo le zone recettoriali definite come MACULE. Le macule sono recettori sensoriali per le accelerazioni lineari. Le cellule cigliate delle macule danno su una membrana gelatinosa su cui sono disposti gli OTOLITI che sono piccoli cristalli di carbonato ci calcio che si spostano secondo la forza di gravità. Il movimento dell'endolinfa esercita una pressione sulla cupola gelatinosa e attiva le cellule recettoriali. L'endolinfa viene prodotta e drenata continuamente. Se l'endolinfa si accumula provoca malfunzionamenti. Per esempio la sindrome di Meniere determina vertigini, vomito, acufene dovuti a una eccessiva pressione di endolinfa. L'equilibrio drenaggio-prodotto dell'endolinfa deve essere mantenuto. Le cellule cigliate in questo caso non perdono il chinociglio. Nelle cellule uditive viene perso a livello neonatale. È un ciglio più lungo. La distribuzione delle cellule cigliate e come queste rispondono ai movimenti è caratteristico per quanto riguarda sacculo e utricolo. Nell'ampolla tutte le cellule cigliate si muovono nella stessa direzione. Nel sacculo e nell'utricolo c'è la separazione di due gruppi cellulari che si muovono in maniera opposta. La striola divide due classi di cellule che si muovono in direzione opposta. I gradi su cui i recettori lavorano sono sei: tre traslazionali e tre rotazionali. Per quanto riguarda la macula nel sacculo è disposta in maniera orizzontale e nell'utricolo in maniera verticale. Le cellule cigliate sono supportate da cellule di sostegno. Ci sono giunzioni strette tra le cellule. Otoconi: conferiscono un peso al film gelatinoso in modo da poter sentire dell'inerzia del movimento del l'endolinfa. Sacculo e utricolo recepiscono i movimenti traslazionali. La caratteristica di questi recettori è avere un potenziale che sostiene la scarica a riposo. Hanno una frequenza di scarica di base e la loro caratteristica è essere recettori tonici. Canali semicircolari: la struttura è diversa perché ci sono le creste ampollari, la distribuzione dei recettori non è determinata dalla presenza della striola. La direzione dello spostamento della cupola è a destra e le ciglia vanno verso sinistra. I canali semicircolari sono tre e tre. L'informazione che arriva arriva da entrambi i canali semicircolari. Il loro funzionamento è integrare le informazioni opposte che arrivano da una parte e dall'altra. I recettori dei canali semicircolari sono a rapido adattamento. L'importanza dei recettori è il ruolo nel mantenere l'equilibrio. Il cervelletto riceve informazioni vestibolari per mandare vie efferenti per mantenere e la corretta disposizione del corpo e degli occhi. Già a livello del tronco encefalico esistono dei nuclei dove arrivano informazioni sensoriali che sono in grado di essere già loro stessi dei centri efferenti.

LA VISTA

L'elaborazione delle immagini fatta dalla retina e poi dalle stazioni superiore è complicata. Noi facciamo solo la retina. La vista dipende da una serie di strutture fatte in modo da permettere ai fotoni di raggiungere i fotorecettori senza che perdano energia. Una volta che i fotoni raggiungono i fotorecettori, essi rispondono iperpolarizzandosi. Trasformano l'energia del fotone in una iperpolarizzazione. È unica all'interno del sistema. Gli elementi che compongono la retina sono tutti elementi nervosi. Quasi nessuna però genera potenziali d'azione. L'informazione avviene grazie al passaggio di potenziali graduati. D'altra parte la distanza che separa i vari elementi è molto breve. I rapporti tra cellule presenti nella retina mette già in atto una elaborazione dell'informazione visiva. Prevede la sovrapposizione di campi recettivi particolari. L'occhio funziona come una macchina fotografica, ci sono delle lenti, una serie di strutture trasparenti e l'immagine viene proiettata sulla retina invertita. L'elaborazione a livello corticale ci permette di vedere le immagini nella reale posizione. ANATOMIA: L'occhio non ha una forma completamente sferica ma più o meno ed è contenuto nell'ORBITA. Poi ci sono strutture come le PALPEBRE che proteggono e puliscono e lo strato esterno dell'occhio che viene umidificato dalle lacrime continuamente. Pulisce la cornea in modo da evitare che ci siano sostanze che possano impedire il passaggio della luce. Ci sono muscoli extraoculari con cui siamo in grado di muovere l'occhio. La PUPILLA è il punto di ingresso della luce. L'IRIDE è come un diaframma che si può aprire o chiudere e questo determina un ampliamento della pupilla. La SCLERA è la porzione bianca ed è lo strato più esterno del bulbo oculare. Il diametro dell'occhio è circa 25mm. La produzione e il drenaggio delle lacrime è continuo.

Facendo una sezione trasversale dell'occhio possiamo riconoscere tre strati concentrici: il più esterno è la SCLERA. È di colore bianco, avvolge tutto l'occhio tranne nella porzione che forma la cornea. Poi abbiamo la COROIDE che è il secondo strato. È importante perché aiuta a sostenere il metabolismo della retina. Poi c'è la RETINA. La retina è lo strato più interno dove risiedono i fotorecettori. Sulla retina ci sono due zone: uno è il DISCO OTTICO, che è un punto particolare dove non ci sono fotorecettori, è il punto da dove escono le fibre che formano il nervo ottico ed è il punto di passaggio dei vasi sanguigni (arteria e vena). È il famoso punto cieco (se ci cade sopra la luce non viene recepita). L'altra zona della retina è la FOVEA. Sono concentrati i fotorecettori chiamati CONI. L'asse visivo cade proprio nella fovea. L'immagine su cui noi ci focalizziamo viene proiettata nella zona della fovea. La forma sferica è mantenuta grazie all'umor vitreo, formato da una sostanza gelatinosa trasparente. Anteriormente la coroide si trasforma nella parte anteriore nei corpi ciliari dove viene prodotto un liquido, dove risiede il muscolo ciliare, importante per determinare la curvatura del cristallino. A loro volta danno origine all'iride. Lo spazio non coperto dall'iride forma la pupilla. Qui è contenuto un altro liquido: umor acqueo. È divisa in due aree: camera anteriore e camera posteriore. L'umor acqueo viene prodotto dai corpi ciliari e drenato nella camera anteriore attraverso la pupilla. Nella camera anteriore esiste un canale per portarlo a drenare. IRIDE: è un diaframma che si può aprire o chiudere sulla base di un riflesso del sistema nervoso autonomo. È composto da due divisioni: simpatico e parasimpatico. Il simpatico viene attivato nello stress mentre quello parasimpatico nei momenti di riposo e flessione. Lavora anche per il diametro della pupilla che può variare da 2 a 8 mm. Il sistema simpatico determina una dilatazione della pupilla per far entrare più luce. Questa si chiama midriasi. Quando la vista non ci serve agisce il parasimpatico che genera miosi. I meccanismi di midriasi e miosi funzionano attraverso muscoli radiali e circolari la cui contrazione determina una dilatazione o restringimento della pupilla. Questo è un riflesso inconscio. Il sistema nervoso autonomo infatti non è cosciente. È mediato da informazioni visive che giungono direttamente a un nucleo mesencefalico (nucleo pretetto mesencefalico). Per esempio un medico guarda nel paziente incosciente se c'è un riflesso pupillare. Se non c'è significa che c'è un danno celebrale. RETINA: è lo strato più interno. La caratteristica della retina è che la posizione dei fotorecettori è quella più esterna. È l'ultima. La luce entra dalla pupilla, percorre l'umore vitreo e colpisce la retina. Non colpisce subito la cellula trasduttrice. I fotorecettori ricevono la luce per ultimi. I fotorecettori hanno il segmento più esterno immerso nell'epitellio pigmentato. All'interno è contenuta la melanina. Le fibre delle cellule gangliari formano il nervo che portano informazioni verso le stazioni superiori. La fovea è il punto dove sono presenti solo un tipo di fotorecettori i coni, non i bastoncelli. UMORE VITREO E UMORE ACQUEO: è importante che il sistema drenante funzioni. Il riciclo del liquido dell'umore acqueo avviene 12 volte in una giornata. Se il canale di Schlemm non funziona aumenta la pressione del liquido e questo causa un aumento di pressione di umor vitreo. Danneggia quindi la retina. Questo è il caso del glaucoma. È un aumento della pressione oculare dovuto a un malfunzionamento del drenaggio dell'umor acqueo. L'importanza dell'umor acqueo è che rifornisce di nutrimenti e di ossigeno la cornea e il cristallino. Le due strutture non sono vascolarizzate. Sono trasparenti per non alterare la funzione ottica. Il non essere vascolarizzate determina la facilità di un possibile trapianto di cornea. Non essendo vascolarizzato non ci sono elementi immunitari. PRINCIPI DI OTTICA: RIFRAZIONE: un raggio luminoso passa attraverso due mezzi che non hanno la stessa densità quindi devia. La rifrazione dipende dalla lente attraverso cui la luce cammina. Se la lente è concava c'è divergenza dei raggi luminosi. Quando la lente è convessa c'è una convergenza dei raggi luminosi. Questo determina un punto focale dove convergono i raggi rifratti. La distanza tra asse della lente e punto di convergenza è la distanza focale. L'occhio è approssimabile a una lente convessa. Facciamo la differenza tra fonte lontana dalla lente (raggi approssimabile i come paralleli) e fonte vicina alla lente (raggi divergenti). Nel secondo caso c'è la presenza del fuoco coniugato. Il potere di convergenza di una lente viene misurato in diottrie. (È l'inverso della distanza focale espressa in metri). Possiamo considerare la cornea, l'umor acqueo, il cristallino e l'umor vitreo un'unica lente. La componente principale per la rifrazione della luce è la cornea. Ha potere refrattario anche il cristallino. In totale il potere di

convergenza dell'occhio è di circa 58 diottrie. I mezzi diottrici dell'occhio hanno la funzione di mettere a fuoco perfettamente sulla retina i raggi luminosi che entrano dalla pupilla. Per quanto riguarda il mettere a fuoco una patologia è l'ASTIGMATISMO, cioè la condizione per cui la forma della cornea non è corretta. La cornea è quella che contribuisce di più nel mettere a fuoco le immagini. Se non è nella forma sferica o semisferica non fa cadere il punto focale esattamente sulla retina e perciò vediamo sfocato. Ci accorgiamo anche quando ci immergiamo nell'acqua. Vediamo molto sfocato perché cambia il liquido dove è immersa la cornea. Il cristallino incide meno sulla rifrazione ma ha la possibilità di cambiare la curvatura. Possiamo cambiare dove cade il fuoco principale. Per vederci dobbiamo far cadere il raggio sulla retina. Quando l'immagine cade sulla retina noi vediamo benissimo. Ma se l'immagine cade prima o cade dopo noi vediamo sfocato. Infatti sulla retina arrivano due punti invece che uno solo. Questo dipenderà dalla distanza dalla sorgente. Noi sfruttiamo le caratteristiche elastiche del cristallino. Il cristallino si può modificare attraverso l'ACCOMODAZIONE. Un occhio che non ha problemi di messa a fuoco vede la fonte distante come raggi paralleli e mette a fuoco senza problemi. Quando l'oggetto è a meno di sei metri abbiamo un problema perché il fuoco coniugato non cade sul fuoco principale. In questo caso vediamo in maniera sfocata, non nitida. L'accomodazione fa in modo che il fuoco coniugato si muova verso il fuoco principale. Quando accomodiamo, i legamenti attaccati al muscolo ciliare non sono più tirati e si lascia che la parte elastica del cristallino determini un aumento di curvatura della lente. Grazie al l'accomodazione siamo in grado di focalizzarci su oggetti che si trovano a meno di sei metri. L'accomodazione del cristallino dipende dal muscolo ciliare. È formato da muscolatura liscia circolare. Normalmente è una muscolatura rilasciata e i legamenti che tengono in posizione il cristallino sono tirati. Questa stimolazione viene promossa da una attivazione simpatica. L'attivazione parasimpatica invece contrae le cellule muscolari lisce muscolari. Quando si contrae la muscolatura liscia si inspessisce. I legamenti che prima erano tirati ora si rilasciano. In questo caso la lente, il cristallino che ha una componente elastica subisce un ritorno elastico. Sulla base di questo meccanismo di accomodazione possiamo avere diversi problemi: -MIOPIA: da vicino non ha problemi e non ha nemmeno bisogno di accomodare invece da lontano attraverso la lente ha bisogno di accomodare. -IPERMETROPIA: l'ipermeteope non vede da vicino. Le immagini da lontano riescono a centrare il punto focale invece le immagini da vicine accomodando vengono proiettate dietro la retina. Quindi con una lente convessa viene curata. Spesso si verifica nei bambini e si risolve con ma crescita. -PRESBIOPIA: legata alla capacità di accomodare quindi dipende dalle caratteristiche del cristallino che con l'età perde la sua elasticità. L'accomodazione si perde con l'invecchiamento. FOTOTRASDUZIONE: Avviene ad opera di fotorecettori. Ne esistono due tipi: BASTONCELLI E CONI. Entrambe hanno il segmento esterno dove troviamo i segmenti membranosi con contenuti i fotopigmenti. Nei bastoncelli i dischi sono porzioni di membrana che si invaginano nella cellula e si staccano. Nel segmento esterno dei coni i dischi ci sono ma non sono uguali. Poi c'è la terminazione dove avviene il rilascio di neurotrasmettitori verso la cellula bipolare. A loro volta fanno sinapsi con la cellula gangliare. Dalla cellula gangliare le fibre formano il nervo ottico che passa internamente e attraverso il disco ottico esce dall'occhio. Questa è la via diretta. Esistono altre entità cellulari che sono le cellule orizzontali e amacrine. Di quelle orizzontali si conosce il ruolo nella trasmissione dell'informazione. Mettono in atto l'inibizione laterale. Regolano il passaggio dell'informazione. Fanno allo stesso modo le cellule amacrine. Le cellule orizzontali fanno una modulazione di tipo presinaptico. Fanno sinapsi con il terminale sinaptico del fotorecettore. Il ruolo delle cellule amacrine non è chiarissimo. I fotorecettori sono recettori di terzo tipo. Sono formati da SEGMENTO ESTERNO, SEGMENTO INTERNO e TERMINALE SINAPTICO. Il segmento esterno ospita i dischi che contengono il fotopigmento che assorbe la luce. Il segmento interno ospita l'apparato metabolico della cellula e il terminale sinaptico immagazzina e rilascia il neurotrasmettitore. Tutti gli elementi di natura nervosa non generano potenziale d'azione. Tranne le cellule gangliari che producono potenziali d'azione che viaggerà lungo le fibre che compongono il nervo ottico. Il disco ottico è il punto cieco dove non ci sono fotorecettori. La macula è la zona dove troviamo la fovea. Zona particolare dove sono concentrati i coni. Differenze tra coni e bastoncelli: i bastoncelli permettono di discriminare il chiaro e lo scuro e i coni discriminano i colori. Il colore in realtà è un valore aggiunto all'immagine. I coni sono anche in grado di rendersi conto precisamente di quello che sta accadendo.

I fotorecettori sfruttano l'energia dei fotoni come modificazione del potenziale di membrana. I fotopigmenti sono collocati nei dischi membranosi. Ogni fotorecettore è costituito da una componente proteica (opsina) e da un cromoforo chiamato RETINALE. Cambiano forma attraverso l'arrivo di un fotone solo. L'EPITELIO PIGMENTATO avendo la melanina attira la luce e veicola la luce verso la retina. I dischi membranosi ogni circa 12 giorni vengono rinnovati. Il ruolo dell'epitelio è anche quello di contribuire alla rimozione dei dischi usurati. DISTRIBUZIONE DEI FOTORECETTORI: sulla retina ci sono i bastoncelli tranne nella zona della fovea in cui ci sono quasi esclusivamente i coni. C'è un'ulteriore zona all'interno della fovea che è la foveola dove non ci sono proprio bastoncelli. Nella zona dove cade l'immagine su cui stiamo puntando lo sguardo gli strati che compongono la retina divergono in modo tale da permettere il passaggio di luce senza opporre ostacoli. Ho tutti gli strumenti che mi permettono il passaggio della luce. Nel caso della cornea questo passaggio viene facilitato con la diminuzione di spessore. I bastoncelli sono circa 90 milioni contro un numero di coni di circa 4 milioni e mezzo. Ci sono molti più bastoncelli rispetto ai coni. I bastoncelli sono responsabili della visione notturna. Viene chiamata visione scototipa. C'è un altissimo grado di convergenza. Mille recettori arrivano a una cellula bipolare. Sono molto sensibili quindi appena c'è un poco di luce si saturano e non mandano più informazione. Il fotopigmento dei bastoncelli si chiama RODOPSINA. Non danno informazione sul colore. Essendoci un'alta convergenza non ci permettono di osservare le forme nei loro dettagli perché la risoluzione spaziale è molto bassa. Succede il contrario nei coni. I coni sono utilizzati nella visione fotopica. C'è una quantità minore di fotopigmento, e non vanno subito in saturazione. C'è circa un rapporto uno a uno con le cellule gangliari quindi i campi recettivi sono molto piccoli e ci permettono di vedere i dettagli. Sono inutili in visione scotopica. Abbiamo tre foto pigmenti diversi per tre tipi diversi di coni. Il fotpigmento dei coni è la iodopsina e può essere a diversa lunghezza d'onda. [Se c'è un danno a livello della fovea si diventa ciechi.] Il campo di luce è molto ridotto. Disegno: lunghezze d'onda a cui sono tarati coni e bastoncelli. FOTOTRASDUZIONE La trasduzione è associata a una iperpolarizzazione. Allo stimolo corrisponde una iperpolarizzazione del potenziale di membrana. Al buio si osserva un costante stato depolarizzante del fotorecettore che determina un rilascio costante di neurotrasmettitori. La corrente viene chiamata corrente al buio. I canali a conduttanza mista per sodio e calcio al buio sono aperti. Fanno passare sodio e calcio nella cellula depolarizzando. Si trovano nello strato esterno del fotorecettore. Nello strato interno ci sono i canali del potassio che esce ma non contrasta l'entrata di sodio e calcio. Il canale che fa passare calcio e sodio rimane aperto grazie al GMP ciclico che è ad alte concentrazioni nella fase di buio. Questa depolarizzazione genera un potenziale graduato che alla fine rilascia il neurotrasmettitore. Questo è il meccanismo in assenza di stimolo. Quando arriva il fotone l'interazione tra fotone e fotopigmento determina una diminuzione della concentrazione di GMP ciclico e il canale si chiude. Non entrano più sodio e calcio ma il potassio continua a uscire. Quindi la cellula si iperpolarizza. Visto che nella fase di buio la cellula depolarizza il potassio alla luce esce in maniera massiva. Questo meccanismo dipende dal fotopigmento. Nei bastoncelli è la rodopsina. È formata da opsina e retinale (cromoforo). Quando il retinale non è stimolato si trova nella configurazione 11 CIS. Il fotone è in grado di cambiare il rapporto tra il carbonio 11 e 12 determinando la forma tutto trans. Il retinale è un aldeide della vitamina A. La parte proteica cambia e caratterizza la lunghezza d'onda diversa. Quando arriva il fotone si attiva il fotopigmento. Si attiva una proteina G, la trasducina. Nella sua subunità alfa la proteina va a stimolare la fosfodiesterasi che va a rompere il legame del GMP ciclico trasformandolo il GMP. Siccome il canale sodio-calcio stava aperto grazie alGMP ciclico, perde affinità e il canale si chiude. Quando il retinale si trasforma da 11 cis a tutto trans perde affinità con l'opsina. Quando è in configurazione tutto trans perde affinità con l'opsina e fuoriesce dal segmento esterno e con una molecola chaperon viene guidata all'interno dell'epitelio pigmentato. Qui ci sono degli enzimi che lo ritrasformano in 11 cis. Viene poi riportato all'inizio del ciclo. ADATTAMENTO ALLA LUCE: i livelli di amplificazione del processo di trasduzione dipendono dai livelli di illuminazione di fondo. Quando i livelli di illuminazione aumentano, il calo della sensibilità impedisce ai fotorecettori di giungere a saturazione e pertanto estende notevolmente l'intervallo di intensità luminose a cui esse riescono a operare. Il calcio sembra il responsabile nella modulazione, indotta dalla luce della sensibilità dei fotorecettori. Il primo meccanismo che può spiegare l'adattamento alla luce è mediato dal calcio. Il calcio va a inibire alcuni meccanismi. Se durante la stimolazione il canale si chiude abbiamo meno calcio. Questi meccanismi tendono a

diminuire il tempo di risposta del fotorecettore. Se entra meno calcio i meccanismi che possono rimettere in gioco il fotorecettore funzionano meglio. Rendono disponibili ancora i fotorecettori. I fotorecettori hanno sensibilità (capacità adattative) diversa. A uno stimolo mediamente intenso i bastoncelli ci mettono circa 600 ms a ritornare al potenziale di riposo. Invece i coni rispondono immediatamente e tornano al potenziale di riposo. Rapporto con la cellula bipolare: nei bastoncelli c'è una grandissima convergenza, cioè più bastoncelli mandano il proprio potenziale graduato a una sola cellula bipolare. Nei coni invece c'è un rapporto 1:1, ogni cono porta il potenziale graduato a una cellula bipolare diversa. Questo spiega la maggior disposizione spaziale dei bastoncelli rispetto ai coni. La visione dei colori dipende dalle frequenze che stimolano popolazioni di coni con caratteristiche diverse. Alcune condizioni determinano anomalie per quanto riguarda la percezione dei colori. Nella protanopia per esempio non rispondono i coni L. Poi ci sono anomalie determinate non dall'assenza di un tipo di cono ma dal fatto che i coni devono essere stimolati da diverse intensità. Quindi quando c'è una bassa intensità di luce si notano questi problemi. Gli studi condotti sulla retina all'inizio degli anni 50 per l'elaborazione a livello retinico hanno rilevato che i campi recettoriali sono circolari. Sono circolari con una zona periferica e con un centro. Esistono due tipi di campi recettoriali circolari: quelli a centro on e quelli a centro off. Hanno registrato le cellule gangliari e hanno visto che i campi a centro on erano i campi recettivi che se stimolati al centro determinavano un aumento della frequenza di scarica. Esistono anche dei campi a centro off, sono dei campi che smettono di scaricare quando la luce li colpisce al centro. Se oscuro il centro delle cellule gangliari: quelle a centro on smettono di scaricare, quelle a centro off aumentano la frequenza di scarica. Inoltre andando a stimolare la periferia la risposta viene modulata. La periferia modifica la risposta del centro. Le cellule orizzontali modulano il segnale. Questo dipende dal tipo di sinapsi tra fotorecettore e cellula. Il cono posto al centro fa sinapsi con una cellula centro on e una off e allo stesso modo loro fanno sinapsi con una cellula centro on e una centro off. Il fotorecettore che il neurotrasmettitore rilascia è lo stesso. Cambiano i recettori che si trovano sulla cellula bipolare. Quando il glutammato (trasmettitore) esce e incontra la cellula centro on, questa cellula presenta dei recettori che generano un potenziale post sinaptico inibitorio. Lo stesso glutammato invece si lega a recettori ionotropi eccitatori sulla cellula bipolare centro off. Lo stesso trasmettitore ha effetti diversi a seconda del recettore a cui si lega. Alcune sinapsi mantengono il segno, altre lo cambiano. Quando stimolo con la luce un campo centro on cosa succede? La stimolazione induce iperpolarizzazione. Questo determina una diminuzione di neurotrasmettitore. Ma il neurotrasmettitore determinava inibizione quindi avendo meno neurotrasmettitore la cellula bipolare si depolarizza e invia l'informazione eccitatoria alla cellula gangliare. Il cambio del segno della sinapsi è per i campi recettivi a centro on. Questo succede anche per l'oscuramento dei centri on. Quando arriva meno luce la cellula è depolarizzata perciò aumenta il glutammato che esce e iperpolarizza ulteriormente la cellula bipolare e smette di scaricare. Nei campi recettivi centri off invece il segno si mantiene. Azione delle cellule orizzontali: il campo periferico è formato da altri fotorecettori che sono in comunicazione con il centro attraverso le cellule orizzontali che secernono GABA. Hanno effetto inibitorio sul fotorecettore. Eccitano invece le cellule orizzontali. Eccitando una cellula che inibisce aumenta l'inibizione. Quando illumino la periferia ho un ritorno al potenziale di partenza. Questo è dovuto a un intervento delle cellule orizzontali. Se stimolo un fotorecettore al centro del campo recettivo lui si iperpolarizza, diminuisco la stimolazione delle cellule orizzontali che rilasciano GABA.

SISTEMA NERVOSO EFFERENTE

Si divide in SISTEMA NERVOSO AUTONOMICO e SOMATICO. Esiste anche il sistema nervoso enterico, che è autonomo nella gestione dell'apparato gastrointestinale ed è sotto il sistema nervoso autonomo. Il sistema nervoso somatico controlla l'apparato muscolo scheletrico, il sistema nervoso autonomo tutto il resto. Il controllo da parte del sistema nervoso autonomo è molto esteso. Controlla la muscolatura liscia, regola l'attività cardiaca, controlla ghiandole esocrine e endocrine e un tipo particolare di tessuto adiposo.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (vegetativo o viscerale) Il sistema nervoso autonomo è fondamentale per mantenere l'omeostasi, cioè controlla i parametri che contribuiscono per lo stato di equilibrio dinamico. La regolazione di questi parametri si basa su stati di dominanza delle due divisioni del sistema nervoso autonomo, cioè simpatico e parasimpatico. Si ha la dominanza completa del simpatico per esempio durante una fuga. Il simpatico infatti promuove l'attività cardiovascolare. Viceversa domina in maniera assoluta il sistema parasimpatico quando ci riposiamo oppure digeriamo. Le porzioni nervose coinvolte nel sistema nervoso autonomo sono sia centrali che periferiche. Porzione centrale: aggregati nucleari situati nel SNC dalla corteccia celebrale al midollo spinale. Il loro ruolo è fornire un supporto vegetativo (coordinamento delle funzioni degli organi interni) al comportamento messo in atto. Il comportamento è l'insieme di atti motori messi in opera in risposta a stimoli provenienti dall'ambiente esterno. Ci sono vari livelli: ci sono strutture corticali e sottocorticali; per esempio il sistema limbico è il livello più alto e controlla risposte comportamentali molto complesse. Risposte comportamentali che nascono da centri superiori. Mano a mano che si scende nelle stazioni inferiori ci sono funzioni più antiche. A livello diencefalico c'è il centro della fame, della sete, ciclo sonno-veglia. Funzioni ancora più primordiali sono a livello del tronco encefalico (respirazione, minzione,...). A livello spinale ci sono i riflessi. Porzione periferica: comprende neuroni afferenti viscerali, neuroni efferenti pregangliari, neuroni efferenti post gangliari, sistema nervoso enterico. L'elaborazione delle informazioni sensoriali coinvolge diversi livelli. C'è una integrazione dell'informazione semplice (riflessi spinali), per esempio la minzione. Quando la vescica si riempie le informazioni arrivano a livello spinale e il riflesso è la contrazione della vescica. Altri meccanismi sono più articolati. Informazioni sensoriali a livello ipotalamico sono ricevute da osmorecettori per esempio. Oppure stimoli ancora più complessi. Un tipo di risposta comportamentale per esempio è diventare rossi. Differenze tra controllo somatico e controllo autonomo: Nel controllo somatico non ci sono elementi che si interpongono tra informazione e effetto, la via efferente origina dal sistema nervoso centrale e si porta direttamente all'effettore. I motoneuroni hanno corpo cellulare nelle corna ventrali. La fibra che esce raggiunge direttamente il muscolo che va a muovere. Sono le fibre più veloci, le più larghe e più mielinizzate. Il sistema autonomico è diverso. Le informazioni non arrivano direttamente. In mezzo c'è una stazione, cioè un ganglio, un agglomerato di cellule nervose. Il neurone pregangliare è quello che ha corpo cellulare nel SNC e invia la fibra a far sinapsi nel ganglio. La fibra post gangliare va verso l'organo effettore. La differenza sta anche nel grado di mielinizzazione. Le fibre pregangliari sono mielinizzate, quelle post gangliari amieliniche. Quindi le fibre del sistema nervoso autonomico sono molto lente. Per quanto riguarda l'integrazione semplice dei RIFLESSI SPINALI ci sono delle differenze: la catena più semplice prevede diversi elementi neuronali. Il neurone sensoriale manda l'informazione verso il midollo, fa sinapsi con il neurone autonomico pregangliare, post gangliare e poi c'è la risposta. Nel caso della risposta spinale motoria invece c'è una sola sinapsi. L'altra caratteristica è che il comando del sistema nervoso somatico è sempre lo stesso: contrarre le fibre muscolari. Il sistema nervoso autonomico invece deve produrre effetti opposti in base allo stimolo, è per questo che ha due divisioni. Può avere due risposte opposte per controllare l'omeostasi. La regolazione autonomica è molto fine. DIVISIONI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO: -simpatico, fight or flight -parasimpatico, rest and digest. I due sistemi generalmente sono antagonisti tra di loro. La caratteristica comune dei due sistemi è il ganglio centrale. Le sinapsi sull'organo effettore sono uguali. Le diramazioni delle fibre autonomiche coprono un'area più o meno vasta per cui l'organo effettore è poco sensibile alle variazioni del neurotrasmettitore. (Divergenza) La struttura sinaptica a livello dell'organo effettore è formata da fibre con rigonfiamenti (al cui interno ci sono vescicole sinaptiche) chiamate VALICOSITÀ. C'è un rapporto aspecifico tra fibra post gangliare e fibre dell'organo effettore. C'è un alto livello di divergenza. Una fibra va su una popolazione numerosa di cellule dell'organo effettore. Il rene riceve solo innervazione di natura simpatica. Generalmente però tutti gli organi ricevono la doppia innervazione (simpatica e parasimpatica).

Il neurone pregangliare ha il soma nel SNC. Si fa una classificazione sulla base della residenza di questo soma. Il sistema simpatico è anche detto sistema toraco lombare, i corpi cellulari infatti sono nel SNC a livello toracico o lombare. Allo stesso modo il parasimpatico è detto cranio sacrale. L'altra differenza è la posizione dei gangli. La differenza della posizione dei gangli determina la lunghezza delle fibre. I gangli del sistema simpatico sono raggruppati in formazioni paravertebrali, cioè vicine al midollo. Questo determina fibre pregangliari corte e fibre post gangliari lunghe. MIDOLLARE SURRENALE: porzione midollare di una ghiandola che sta sopra il rene. Corrisponde al ganglio che non dà origine a fibre ma secerne direttamente l'adrenalina. La midollare è un ganglio di natura nervosa, che riceve fibre pregangliari e secerne adrenalina che viene secreta nel torrente ematico. Assume le caratteristiche tipiche degli ormoni. I gangli del parasimpatico invece sono o vicini all'organo effettore o all'interno dell'organo effettore. Questa caratteristica connota le fibre pregangliari, che sono quindi lunghe, mentre le post gangliari sono corte. I neuroni pregangliari paravertebrali hanno il soma nella porzione più dorsale. Il decimo paio di nervi, il NERVO VAGO, ha il 75% della funzionalità del sistema autonomo. I due sistemi lavorano in antagonismo. Ci sono delle eccezioni. Per esempio per quanto riguarda gli organi riproduttivi i due sistemi lavorano per lo stesso obiettivo che è la riproduzione. Anche nel caso del controllo vasale c'è una eccezione. La sede dove vengono regolate le resistenze del sistema vascolare sono controllate esclusivamente dal simpatico, non c'è antagonismo. Il grado di dilatazione del vaso dipende solo dal simpatico. L'antagonismo lo svolge il tono. Anche il rene riceve solo innervazione simpatica. L'ultima eccezione riguarda la salivazione. Entrambe le divisioni promuovono la salivazione. La differenza è nel contenuto della saliva. Il simpatico stimola una salivazione molto densa. Per questo abbiamo una sensazione di secchezza. Il parasimpatico promuove una salivazione più liquida. I neuroni pregangliari sia simpatici che parasimpatici utilizzano ACETILCOLINA come neurotrasmettitore. Il neurotrasmettitore rilasciato da simpatico e parasimpatico è sempre acetilcolina. L'acetilcolina ha due tipi di recettori: il recettore nicotinico ionotropo e il muscarinico metabotropo. Nella sinapsi a livello del ganglio, cioè tra elemento pre e post gangliare viene liberata acetilcolina. Troviamo un recettore colinergico nicotinico per entrambe le divisioni. Le cose cambiano a livello post gangliare. Il neurotrasmettitore del sistema parasimpatico è sempre acetilcolina ma le cellule effettrici hanno recettori muscarinici che sono tutti recettori metabotropi correlati a secondi messaggeri, proteine G. Il simpatico a livello post gangliare rilascia noradrenalina e adrenalina secreta dalla midollare surrenale. L'effetto della adrenalina è generalizzato, viene secreta nel torrente ematico e raggiunge punti extra funzionali. Ha un effetto più amplificato. Oltre a acetilcolina e noradrenalina in realtà ci sono altri neurotrasmettitori, ma principalmente sono loro. La risposta è proporzionale alla concentrazione di neurotrasmettitore. Alcuni fattori rilasciati dalle cellule effettrici possono modulare il rilascio dei neurotrasmettitori. Il recettore nicotinico è lo stesso recettore che si trova a livello della giunzione neuromuscolare. L'effetto della stimolazione del recettore nicotinico è sempre eccitatorio. Rilascio di noradrenalina a livello delle varicosità. Acetilcolina e noradrenalina sono sintetizzate localmente a livello delle varicosità. I recettori metabotropi adrenergici sono tutti accoppiati a proteine G. BERSAGLI: muscolo cardiaco, muscolo liscio, ghiandole esocrine ed endocrine, tessuto adiposo. La risposta termina quando i neurotrasmettitori si allontanano per diffusione, vengono degradati o vengono ricaptati. SEZIONE EFFERENTE SOMATICA Sono i movimenti che coinvolgono la muscolatura scheletrica. Ci sono movimenti volontari (mirati a uno scopo preciso, attività complesse); riflessi spinali (che sono involontari), e movimenti ritmici (come la deambulazione [camminare] sono schemi appresi che ad un certo punto non sono più coscienti). I riflessi spinali sono l'attività motoria del midollo spinale. I motoneuroni si trovano nelle corna ventrali del midollo spinale con una organizzazione somatotopica precisa. Ventralmente ci sono la muscolatura assile e le parti delle braccia. La parte più distale è controllata da motoneuroni collocati più lateralmente. I motoneuroni sono di due tipi: alpha e gamma. I motoneuroni ricevono molte informazioni. Ricevono informazioni dalle vie discendenti che controllano il movimento. Ricevono informazioni anche dalle fibre che

arrivano dalla periferia. I due motoneuroni hanno funzioni diverse. I motoneuroni alpha controllano la contrazione delle fibre muscolari che controllano le tensioni muscolari extrafusali. I motoneuroni gamma generano fibre intrafusali (cioè all'interno del fuso). RIFLESSI SPINALI Il riflesso spinale che riguarda la componente somatica può essere monosinaptico (è il riflesso più semplice in assoluto). In realtà ci sono diversi riflessi spinali che prevedono una catena polisinaptica. I riflessi spinali possono essere somatici o viscerali. Possiamo dividere i riflessi anche in base a dove derivano le informazioni. I riflessi propriocettivi hanno informazioni che derivano dai stimoli propriocettivi, gli enterocettivi, ricevono informazioni che derivano da stimoli interni, o esterocettivi, ricevono informazioni da stimoli esterni. RIFLESSI SOMATICI PROPRIOCETTIVI: I propriocettori informano il sistema nervoso centrale dettagliatamente e continuamente sulla posizione degli arti e di altre aree del corpo nello spazio. Le informazioni propriocettive possono derivare dai fusi neuromuscolari, dagli organi tendinei del Golgi e dai recettori articolari. Gli ultimi sono fibre che sono nelle articolazioni e danno informazioni su come il lavoro sta avvenendo. I FUSI NEUROMUSCOLARI sono all'interno del muscolo, sono circondati da una guaina connettivale, sono in parallelo rispetto alle fibre muscolari extrafusali. Hanno una componente nervosa e una componente muscolare. La componente muscolare è formata da fibre muscolari caratterizzata dall'avere all'interno della guaina tutti i nuclei. È per questo che c'è un rigonfiamento. La componente nervosa è formata da fibre afferenti e efferenti. Le fibre efferenti provengono dai motoneuroni gamma. I motoneuroni alpha innervano le fibre extrafusali e i motoneuroni gamma innervano le fibre intrafusali. Nella porzione centrale ci sono delle terminazioni anulospinali di tipo 1a che sono fibre afferenti altamente mielinizzate. Esiste una categoria di fibre afferenti di gruppo 2. Gli ORGANI TENDINEI DEL GOLGI hanno fibre afferenti di tipo 1b. Sia i fusi neuromuscolari che gli organi tendinei del Golgi sono recettori che trasducono energia meccanica in potenziale d'azione. I fusi neuromuscolari ci informano costantemente del grado di allungamento del muscolo. Gli organi tendinei ci informano rispetto alla tensione che il muscolo sta generando. Sono fonte di informazioni circa il grado di accorciamento muscolare. Quando il muscolo si allunga le fibre nella parte equatoriale dei fusi vengono stressate meccanicamente. Questo stress meccanico che deforma le fibre stimola l'apertura meccanica di canali a porta meccanica. Entrano cariche positive e il recettore (cioè il fuso) aumenta la frequenza di scarica dei neurotrasmettitori. Questi recettori hanno una frequenza di base a riposo. Sono recettori tonici che scaricano per tutta la durata dello stimolo. Questo recettore funziona solo sull'allungamento perché quando il muscolo si accorcia non viene modificata la frequenza di scarica. L'informazione tonica viene gestita direttamente a livello del midollo. La fibra afferente che proviene dalle spire che sono avvolte nella porzione equatoriale del fuso, manda potenziali d'azione al midollo e attraverso un collaterale definisce un arco riflesso. Il fuso continuamente manda informazioni verso il SNC sulla lunghezza del muscolo. Questo determina una attivazione costante dei motoneuroni. Questa è la TONICITÀ MUSCOLARE. I muscoli sono sempre pronti a scaricare il massimo della tensione. Il muscolo è leggermente contratto perché la risposta è di inviare segnali eccitatori alle fibre che innerva. Il motoneurone alpha che parte dal collaterale nel midollo innerva le fibre extrafusali. L'allungamento del muscolo fa partire il RIFLESSO MIOTATICO o DA STIRAMENTO: il muscolo si allunga. C'è un incremento dei segnali afferenti al midollo spinale. Questo provoca un incremento dell'informazione efferente dei motoneuroni alpha. Il muscolo si contrae. La frequenza di scarica dei neuroni sensoriali efferenti diminuisce. C'è una retroazione negativa. Il fuso ci invia info solo sullo stato di allungamento e non sull'accorciamento. MOTONEURONI GAMMA: riguardano la parte contrattile. Si fa un esperimento dove le fibre efferenti provenienti dai motoneuroni gamma vengono tagliate. Il fuso diminuisce la sua attività quando il muscolo è contratto. Se non ci fossero i motoneuroni gamma: il motoneurone alpha scarica. Il muscolo si contrae. Diminuisce l'allungamento del centro delle fibre intrafusali. La frequenza di scarica del neurone sensoriale del fuso diminuisce. Quando c'è un accorciamento passivo del muscolo, non essendoci innervazione gamma la parte contrattile del fuso non si contrae. In questa condizione il fuso si affloscia. Afflosciandosi le spire si

avvicinano tra di loro. Se l'allontanamento generava un aumento di frequenza, l'avvicinamento delle spire andrà a chiudere i canali della scarica del neurotrasmettitore. Il fuso diminuisce la frequenza di scarica. Quello che succede realmente è che quando c'è una attivazione degli alpha c'è una coattivazione dei gamma. L'informazione viene data anche ai gamma. Il motoneurone alpha scarica e contemporaneamente scarica anche il motoneurone gamma. Questo determina un accorciamento di entrambe le fibre muscolari. Il muscolo si contrae. Le parti polari del fuso si contraggono. Quando le fibre extrafusali si accorciano, si accorciano anche le parti polari del fuso. La frequenza delle fibre intrafusali rimane invariata. L'allungamento del centro delle fibre intrafusali non si modifica. La frequenza di scarica del neurone sensoriale del fuso rimane invariata. La distanza tra le spire rimane invariata. Il fuso non si affloscia. Fuori le fibre si accorciano, dentro anche, ma essendo disposte ai poli del fuso, il fuso rimane in forma invariata. Quindi il fuso non subisce uno stress meccanico. Durante un accorciamento con coattivazione alpha-gamma la scarica del fuso rimane invariata. È per questo che non ci informano su come si accorcia il muscolo, ma solo su come si allunga. Il riflesso monosinaptico da stiramento prevede che lo stiramento iniziale del muscolo attivi le fibre afferenti 1a, le quali, a livello delle corna anteriori del midollo spinale, fanno sinapsi (eccitatoria) direttamente sul motoneurone del muscolo omonimo. Il muscolo si contrae e l'accorciamento conseguente determina la diminuzione del gradi di stiramento che aveva innescato il riflesso. Un altro ramo della fibra afferente nel midollo spinale fa sinapsi con un interneurone inibitorio che inibisce i motoneuroni del muscolo antagonista, il quale si rilascia. Questo è il riflesso da stiramento. Ce ne sono diversi. Si possono manifestare in pazienti incoscienti perché sono gestiti a livello spinale. Riflesso patellare: percuoti il tendine rotuleo e la gamba si alza. È un tipico riflesso da stiramento monosinaptico con inibizione reciproca dei muscoli antagonisti. Questo dà conto della altissima sensibilità dei fusi neuromuscolari. Il medico percuote il tendine sotto la rotula. Questa semplice percussione determina un allungamento del quadricipite femorale (anche se non ce ne rendiamo conto), che al suo interno contiene fusi neuromuscolari. Il fuso si rende conto dell'allungamento e manda l'informazione ai motoneuroni. Il potenziale d'azione viaggia attraverso il neurone sensoriale che fa sinapsi nel midollo spinale. Una sinapsi è con il motoneurone somatico, il quadricipite si contrae ed estende la gamba. L'altra sinapsi è con un interneurone inibitore del motoneurone somatico. Quindi i muscoli flessori restano rilasciati permettendo l'estensione della gamba. I motoneuroni sono anche sotto l'influenza dei sistemi superiori. Per cui se noi vogliamo possiamo bloccare volontariamente il riflesso. Chi ci informa sull'accorciamento? Gli organi tendinei del Golgi. Sono in serie rispetto al muscolo e stanno nel tendine che è la struttura che lega il muscolo al capo osseo. Quando il muscolo si accorcia l'organo tendineo del Golgi viene stressato. Una mano tiene un peso. Questo allunga il bicipite e come riflesso il bicipite si accorcia. Quando aggiungo altri pesi il bicipite si contrae sempre di più. Se applico un carico superiore alla tensione che il bicipite può sviluppare il carico non può essere mantenuto. Il muscolo si contrae ma non riesce a vincere il carico. Il muscolo si può danneggiare. Lo stress causato dalla contrazione viene trasferito all'organo tendineo del Golgi e l'informazione sarà quella di dire di lasciar andare il carico. Questo prevede un riflesso polisinaptico. Protegge il muscolo da carichi eccessivi, determinando il rilasciamento del muscolo e la caduta del peso. Riflessi entero e estero cettivi. Gli stimoli provenienti dall'esterno (come retroazione) vengono innescati da fibre nocicettive. I circuiti spinali riescono a gestire una informazione sensoriale innescando un riflesso che allontana dalla sorgente nocicettiva. Un sorgente non propriocettiva innesca un riflesso propriocettivo. La cosa è complicata dal fatto che la fibra nocicettiva manda collaterali nella sostanza bianca che prendono contatto con tutte le sezioni del midollo coinvolte nel mettere in atto il riflesso di retroazione.

SISTEMA MUSCOLO SCHELETRICO

Il ruolo del muscolo nell'omeostasi è mantenere la temperatura corporea costante. (I muscoli generano calore). I muscoli che hanno la possibilità generano movimento. Generano tensione, forza, la contrazione esprime una forza direttamente proporzionale al grado di accorciamento. Ruolo termogenico dei muscoli scheletrici: la riduzione di temperatura corporea provica vasocostrizione, limitazione della sudorazione e brividi. I brividi sono contrazioni spastiche dei muscoli che alzano la temperatura. In generale esistono tre tipi di muscolo e possono essere classificati in base a due parametri:

1)ORIGINE DELLO STIMOLO:Si può avere un controllo volontario cioè un controllo da parte dei motoneuroni, cioè se c'è bisogno di una informazione nervosa che dica di far contrarre il muscolo. Il MUSCOLO SCHELETRICO ha bisogno di un comando. Gli altri due sono MUSCOLO CARDIACO (miocardio) e MUSCOLO LISCIO. Questi due non sono sotto il controllo somatico da parte di motoneuroni. Il muscolo liscio si contae quando stimolato da fibre afferenti autonomiche. Il cuore è particolare. Al cuore non si comanda. Il cuore batte da solo. Lo stimolo che genera la contrazione miocardia è interno al muscolo, le cellule pacemaker. I trapianti di cuore possono avvenire perché il cuore se tenuto in ambiente particolare continua a vivere, continua a battere. 2) ASPETTO: Le fibre muscolari lisce sono quelle del muscolo liscio. Le fibre muscolari striate sono quelle sia cardiache che scheletriche. L'organizzazione dei diversi tipi di muscolo è differente. Il muscolo striato scheletrico volontario è organizzato in maniera precisa. La fibra muscolare scheletrica appare striata con bande più scure e più chiare. Le cellule del muscolo scheletrico sono multinucleate, cioè un'unica cellula presenta più di un nucleo. Probabilmente avviene la fusione di più cellule nella fase embrionale. I nuclei sono spostati verso la periferia. Sono cellule grandi. Le fibre striate cardiache hanno bande chiare e scure ma sono mononucleate. Inoltre si dividono. Possono avere delle diramazioni. Le cellule muscolari lisce non presentano striature, sono mononucleate e fusiformi. MUSCOLO SCHELETRICO Il muscolo scheletrico comprende circa il 40% del peso. (Generalmente su una persona normo peso). È formato da strutture contrattili che determinano l'accorciamento del muscolo. Ci sono anche delle componenti connettivali che avvolgono prima le fibre e poi tutto il muscolo. Questa componente connettivale conferisce un certo grado di elasticità. Le strutture connettivali che ricoprono i vari elementi del muscolo continuano nei tendini. (?L'origine di un muscolo definisce l'inserzione prossimale rispetto all'asse mediano. È l'attracco del muscolo più lontano rispetto all'asse mediano.?) I muscoli vengono generalmente divisi in AGONISTI E ANTAGONISTI per esempio bicipite e tricipite. I gruppi di muscoli antagonisti muovono le ossa in direzione opposta. La contrazione di un muscolo può tirare un osso ma non può spingerlo. Quando si contraggono generano movimento. I MUSCOLI FLESSORI sono quelli che avvicinano i capi ossei a cui sono attaccati quando si contraggono. I MUSCOLI TENSORI quando si contraggono allontanano i capi ossei. STRUTTURA CONNETTIVALE: La guaina connettivale racchiude il muscolo intero. L'EPIMISIO è il rivestimento più esterno; andando verso il centro troviamo altre strutture connettivali: il PERIMISIO racchiude tanti fascicoli muscolari. All'interno di un fascicolo ci sono tante fibre muscolari racchiuse da ENDOMISIO. La struttura più piccola è la fibra muscolare. È la cellula muscolare. È polinucleata. Le fibre muscolari hanno la lunghezza del muscolo. Il muscolo continua con il tendine. Il tessuto connettivale contiene anche i vasi sanguigni e i nervi. UNITÀ MOTORIA (o unità motrice): l'insieme della fibra che proviene da un motoneurone con tutte le fibre che esso innerva. I muscoli delle dita, delle mani, devono essere regolati finemente quindi hanno tanti motoneuroni che controllano poche fibre ognuna. Esiste una terminologia specifica quando ci si riferisce al muscolo scheletrico. La cellula muscolare viene chiamata fibra muscolare; la membrana cellulare della fibra muscolare sarcolemma; il citoplasma della fibra muscolare sarcoplasma; il reticolo endoplasmatico della fibra muscolare reticolo sarcoplasmatico. I fascicoli sono costituiti da fibre muscolari. A parte casi eccezionali il numero di fibre muscolari è determinato geneticamente. Il numero di fibre non cambia dalla nascita fino alla morte. Dentro la fibra ci sono sarcoplasma, sarcolemma e numerosi nuclei. La membrana della fibra muscolare presenta delle invaginazioni che formano i tubuli T. All'interno del tubulo T c'è il liquido extracellulare. Sono disposti in modo tale da avere un intimo rapporto con il reticolo endoplasmatico. Dentro la cellula c'è il reticolo sarcoplasmatico, i mitocondri e i depositi di energia (depositi di glicogeno). La componente contrattile del muscolo è costituita da MIOFIBRILLE, che sono strutture proteiche che danno l'aspetto striato. L'aspetto striato è determinato dalla disposizione ordinata delle miofibrille. Nel tempo non

varia il numero di fibre ma il numero di miofibrille. Le miofibrille sono formate da una serie di proteine: ci sono proteine contrattili che sono ACTINA e MIOSINA. Poi ci sono proteine regolatrici che sono TROPONINA e TROPOMIOSINA. Ci sono proteine strutturali e sono TITINA e NEBULINA. Actina, tropomiosina e troponina formano insieme il filamento sottile. La miosina forma il filamento spesso. Insieme questo due filamenti vengono chiamati miofilamenti. Sono organizzati all'interno dell'unità funzionale del muscolo, cioè la parte più piccola di un organo che svolge tutta la funzione dell'organo, che è il SARCOMERO Strutture che compongono la fibra: i tubi gialli sono i tubuli T. Il sarcolemma presenta dei buchi che però non mettono in contatto LIC e LEC. All'interno dei tubuli T c'è liquido extracellulare. Le strutture in azzurro, che sono i reticoli sarcoplasmatici, sono strettamente collegate ai tubuli T. Ci sono i mitocondri e le miofibrille. Le miofibrille sono organizzate in modo particolare. Il diametro di una miofibrilla varia da 1 a 3 micron. All'interno del sarcomero le miofibrille sono divise in filamento spesso e filamento sottile con un certo grado di sovrapposizione. Il sarcomero è lungo 2 micron. L'organizzazione è così precisa che al microscopio posso individuare delle bande che riflettono le strutture che comprendono il sarcomero. Linee Z. Sono le linee a zig zag. Sono formate da proteine strutturali generiche. Dalle linee Z partono i filamenti sottili. La linea Z e le due zone dei due sarcomeri adiacenti definiscono la banda chiara, chiamata banda I. La porzione di filamento spesso dove c'è sovrapposizione col filamento sottile viene chiamata banda A. C'è una linea centrale che è la linea M. È formata da alte proteine strutturali su cui si aggancia il filamento spesso. C'è una zona del filamento spesso dove non c'è sovrapposizione che è la zona H. I filamenti spessi sono formati da molecole di miosina la cui testa guarda verso l'esterno. I filamenti sottili sono formati da G actine disposte a formare F actine attorcigliate. Sui due filamenti di F actina ci sono la tropomiosina e la troponina. La disposizione dei filamenti spessi all'interno del sarcomero è precisa. Sono allineati in maniera precisa per formare una struttura ordinata. Possiamo vedere il sarcomero sezionato in vari punti. Con una sezione trasversale del sarcomero vediamo una disposizione ordinata dei filamenti spessi. Sezione a livello della banda A. Organizzazione precisa. I rapporti tra filamenti spessi e sottili sono determinati e sottili. Ogni filamento spesso è circondato da sei filamenti sottili. Se guardo dal punto di vista dell'actina ogni filamento sottile è circondato da tre filamenti spessi. FILAMENTO SPESSO: ogni filamento è formato da circa 250 molecole di miosina. La miosina ha una forma da mazza da golf. La testa guarda l'esterno. Ogni molecola di miosina ha due teste. Ogni testa è caratterizzata da due siti. Il sito verde è quello di legame per l'actina. L'altro sito è dove avviene l'idrolisi dell'ATP. Il punto di congiunzione tra teste e coda è snodato, si può muovere. Teste e coda sono articolate tra di loro. I filamenti di miosina sono disposti in modo tale da presentare nella zona centrale una zona chiamata zona nuda, cioè priva di teste. L'orientamento elicoidale delle teste è preciso. C'è una distanza di 14 nanometri. Al centro non ci sono teste. Verso il centro vanno tutte le code. FILAMENTO SOTTILE: l'actina è una proteina globulare assemblata in due filamenti di F actina. Il disco verde è il sito di legame con la miosina. Poi abbiamo le due proteine regolatrici. La tropomiosina corre per tutto il filamento. La troponina invece ha un rapporto diretto con tropomiosina e filamenti di F actina. La troponina è formata da tre piccole subunita sferiche. La troponina T è la parte di legame con la tropomiosina. La troponina I facilità l'inibizione operata dalla tropomiosina. Aiuta la tropomiosina nel suo ruolo inibitorio per la contrazione muscolare. La troponina A lega il calcio. I TUBULI T (tubuli trasversali) sono invaginazioni del sarcolemma, sono estensioni membranose e perpendicolari della superficie della membrana che si addentrano in profondità della fibra muscolare a livello delle giunzioni tra le bande A e I delle miofibrille (linee Z). Il reticolo sarcoplasmatico è una sottile rete membranosa che corre longitudinalmente e che circonda ogni miofibrilla, con segmenti separati che circondano ogni banda A e ogni banda I. Le estremità di ogni segmento si espandono a formare le cisterne terminali che si trovano vicino ai tubuli T adiacenti. Nelle cisterne è concentrato il calcio. L'insieme di tubulo T e di due cisterne adiacenti forma la TRIADE. Proteine strutturali: la titina è la proteina più lunga nell'organismo. Collega e tiene in asse i filamenti spessi. Parte da una linea Z e raggiunge un'altra linea Z. La titina ha proprietà elastiche. Assume un ruolo importante nella fase di rilasciamento durante la contrazione. Nella contrazione il sarcomero si accorcia e quando finisce lo stimolo la titina porta il sarcomero nella fase iniziale. La nebulina tiene in asse il filamento sottile. È anaelastica CITOSCHELETRO INTRAMIOFIBRILLARE: è formato da una serie di proteine che aiutano a mantenere la fibrilla in posizione. Per esempio la distrofina che se non funziona provica la distrofia muscolare.

Terminologia muscolare: forza (tensione), carico (forza o peso che si oppone alla contrazione), contrazione (processo attivo, ATP), rilasciamento (diminuzione della tensione, riposo). Ci deve essere il passaggio di informazione tra sistema nervoso centrale e muscolo. La sinapsi è la GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE. Sinapsi chimica. Passa l'informazione, il passaggio si tramuta in potenziale d'azione che passa nella fibra ma poi deve essere trasformato in evento meccanico. La contrazione dipende dalla fuoriuscita del calcio dalle cisterne del reticolo. L'arrivo del calcio determina il CICLO DEI PONTI TRASVERSALI. Questo ciclo dei ponti trasversali dà origine alla scossa muscolare che viene spiegata con la TEORIA (o il modello) DELLO SCORRIMENTO DEI FILAMENTI. Questa teoria è stata elaborata nel momento in cui è stato possibile fotografare i sarcomeri rilasciati e contratti. Prima c'era la teoria che la contrazione dipendesse dall'accorciamento del filamento spesso, della miosina. Poi hanno visto, grazie alle prove sperimentali, che non è così. L'osservazione dava informazioni circa alcune variazioni di lunghezza di alcune bande ma di altre no. Tra le due fotografie si nota che la banda A non varia. Questo dimostra che non è la miosina che si accorcia. Cambia la banda I. Significa che il filamento sottile ha aumentato il grado di sovrapposizione con il filamento spesso. Le due linee zeta vanno verso il centro del sarcomero. Anche la zona H si riduce in termini di lunghezza. L'actina va verso il centro. Il sarcomero si accorcia. Non sono le proteine contrattili ad accorciarsi, cambiano i rapporti tra filamenti spessi e sottili. Aumenta il grado di sovrapposizione. Scorrono le une sulle altre. È un meccanismo che determina uno scivolamento dei filamenti sottili su quelli spessi. C'è la formazione di ponti trasversali. Ponti tra filamento sottile e spesso. Possiamo seguire il ciclo dei ponti trasversali. Contrazione e rilasciamento. I due miofilamenti sono agganciati. L'angolazione della testa della miosina è di 45 gradi. Questo stato viene chiamato stato di rigor. Dura pochissimi istanti. È la fase in cui dopo il ciclo precedente la testa della miosina è ancora agganciata all'actina. Quando l'individuo è ancora vivo si produce continuamente ATP. Lo stato di rigor viene interrotto quando una molecola di ATP si lega alla miosina. Quando arriva l'ATP l'actina si stacca dalla miosina. Quando l'ATP si lega viene idrolizzata e i due prodotti (ADP e gruppo fosfato) rimangono lì. L'energia viene trasferita alla testa della miosina. Si parla di stato ad alta energia. È come se fosse una molla pronta a scattare grazie all'energia ceduta dall'ATP. Ancora non avviene l'accorciamento del sarcomero. Da 45 gradi la testa della miosina ruota e passa a 90 gradi rispetto al filamento di actine. Ciò che determina la formazione del ponte trasversale è il segnale del calcio. Arriva il calcio. Trova la testa della miosina che è già a 90 gradi rispetto all'actina pronto a legarsi saldamente al filamento di actina. Prima che arrivi il calcio la tropomiosina del filamento sottile occupa il sito di legame per la testa della miosina. C'è anche la troponina sui filamenti sottili. Quando arriva il calcio si lega alla subunità C della troponina. Il calcio determina un cambiamento conformazionale della tropomiosina, spostandola fisicamente via dalla sua posizione di blocco, si scoprono così i siti di legame sul l'actina per i ponti trasversali miosinici. La tropomiosina viene spostata. Viene permesso lo smascheramento del sito di legame per la testa della miosina. Si forma il ponte trasversale. La testa della miosina si lega all'actina e completa il colpo di forza. Il filamento di actina scorre su quello di miosina. Sulla testa della miosina sono rimasti i prodotti dell'idrolisi di ATP. Appena la miosina si aggancia all'actina c'è un cambiamento conformazionale che determina lo sgancio del gruppo fosfato. Quando finisce il colpo di forza (cioè quando la testa finisce di piegarsi) si sgancia anche l'ADP. Questo è il ciclo dei ponti trasversali. In una visione più ampia le teste di miosina muovono i filamenti di actina accorciando il sarcomero. Durante ogni ciclo di un ponte trasversale, esso si lega con la molecola di actina, durante il colpo di forza si piega per tirare verso l'interno i filamenti sottili e poi si stacca e ritorna alla sua conformazione di riposo, pronto a ripetere il ciclo. I colpi di forza di tutti i ponti trasversali che sporgono da un filamento spesso sono diretti verso il centro del filamento spesso. La scossa muscolare che corrisponde all'accorciamento dei sarcomeri è spiegata con la teoria dello scorrimento dei filamenti che inizia con l'ingresso di calcio. Inizia da un segnale che giunge dai motoneuroni sottoforma di PdA. I PdA giungono nella fibra muscolare e il messaggio viene portato attraverso una sinapsi chimica che si chiama giunzione neuromuscolare. La membrana presinaptica è la fibra nervosa. La membrana postsinaptica è il sarcolemma. Le fibre nervose in prossimità del target si ramificano prendendo contatto con diverse fibre muscolari a formare l'unità motoria. Quando il motoneurone si attiva tutte le fibre che innerva vengono attivate e si contraggono. Ogni diramazione prende contatto con la fibra in maniera particolare. C'è un'ulteriore diramazione che forma il bottone sinaptico. Il corpo cellulare di un motoneurone si trova nella sostanza grigia ventrale del midollo spinale. L'assone (fibra somatica efferente) emerge dalla radice ventrale e viaggia lungo un nervo spinale fino al muscolo scheletrico che innerva. Quando raggiunge un muscolo

scheletrico, l'assone si suddivide in molti terminali assonali, ognuno dei quali forma una giunzione neuromuscolare con una singola cellula muscolare (fibra muscolare). Il terminale assonale in una giunzione neuromuscolare si suddivide ulteriormente in sottili ramificazioni, ognuna delle quali termina in un bottone terminale allargato. Giunzione neuromuscolare: sinapsi chimica. Meccanismo solito. Quali neurotrasmettitori abbiamo? Acetilcolina. Il recettore a cui si lega è nicotinico. Abbiamo sinapsi solo di natura eccitatoria. Questa sinapsi non è modulabile. Il motoneurone esegue le informazioni che arrivano dai centri superiori. Quindi eseguono solo. Non devono modulare. La membrana post sinaptica viene chiamata PLACCA MOTRICE(porzione del sarcolemma). È caratterizzata da piccole invaginazioni che aumentano la superficie dove disporre i recettori colinergici. Si vuole infatti garantire che ogni volta che arriva il segnale il muscolo si contrae. Il canale del recettore nicotinico è definito a conduttanza mista, aspecifico. Fa passare sodio e potassio. La fibra si depolarizza perché il sodio entra in quantità maggiore. Il sodio ha potenziale di equilibrio a 60, il potassio a -90. Quindi il sodio è spinto con maggior forza all'interno del potassio che esce. Il valore di potenziale di riposo delle cellule muscolari è di circa -90 mV. Quindi il potassio è quasi già al suo potenziale di equilibrio. Entra più sodio di quanto potassio esca. C'è quindi una depolarizzazione, un potenziale graduato nella cellula post sinaptica (quindi sinapsi eccitatoria) Lo scopo non è portare il potenziale graduato. Intorno alla unità motrice ci sono i canali del sodio voltaggio dipendenti. È il potenziale d'azione sulla fibra muscolare che innesca il PdA. La disposizione dei recettori e la quantità di neurotrasmettitori rilasciati determina una fascia di sicurezza tale per cui il potenziale di placca è sempre sopra soglia. In condizioni fisiologiche la fibra si contrae perché il potenziale graduato è sempre sopra soglia. Le fibre muscolari sono eccitabili quindi il PdA viaggia lungo la membrana . Il sarcolemma ha dei punti in cui si invagina verso l'interno della fibra muscolare formando i tubuli T. Il PdA depolarizza anche i tratti di membrana che formano i tubuli T. Il potenziale viaggia, entra in profondità della fibra. Se non ci fossero i tubuli T il PdA depolarizzerebbe solo l'esterno. I tubuli T ci permettono di portare l'informazione all'interno della fibra. Il PdA scendendo lungo i tubuli T si trova a fianco delle cisterne che contengono calcio. Quindi il potenziale d'azione che si diffonde lungo il tubulo T innesca il rilascio di calcio nel citosol del reticolo sarcoplasmatico. Qui c'è l'accoppiamento eccitazione contrazione. L'informazione elettrica si trasforma in segnale meccanico. Il PdA viaggia sul sarcolemma, penetra all'interno della fibra muscolare. I tubuli T sono attaccati alle cisterne terminali che contengono calcio. Le cisterne hanno canali per il calcio che si aprono. Attraverso dei canali per il calcio il calcio esce secondo gradiente di concentrazione e va a innescare il meccanismo del ponte trasversale. I cicli si ripetono per tutta la durata del calcio nel sarcoplasma. La forza che esprime la tensione del muscolo è direttamente proporzionale alla concentrazione di calcio. Quando non c'è più calcio significa che non c'è più segnale è perciò si ha il rilasciamento. Il calcio viene sottratto attivamente dal sarcoplasma e riportato nel reticolo. Il calcio che determina la contrazione nel muscolo scheletrico deriva dalle cisterne terminali. Non arriva da fuori. Nelle fibre muscolari cardiache è diverso. Le fibre mettono in contatto fisico i tubuli T con le cisterne terminali. C'è un rapporto tra tubuli T e cisterne mantenuto da una proteina sul tubulo T e una sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico. La proteina che si trova sul tubulo T si chiama recettore diidropiridinico. In questo contesto questo recettore non è un canale. È un recettore e in particolare determina l'accoppiamento tra il segnale elettrico e le cisterne che rilasciano il calcio. È una proteina che quando arriva il PdA cambia la sua struttura. È direttamente collegato con un'altra struttura proteica che sta sulla cisterna terminale che viene chiamato recettore rianodinoco. Questo è un recettore canale. Quando il potenziale di membrana è a riposo il recettore DHP fa in modo che i recettori rianodinici siano chiusi. Quando arriva il PdA, apre il canale. Il recettore DHP ha domini intracellulari che prendono rapporti con la struttura del recettore rianodinico. Interagiscono fisicamente. Questo è il processo attraverso cui il segnale elettrico diventa chimico. Esistono dei meccanismi in grado di ricaptare il calcio. Nel caso del muscolo scheletrico il calcio deriva solo dalle cisterne laterali. Esiste una pompa ATPasica che ripompa il calcio nelle cisterne. Queste pompe si chiamano SERCA. Non sono presenti solo nel muscolo. Sulla base dello stimolo e della funzionalità di meccanismo attivo si avrà la durata della contrazione. La contrazione è un meccanismo attivo. Serve ATP che serve per uscire dalla fase di rigor. Serve anche per la pompa. Il muscolo deve essere sostenuto da ATP. Le fonti attraverso cui il muscolo ottiene ATP sono diversi substrati. Il primo substrato, la prima fonte energetica, quella utilizzata all'inizio della contrazione è la FOSFOCREATINA. Viene prodotta durante il riposo spendendo ATP ma poi genera ATP. Poi ci sono dei

metabolismi ossidativi (FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA). Ma visto che è un meccanismo lento ci si può fermare alla GLICOLISI ANAEROBICA.Poi ci sono gli ACIDI GRASSI. Ma è un meccanismo ancora più lento (per mobilitare acidi grassi ci vuole circa 30 minuti). 1) fosfocreatina: la creatina guadagna un gruppo fosfato da una molecola di ATP. Investimento in ATP che cede il gruppo fosfato e trasforma la creatina in fosfocreatina e ADP. Quando il muscolo viene eccitato si ha la reazione opposta. Nel giro di pochi minuti le scorte di fosfocreatina si esauriscono. Per i due processi si utilizzano due isoforme diverse della chinasi. FATICA MUSCOLARE La fatica si può dividere in FATICA CENTRALE e FATICA PERIFERICA. La fatica centrale è costituita da meccanismi che nascono a livello del SNC che possono avere connotazione protettiva o psicologica, il non avere voglia. Quando si parla di fatica periferica significa che esistono in ogni tappa dei fattori che possono limitare la contrazione ed essere indicatori di fatica muscolare. Ci possono essere dei fattori che limitano il rilascio del neurotrasmettitore. Oppure variazione del potenziale di membrana,.... Le FIBRE sono GLICOLITICHE o OSSIDATIVE. Tra le due ci sono fibre con un meccanismo misto. I muscoli sono formati da tutti e tre i tipi di fibre. Con l'allenamento si può sviluppare una fibra piuttosto che l'altra. Ogni tipo di fibra ha delle caratteristiche. -Velocità nello sviluppare la tensione: più veloci quelle glicolitiche. -Isoforma della miosina. Le isoforme diverse si differenziano sull'attività idrolitica. Nel caso delle fibre ossidative l'attività idrolitica è più lenta. -Diametro: quello delle fibre ossidative è più piccolo. Le altre sono più grandi perché contengono un deposito di glicogeno. Visto che non hanno bisogno di ossigeno possono essere larghe. -Si affaticano meno le fibre ossidative. -Durata della contrazione: lunga per le fibre a metabolismo ossidativo -Anche l'attivita, lisoforma della proteina che ricaccia il calcio nel reticolo è diversa. La rapidità con cui il trasportatore funziona è maggiore nelle fibre glicolitiche rispetto a quelle ossidative. Siccome le fibre ossidative hanno una maggior resistenza sono presenti nei muscoli che regolano la postura. Il flusso sanguigno varia a seconda del numero dei capillari. C'è un alto numero di mitocondri nelle fibre a metabolismo ossidativo. Siccome sono più vascolarizzate rispetto a quelle glicolitiche, le fibre ossidative sono di colore rosso scuro. È presente la mio globina che è rossa che trasporta lossigeno. Le fibre a metabolismo glicolitico sono biancastre. RELAZIONE TRA LUNGHEZZA DEL SARCOMERO E FORZA CHE ESSO SVILUPPA La teoria (o modello) dello scorrimento dei filamenti predice che la tensione che la fibra muscolare può generare sia direttamente proporzionale al numero di legami che si formano tra le teste di miosina e i siti di actina. È un grafico a campana. Il picco corrisponde alla lunghezza L0 a riposo a cui normalmente si trova il sarcomero. Normalmente il sarcomero è lungo 2 micron ed esprime il massimo della tensione. Questo perché a quella lunghezza ho la più alta probabilità di formare i ponti trasversali. Se accorcio o se allungo il sarcomero la tensione scende. Se il sarcomero parte da una lunghezza più corta di quella L0 il grado di sovrapposizione aumenta. Nel,a porzione centrale del filamento spesso non ci sono le teste. Non si possono formare i ponti trasversali. Siccome la tensione è direttamente proporzionale al numero di ponti trasversali ho meno tensione sviluppata. Arrivo al punto in cui non si sviluppa alcuna tensione, cioè quando il sarcomero non ha più la possibilità di accorciarsi, è contro le linee zeta. Se allargo il sarcomero ho meno possibilità. Se le linee zeta sono molto lontane e non c'è sovrapposizione tra i filamenti non si possono generare ponti trasversali. DIFFERENZA TRA EVENTI ELETTRICI E EVENTI MECCANICI DELLA CONTRAZIONE L'evento elettrico è il PdA. L'evento meccanico dura dai 10 ai 100 ms contro i 2-3 ms del PdA. L'evento meccanico si manifesta con ritardo rispetto al PdA. L'evento meccanico arriva dopo. Questa latenza tiene conto degli eventi che ci sono tra segnale elettrico e evento meccanico. Questa caratteristica ci dà la possibilità di sommare gli eventi meccanici aumentando la frequenza dei PdA. Dà origine al meccanismo fisiologico del TETANO che è la sommazione delle scosse. Esistono due tipi di tetano: tetano incompleto o non fuso e tetano completo o fuso. Si basa sulla sommazione dei principi meccanici. I PdA durano molto meno rispetto alla scossa muscolare. Se ho una frequenza di PdA che corrisponde alla contrazione e al rilasciamento non ho sommazione. Siccome i PdA durano meno posso dare uno stimolo quando il meccanismo meccanico non è ancora finito (ma l'evento elettrico si). Ho una sommazione sulla scossa che

precedentemente non si era ancora esaurita. Nel tetano incompleto la sommazione è spaziale. Non si inserisce all'apice della tensione. Si ha un andamento ondulare che ci porta ad esprimere la tensione massima ma non ho una fusione completa. Il tetano completo ha una frequenza di stimolazione così alta che la sommazione avviene al picco della singola scossa. Il muscolo raggiunge la massima tensione e la mantiene costante. RECLUTAMENTO DELLE UNITÀ MOTORIE: Tutte le unità motorie sono caratterizzate dall'avere lo stesso tipo di fibra. La tensione massima si raggiunge reclutando sempre più unità motorie. Iniziando da quelle con fibre a contrazione lenta, fino ad arrivare a quelle a contrazione rapida. Attraverso due modalità: -Rotazione delle unità motorie: il sistema recluta a rotazione diverse unità motorie. -Reclutamento asincrono. Le fibre un po' si rilasciano, si riposano. Le fibre vanno incontro meno facilmente al rilasciamento. Cerco di reclutare in tempi diversi sempre più attività motorie in maniera asincrona. In modo da avere un tetano completo formato da tetani incompleti. Questo mi permette di affaticarmi meno ma di raggiungere una tensione massima. MECCANICA DEL MOVIMENTO CORPOREO: il termine meccanica si riferisce a come i muscoli spostano un carico e a come i rapporti anatomici tra muscolo ed ossa permettono di ottimizzare il lavoro che il muscolo compie. Quali sono le tipologie di contrazione che il muscolo può sviluppare? Il muscolo quando si contrare genera forza ma non sempre movimento. Quando il muscolo genera tensione ma non movimento la contrazione viene detta ISOMETRICA, cioè a lunghezza costante. Contrazione ISOTONICA quando la tensione è costante e genera movimento. Le contrazioni isotoniche sono quelle dove la forza è tale da vincere il carico per cui il carico viene spostato. Se la tensione è tale da vincere il carico il carico si muove, durante il movimento la tensione rimane costante. Nella contrazione isometrica c'è un carico maggiore che il muscolo non riesce a muovere. La tensione non è sufficiente a vincere la resistenza posta dal carico. MA il muscolo si accorcia, i sarcomeri si accorciano. La contrazione isometrica tiene conto di componenti elastiche in serie rispetto al muscolo che sono formate dalla matrice connettivale che quando avviene una contrazione viene stressata. Quando inizia la contrazione i sarcomeri si accorciano e la componente elastica di allunga. Questo è il caso della contrazione isometrica. Apparentemente il muscolo non si accorcia ma c'è una tensione. Nel momento in cui la tensione è sufficiente a muovere il carico allora si va in contrazione isotonica. In tutte le contrazioni isotoniche la prima fase è una contrazione isometrica. Bisogna specificare il RAPPORTO TRA TENSIONE E LUNGHEZZA DEL MUSCOLO. La curva attiva deve essere integrata con la componente passiva che quando viene stressata genera tensione. Il meccanismo attraverso cui noi generiamo movimento si basa sulle leve. Devo fare molta forza. L'inserzione è vicino al fulcro. Leve svantaggiose. La leva è svantaggiosa per quanto riguarda la tensione ma vantaggiosa per quando riguarda l'amplificazione e la velocità.

SISTEMA CARDIOVASCOLARE 1

Il sistema cardiovascolare si basa su due componenti principali: la pompa cardiaca (fondamentale per generare la pressione) e un sistema di condutture che sono i vasi sanguigni. L'apparato cardiovascolare serve a muovere il sangue e quindi a muovere ciò che è contenuto nel sangue. Funzioni: -Trasporta ossigeno che serve a tutte le cellule e rimuove anidride carbonica dannosa per l'organismo -È necessario rifornire substrati necessari per sostenere il metabolismo delle cellule, quindi trasporta i nutrienti. -Rimuove i cataboliti provenienti dal catabolismo cellulare. -Gli ormoni si muovono attraverso il sangue perciò è un sistema di comunicazione intracellulare. -All'interno del sangue ci sono una serie di fattori cellulari che rappresentano un sistema di difesa dell'organismo. Trasporto nel sistema cardiovascolare L'ossigeno viene trasportato dai polmoni a tutte le cellule. I nutrienti provengono dal sistema gastrointestinale, che digerisce e assorbe. Quello che viene assorbito viene trasportato attraverso il sangue a tutte le altre cellule.

Il muscolo ha delle riserve di glicogeno. Se le riserve si esauriscono il glucosio arriva dal fegato attraverso il sangue. Perché l'apparato cardiovascolare è il primo sistema che si sviluppa durante la fase embrionale? Lo sviluppo embrionale parte dai gameti. Si forma lo zigote che va incontro alle prime fasi. Nelle prime fasi non c'è il sistema cardiovascolare. La madre alimenta il bambino attraverso il liquido amniotico. Va per diffusione. MA l'ostacolo alla diffusione è lo spessore. La diffusione con la crescita non funziona più. C'è bisogno di un sistema che porti a tutte le cellule i nutrimenti. Quindi il sistema cardiovascolare è il primo sistema perché altrimenti lo sviluppo si arresterebbe. Esistono due sistemi circolatori: PICCOLO CIRCOLO (polmonare) e GRANDE CIRCOLO (sistemico). Il primo garantisce che il sangue vada dai polmoni al cuore. Durante questo processo il sangue preleva ossigeno e rilascia co2. Il grande circolo trasporta il sangue verso tutti i sistemi. Ognuno dei circoli ha una forma a 8. La circolazione polmonare irrora simultaneamente polmone destro e polmone sinistro. La circolazione sistemica irrora simultaneamente la parte superiore e la parte inferiore del corpo. {Per definizione si connota con il colore rosso il sangue ricco di ossigeno e con un colore blu il sangue povero di ossigeno.} La pompa è divisa a metà in due colori. Il CUORE DESTRO che gestisce il sangue povero di ossigeno e il CUORE SINISTRO che gestisce il sangue ricco di ossigeno. Il cuore destro riceve il sangue dalla testa e dagli arti superiori dalla vena cava superiore mentre la vena cava inferiore drena il sangue nell'atrio destro proveniente dai distretti corporei situati al di sotto del livello del cuore. Il sangue dell'atrio destro è scarsamente ossigenato. Il cuore destro è diviso in atrio destro e ventricolo destro. L'atrio è nella parte superiore del cuore e riceve il sangue dai tessuti attraverso le vene. Il ventricolo è nella parte inferiore e manda il sangue ai tessuti attraverso le arterie. Il ventricolo destro riceve il sangue dall'atrio destro e lo manda alla circolazione polmonare attraverso le arterie polmonari. [Le arterie sono i vasi che generalmente portano il sangue ossigenato. Qui però c'è una eccezione. L'arteria è il vaso che porta il sangue dal cuore verso la periferia. Infatti le arterie polmonari portano il sangue non ancora ossigenato venoso verso il piccolo circolo, la circolazione polmonare, che in questo caso rappresenta la periferia.] Il sangue ossigenato, dopo che passa dai polmoni, attraverso le arterie polmonari va nell'atrio sinistro, passa al ventricolo sinistro che lo pompa e lo distribuisce nella distribuzione sistemica, cioè in tutte le parti del corpo. ANATOMIA: il cuore è al centro della cavità toracica. Possiamo semplificarlo come un cono con la base rovesciata. La base del cuore è verso l'alto mentre l'apice, verso il basso, è leggermente spostato a sinistra. Alla base del cuore ci sono degli ovali che rappresentano le valvole cardiache. Il cuore è protetto dalla cavità toracica. Si appoggia a un muscolo, il diaframma. La cavità dove è appoggiato il cuore viene chiamata mediastino (la cavità tra i due polmoni). Nel mediastino ci sono altri organi. {Vene e arterie sono definite sulla base di destinazione e provenienza.} Il cuore è circondato da TESSUTO PERICARDIO. Il tessuto pericardio è costituito da una membrana pericardica viscerale (detta EPICARDIO) attaccata al cuore e membrana pericardica parietale esterna. Nello spazio tra le due membrane c'è un liquido. Continuamente il cuore si contrae e si rilascia. Senza liquido si manifesterebbero infezioni. Il liquido lubrifica e la contrazione avviene senza generare calore e senza generare uno stato infiammatorio. All'interno dell'epicardio viaggiano vasi sanguigni. Come gira il sangue: Generalmente il sangue venoso proveniente dalla circolazione polmonare arriva al cuore grazie alle grosse vene cave (superiore e inferiore). Nel cuore destro non esistono barriere, non esistono valvole, quindi continuamente il sangue arriva nell'atrio destro. Ha un po' più di problemi quando il cuore si contrae per pompare il sangue verso gli altri sistemi. Generalmente il sangue continua a affluire nell'atrio. Arriva nell'atrio destro e passa nel ventricolo destro attraverso una valvola atrio-ventricolare che separara atrio destro da ventricolo destro che si chiama TRICUSPIDE. Il ventricolo destro pompa il sangue nella circolazione polmonare attraverso un'altra valvola detta SEMILUNARE POLMONARE. Se è aperta il sangue passa nella circolazione polmonare. Il sangue esce attraverso le arterie e va verso i polmoni. Il sangue ossigenato proveniente dai polmoni torna indietro nell'atrio sinistro attraverso le vene polmonari di sinistra. Anche per l'entrata nell'atrio sinistro non esistono barriere. Atrio sinistro e ventricolo sinistro sono separati da una valvola atrio ventricolare sinistra con due lembi detta

VALVOLA BICUSPIDE. Viene anche chiamata valvola mitrale. Il ventricolo sinistro pompa il sangue ossigenato verso l'aorta attraverso la valvola SEMILUNARE AORTICA. Dall'aorta il sangue viene pompato verso tutti i sistemi. Dalla aorta emergono tutte le arterie che vanno a irrorare tutto il corpo. Il sistema si basa su una pompa e delle condutture. La pompa a sua volta è divisa in due pompe in serie, cuore destro e cuore sinistro. È una divisione funzionale. Il cuore è uno solo. Quando lavora cuore destro lavora anche cuore sinistro ma funzionalmente gestiscono due sistemi diversi. I liquidi si muovono sulla base di un GRADIENTE PRESSORIO. Il cuore destro gestisce pressioni basse perche deve spingere il sangue nella circolazione polmonare che è vicino al cuore. Il cuore sinistro invece deve generare gradienti pressori che permettano al sangue raggiungere tutti i distretti sia a favore che contro la forza di gravità. Il cuore sinistro ha una quantità di fibre maggiori rispetto al cuore destro. Il cuore destro ha una parete più sottile perché deve gestire pressioni più basse. Tra ventricolo destro e sinistro non c'è comunicazione c'è un setto interventricolare. VALVOLE CARDIACHE: Qual è la funzione? Dare un senso alla direzione di spostamento del sangue. Le valvole servono a evitare il reflusso di sangue. Sono di due tipi: tricuspide e bicuspide. Il meccanismo che apre e chiude le valvole non è di natura muscolare e non è controllato dal sistema nervoso. L'apertura e la chiusura sono determinate dai meccanismi di pressionea monte e a valle della valvola stessa. Una valvola si apre quando la pressione dell'atrio è maggiore della pressione del ventricolo. Quando la pressione è maggiore a monte della valvola, essa si apre. Quando la pressione è maggiore a valle della valvola essa si chiude. Quando la pressione è maggiore a valle della valvola, essa non si apre nel verso opposto. È una valvola unidirezionale. Le valvole atrioventricolari sono ancorate alla muscolatura cardiaca degli anelli fibrosi. Le valvole atrio-venticolari sono ancorate ai muscoli papillari. I legamenti fibrosi che legano atrio e ventricolo sono detti corde tendinee. I lembi delle valvole atrio ventricolari hanno i legamenti fibrosi connessi ai muscoli papillari che protrudono nelle camere ventricolari. Quello che succede è che se la pressione del sangue nell'atrio è maggiore di quella del ventricolo il sangue passa. La chiusura delle valvole si basa sul fatto che quando il ventricolo comincia a contrarsi a causa dell'ingresso di sangue la pressione all'interno del ventricolo aumenta. Il sangue segue la via di minor resistenza. Va verso la valvola atrio ventricolare aperta. I lembi delle valvole atrio ventricolari si gonfiano con il sangue che sta per essere spostato verso l'atrio. Quando si gonfiano i lembi contemporaneamente lo stimolo che ha messo in contrazione il ventricolo ha messo in contrazione anche i muscoli papillari. Quando i lembi stanno per andare verso l'atrio ho la contrazione che tirano le corde. Non c'è un meccanismo che fa iniziare la contrazione ventricolare. Valvole semilunari: vengono anche chiamate a nido di rondine e si aprono anch'esse secondo il gradiente pressorio. Quando la pressione spinge il sangue verso le arterie le valvole semilunari si aprono. Dopo la fase di uscita del sangue verso le arterie, il sangue tende a tornare verso il ventricolo ma le valvole sono delle sacche (nidi di rondine) che si riempiono di sangue e si chiudono. Quindi il sangue non può rifluire verso i ventricoli. Esiste uno SCHELETRO FIBROSO su cui si appoggiano le valvole. Lo scheletro fibroso è sulla base del cuore. Le valvole sono tutte sullo stesso piano e sono sostenute da un sistema di fibre chiamato scheletro fibroso. Ha la funzione di isolare elettricamente gli atri dai ventricoli. L'attività elettrica che va a far contrarre gli atri deve essere gestita in maniera precisa. L'informazione deve essere veicolata attraverso un punto preciso. Visto che la base sta in alto e i ventricoli in basso, se lasciassimo che l'informazione elettrica eccitatoria passasse senza un controllo (se non ci fosse lo scheletro fibroso) dovrei prima contrarre la base e poi l'apice ma l'apice non ha sbocchi. L'informazione eccitatoria deve far contrarre prima l'apice e poi muovere il sangue verso la base da cui può uscire. CELLULE MIOCARDICHE Il cuore è la pompa quindi la maggioranza delle cellule miocardiche deve generare pressione. Il 99% delle cellule miocardiche ha funzione meccanica e un piccolo gruppo di cellule specializzate genera il segnale eccitatorio e perciò imprime il ritmo al cuore. Il cuore non ha bisogno della stimolazione da parte di motoneuroni. Lo stimolo è interno, di natura MIOGENA. Sono un manipolo di cellule specializzate dove non avviene il ciclo dei ponti trasversali ma generano i potenziali d'azione. Cellule muscolari cardiache: ~sono striate ~sono più piccole, si ramificano e posseggono un solo nucleo.

~DISCHI INTERCALARI, sono strutture proteiche che hanno rapporti col citoscheeltro. Al loro interno ci sono due tipi di strutture proteiche: i desmosomi e le giunzioni comunicanti. Le giunzioni comunicanti sono quelle che garantiscono la sinapsi elettrica. I desmosomi sono strutture con una valenza meccanica. Fanno sì che la forza che si sviluppa in una cellula venga trasferita alle altre. ~i tubuli T sono più grandi e ramificati. ~il reticolo sarcoplasmatico ha una estensione minore rispetto alle cellule muscolari scheletriche. Parte del calcio delle cellule cardiache deriva dal LEC. ~altissimo numero di mitocondri. ~tutto è organizzato dalle giunzioni comunicanti a formare le sinapsi elettriche. I dischi intercalari formano un SINCIZIO FUNZIONALE. La disposizione a spirale del muscolo ventricolare permette alla contrazione ventricolare di spingere il sangue verso l'alto, dall'apice del cuore. ATTIVITÀ ELETTRICA DEL CUORE CELLULE SEGNAPASSI: sono le cellule specializzate che sono in grado di autoeccitarsi. Sono: -nel nodo seno atriale (SA), cioè all'interno della parete atriale destra. -nel nodo atrioventricolare (AV), cioè un nucleo di cellule che sono al confine tra parete inferiore del'atrio destro e parete superiore del ventricolo destro. -nel fascio di Hiss. Si trovano all'interno del setto che divide i due ventricoli. -nelle fibre del Purkiji. La loro caratteristica è essere in grado di portare il proprio potenziale di membrana verso la soglia. Le cellule pacemaker del nodo seno atriale sono quelle che dettano il passo al cuore. Le altre cellule segnapassi hanno frequenza più lenta. Il potenziale di membrana di queste cellule ha la caratteristica di essere instabile. Non possiamo misurare un potenziale di riposo perché non sono mai a riposo. La caratteristica che fa in modo che queste cellule siano eccitabili è che c'è una corrente funny. Quando il potenziale di membrana di sta ripolarizzando si attiva una corrente depolarizzante (durante una fase che generalmente viene associata a una inibizione). La corrente funny sostiene la depolarizzazione della cellula durante la ripolarizzazione del potenziale precedente, cioè mentre fuoriesce potassio. A circa -60mV scatta il sensore del voltaggio dei canali funny. A -60 mV si aprono dei canali a conduttanza mista. Può passare sia il sodio che il potassio ma è spinto da maggior gradiente il sodio. L'ingresso di sodio quindi depolarizza la membrana fino alla soglia. {La corrente funny è stata scoperta anche in alcune cellule talamiche.} Ad un certo punto si attiva una corrente che si basa sull'ingresso di ioni calcio. La corrente di calcio è causata dall'apertura di canali particolari detti canali T, cioè transienti, che stanno aperti per poco tempo. La loro apertura è sufficiente a portare il potenziale di membrana al potenziale soglia. La fase ascendente del potenziale d'azione che si genera si basa sull'ingresso di calcio attraverso altri canali, canali di tipo L, long elasting. Stanno aperti per più tempo. Poi questi canali si chiudono e si aprono i canali del potassio che ripolarizza la membrana e poi si ripete il ciclo. La frequenza delle cellule pacemaker determina la frequenza cardiaca. Il comando di contrazione del cuore arriva dalle cellule pacemaker del seno atriale. Quando arriva il segnale queste si contraggono. La contrazion determina un potenziale d'azione che porta alla contrazione dei miociti contrattili. Se non ci sono le cellule pacemaker del seno atriale la frequenza delle altre cellule è più bassa. Nella tabella sono rappresentati i valori dei PdA delle cellule pacemaker quando è presente il tono parasimpatico. Il sistema parasimpatico inibisce la frequenza cardiaca. A riposo c'è un rilascio di acetilcolina che tiene le cellule inibite. Le cellule pacemaker hanno una frequenza intrinseca che aumenta all'aumentare del tono parasimpatico. SITI AUTORITMICI E VIE DI CONDUZIONE: un potenziale d'azione che si origina nel nodo SA inizialmente si propaga ad entrambi gli atri; la sua propagazione è facilitata da due vie atriali di conduzione specializzate, la via interatriale e la via internodale. Il nodo AV è l'unico punto attraverso il quale un potenziale d'azione può propagarsi dagli atri ai ventricoli: dal nodo AV il potenziale d'azione di propaga rapidamente attraverso i ventricoli, facilitato dai sistemi ventricolari di conduzione specializzati, il fascio di His e le fibre del Purkiji. RITARDI NELLA CONDUZIONE: Ci deve essere il tempo per coordinare l'attività atriale rispetto a quella ventricolare. Gli atri si contraggono prima dei ventricoli. L'informazione di contrazione degli atri (dovuta alla depolarizzazione del nodo SA) viene portata al nodo atrio ventricolare attraverso le vie internodale velocemente. Nel frattempo l'informazione viene propagata alle pareti atriali, ma la depolarizzazione avviene più lentamente attraverso

l'atrio. Ma è necessario che prima si contragga tutto l'atrio e poi si contraggano i ventricoli. Nel nodo atrio-ventricolare quindi c'è un rallentamento delle informazioni. Il segnale viene rallentato in modo che prima si contraggano tutte le cellule dell'atrio e poi si contraggano le cellule del ventricolo. Quando avviene la contrazione atriale il segnale nel nodo AV viene smistato attraverso fascio destro e sinistro che portano l'informazione ai miociti, cioè alle cellule muscolari miocardiche. All'inizio queste fibre muscolari provocano contrazione del setto e poi contrazione dall'apice verso la base del cuore. Le cellule pacemaker hanno frequenze diverse. Sistema di treni. Il numero rappresenta la frequenza intrinseca delle cellule pacemaker. Anche se le cellule dopo hanno frequenze minori chi comanda sono le cellule del nodo SA con frequenza maggiore. Le cellule contrattili hanno un potenziale di riposo stabile. Si attesta a un valore più negativo di quello delle cellule nervose. La fase ascendente di questo potenziale corrisponde alla fase ascendente delle cellule nervose. Il potenziale d'azione di queste cellule dura tanto rispetto a quello delle cellule nervose (circa 10 volte di più). Questo è possibile grazie all'intervento dell'apertura di alcuni canali per il calcio. Il loro ruolo è contrastare la ripolarizzazione retta dal potassio. La fuoriuscita di potassio determina l'apertura dei canali del calcio di tipo L quindi il calcio entra. Da una parte ho il potassio che esce, dall'altra il calcio che entra. Quindi mantengono il potenziale stabile. Poi i canali del calcio si chiudono e c'è la fase di ripolarizzazione. Le cellule contrattili quindi hanno una fase di plateau determinata dall'ingresso di calcio. {In realtà esistono una serie di canali per il potassio coinvolti. Il potassio esce continuamente.} ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE CONTRAZIONE: il potenziale d'azione arriva nella cellula cardiaca contrattile. Si propaga lungo i tubuli T. Una piccola quantità di calcio entra dal LEC attraverso canali lenti per il calcio. Si aprono questi canali per il calcio durante la fase di plateau. Questo aumenta il pool di calcio citoplasmatico. L'entrata di calcio determina il rilascio di una grande qauntità di calcio dal reticolo sarcoplasmatico. Un rilascio di calcio calcio indotto. Il recettore rianodinico nelle cellule cardiache non è associato al recettore diidropirinidinico ma è sensibile al calcio. Il calcio è riversato nel sarcoplasma e poi c'è il ciclo dei ponti trasversali. Parte del calcio deriva dal LEC. Questa è la differenza con le cellule muscolari. Meccanismo: rispetto al muscolo scheletrico la cellula deve tener conto che parte del calcio arriva dall'esterno. Quindi oltre alla pompa ATPasica esiste uno scambiatore sodio calcio che butta fuori gli ioni calcio che sono entrati da fuori. TETANO NEL MUSCOLO CARDIACO: il significato della fase di plateau è che il muscolo cardiaco ha la possibilità di sovrapporre la stimolazione meccanica rispetto al PdA. Il cuore non va in tetano perché se rimane contratto il sangue non passa. La fase di plateau diventa fondamentale. Grazie al plateau sovrappongo l'evento elettrico a quello meccanico. Il periodo refrattario assoluto aumenta in termini di tempo per evitare la sommazione tetanica. Quando finisce il periodo refrattario la stimolazione e bassissima.

SISTEMA CARDIOVASCOLARE 2

Il ciclo cardiaco: -SISTOLE (momento in cui il cuore si contrae) -DIASTOLE (momento in cui il cuore si rilascia) Sia atri che ventricoli vanno incontro a sistole e diastole. IL CICLO CARDIACO: Il cerchio più interno rappresenta il ciclo atriale, quello più esterno il ciclo ventricolare. Sia l'atrio che il ventricolo passano più tempo in diastole di quanto non lo passano in contrazione. La sistole atriale dura molto poco. Per il ventricolo, due terzi del tempo è impiegato nella fase di diastole e un terzo nella fase di sistole. 1) fase tardiva delle diastole: sia atri che ventricoli sono rilassati. Riempimento ventricolare passivo. Si parte da una situazione in cui gli atri si stanno riempiendo, le valvole atrio ventricolare sono aperte, il sangue dell'atrio per gradiente passa nel ventricolo. Sia gli atri che i ventricoli in questa fase sono in diastole.

2) sistole atriale: la contrazione atriale spinge un'ulteriore piccola quantità si sangue nei ventricoli. Il poco tempo di durata della sistole atriale serve a spostare circa l'ultimo 20% del volume di sangue che si sposta tra atrio e ventricolo. La contrazione atriale incide sul totale per circa il 20%. Quindi se gli atri non sono più contratti per qualche motivo, non è un grosso problema. Non mettono a rischio la vita del soggetto, a differenza della contrazione ventricolare (perché la maggior parte del sangue passa passivamente, per gradiente pressorio). {Il problema starebbe nell'accumulo di sangue nell'atrio, generando coaguli che possono andare in giro formando dei trombe e creando blocchi nella contrazione sanguigna.} 3) contrazione ventricolare isovolumica: la prima fase della contrazione ventricolare determina la chiusura delle valvole AV, ma non crea una pressione sufficiente ad aprire le valvole semilunari. Terminata la sistole atriale inizia quella ventricolare. Nel frattempo l'atrio si sta rilasciando. Il meccanismo di chiusura delle valvole dipende dalla pressione di sangue, sono fatte in modo da impedire il reflusso. La chiusura della valvola AV è conseguente alla contrazione ventricolare. A questo punto si può ascoltare il primo tono cardiaco. 4) eiezione ventricolare: quando la pressione ventricolare aumenta e supera la pressione delle arterie, le valvole semilunari si aprono e si ha l'eiezione del sangue. Mentre il ventricolo si riempie, le valvole semilunari sono chiuse, perchè la pressione nell'aorta e nelle vene polmonari è maggiore rispetto a quella del ventricolo. Quando inizia la contrazione, il ventricolo si isola dagli atri, quando la pressione dei ventricolo supera quella dei vasi a valle (tronco polmonare e l'arteria aorta) si aprono le semilunari facendo fuoriuscire il sangue. 5) rilasciamento ventricolare isovolumico: quando i ventricoli si rilassano la pressione ventricolare diminuisce, il sangue refluisce verso i lembi delle valvole semilunari e ne determina la chiusura. Quando finisce la fase di contrazione le valvole AV sono chiuse, si richiudono anche le semilunari. Dopo la fase eiettiva infatti le arterie guadagnano pressione per cui le semilunari si chiudono. Fino a quando ricomincia il ciclo. GRAFICO VOLUME PRESSIONE NEL VENTRICOLO SINISTRO (molto importante) Il punto A corrisponde all'apertura della valvola AV nel ventricolo sinistro (quindi è la valvola bicuspide o mitrale). In A il volume non è nullo, c'è del sangue rimasto dal ciclo precedente, circa 65 ml. La pressione di questo sangue però è molto bassa, quasi nulla. All'apertura della valvola la pressione aumenta ma non sale troppo. Il ventricolo sinistro è la camera con pressione più bassa di tutte. In B aumenta il volume ma la pressione rimane praticamente costante per quasi tutto il tratto AB. Il ventricolo non è un contenitore rigido, si rilascia, si espande, quindi non per forza se aumenta il volume aumenta anche la pressione. Per tre quarti della fase di riempimento, l'aumento di volume non determina un aumento di pressione. A un certo punto però il ventricolo non si espande più. Ma l'atrio si contrae. Per cui la curva che precede il punto B corrisponde all'aumento di pressione dovuto alla contrazione atriale, che spinge l'ultimo 20% di sangue nel ventricolo, trasferendo la pressione del sangue nel ventricolo. In B il volume è di 135 ml, si chiama VOLUME TELEDIASTOLICO (EDV= ending diastolic volum). Una volta raggiunto il volume telediastolico inizia la sistole ventricolare, con la conseguente chiusura della valvola AV. Da B a C c'è la contrazione del ventricolo, che causa un aumento della pressione, ma il volume rimane costante. Infatti si è appena chiusa la valvola AV (per cui il ventricolo è isolato dell'atrio) e la semilunare è chiusa (il ventricolo è isolato).--> FASE ISOVOLUMETRICA: prima fase della sistole ventricolare, a volume costante. Da C a D si osserva un ulteriore aumento di pressione ma il volume diminuisce. Inizia la fase eiettiva. Il volume diminuisce perché il sangue scorre dal ventricolo all'aorta. Si raggiunge un picco pressorio di circa 100 mmHg poi la pressione diminuisce e in D si chiude la semilunare aortica. Il valore di pressione a cui si chiude la valvola è di 100mmHg. (Il secondo tono si ha quando si chiude la semilunare aortica). Da D ad A diminuisce la pressione ma il volume rimane costante, infatti si è appena chiusa la semilunare, il ventricolo è ancora isolato. Fase di rilasciamento isovolumetrico. Non c'è variazione di volume ma un calo di pressione. In D si valuta il VOLUME TELESISTOLICO (ESV= ending sistolic volum). Corrisponde al volume iniziale con cui il ventricolo ha iniziato a riempirsi (65ml). Invece il VOLUME DI EIEZIONE o GITTATA SISTOLICA è di 70 ml. Differenza rispetto al ciclo cardiaco del ventricolo destro. Le variazioni di volume sono uguali, perché il circolo e chiuso. Il ventricolo destro però deve stare di fronte a regimi pressori minori perché manda il sangue ai polmoni. (Vicini). Il grafico sarà sostanzialmente uguale, se non per l'altezza (che indica la pressione) che è molto minore.

DIAGRAMMA DI WIGGERS Mette in relazione diverse variabili nel tempo. Le parti chiare sono le fasi di diastole e le parti scure quelle di sistole. Se seguiamo l'andamento dei vari parametri, vediamo che la pressione atriale è sempre maggiore di quella ventricolare. Nel ventricolo durante la contrazione isovolumetrica la pressione sale e vince quella in aorta. Quando scende sugli 80 mmHg, il ventricolo ha sviluppato pressione sufficiente per vincere quella che tiene chiusa la semilunare, (la pressione del ventricolo è leggermente sopra quella aortica). La semilunare si chiude a 100 mmHg. (Secondo tono). La differenza tra EDV e ESV è la gittata sistolica, cioè quanto sangue esce da un ventricolo durante ogni sistole. In un minuto ci sono tot cicli cardiaci, che dipendono dalla frequenza cardiaca. Per sapere quanto sangue il cuore pompa in un minuto devo moltiplicare la gittata sistolica per la frequenza. Da luogo a un parametro fondamentale che è la GITTATA CARDIACA: che è il volume di sangue eiettato in un minuto. Normalmente è di circa 5000 ml in un minuto (5 litri) con variazioni a seconda dei casi (tra uomo e donna o durante un esercizio fisico--> può arrivare fino a 30 l/min.) La gittata cardiaca può variare perché posso variare i due fattori che servono per calcolarla: la frequenza cardiaca e la gittata sistolica. Per modificare la frequenza bisogna modificare la frequenza con cui scaricano le cellule pacemaker. La gittata sistolica invece può essere modificata tramite un meccanismo detto controllo intrinseco, che si basa sulla lunghezza delle fibre muscolari e quindi dei sarcomeri (legge di Frank-Starling) e da un controllo estrinseco, cioè dal sistema nervoso simpatico. SISTEMA NERVOSO AUTONOMO E CUORE Il cuore riceve innervazioni sia di natura simpatica che parasimpatica. Le fibre parasimpatiche, che deprimono l'attività cardiovascolare, vanno a innervare quasi esclusivamente gli atri e in particolar modo il nodo seno atriale ma anche il nodo atrio ventricolare. Il nervo parasimpatico che innerva il cuore è il NERVO VAGO. Le fibre simpatiche vanno sia negli atri (nel nodo SA e nel nodo AV) che nei ventricoli, nel miocardio ventricolare. Il simpatico può agire su entrambi i fattori che determinano la gittata cardiaca (frequenza e gittata sistolica), mentre quello parasimpatico sulla frequenza. Il simpatico promuove l'attività cardiovascolare, per cui quando si attiva aumenta la frequenza cardiaca agendo sulle cellule del nodo senoatriale, depolarizzando più rapidamente il potenziale delle cellule pacemaker. Per depolarizzare più rapidamente, aumenta la permeabilità dei canali funny, i quali stanno per più tempo e in maggior numero aperti, con la conseguenza che entra più sodio. Inoltre va anche ad aumentare la permeabilità del calcio aumentando l'apertura dei canali del calcio. {L’adrenalina/noradrenalina agisce attraverso un meccanismo mediato dall’AMP ciclico aumentando la permeabilità dei canali funny al sodio, e aumentando la permeabilità dei canali del calcio di tipo T al calcio.} Il parasimpatico fa l'opposto. Il simpatico aumenta la frequenza. Il parasimpatico la diminuisce. Come? Diminuisce la velocità di depolarizzazione spontanea del nodo SA, prolungando il tempo necessario a raggiungere la soglia. L'acetilcolina è secreta ma trova recettori muscarinici. Questa innesca meccanismi che diminuiscono la permeabilità al calcio attraverso la chiusura dei canali del calcio di tipo T. Per inibire il potenziale di una cellula bisogna aumentare la permeabilità del potassio, e diminuendo quella del calcio attraverso l'apertura/chiusura dei canali, viene frenata la depolarizzazione con conseguente diminuzione della frequenza cardiaca. La stimolazione simpatica e l’adrenalina (altro fattore che influenza la frequenza cardiaca rinforzando l’effetto diretto del simpatico sul cuore, deriva dalla midollare del surrene) aumentano la frequenza cardiaca, aumentando l’ingresso di sodio e calcio (aumentando la velocità di depolarizzazione). La stimolazione parasimpatica invece iperpolarizza la cellula e rallenta la velocità di depolarizzazione, aumentando l’uscita di potassio e diminuendo l’entrata di calcio. Normalmente a riposo prevale lo stato parasimpatico. Si parla di stato di dominanza che in questo caso è costante di natura parasimpatica. Prevale la scarica parasimpatica perché l’acetilcolina sopprime l’attività simpatica inibendo il rilascio di noradrenalina, dalle vicine terminazioni dei nervi simpatici. STIMOLAZIONE VAGALE= stimolazione del nervo vago.

Effetti del sistema nervoso autonomo sul cuore:

Effetto cronotropo: riguarda la frequenza, simpatico è positivo, parasimpatico è negativo

Effetto inotropo: riguarda la forza di contrazione del muscolo miocardico, simpatico è positivo, parasimpatico è negativo (è nullo per i ventricoli e modesto per quanto riguarda gli atri)

Effetto dromotropo: riguarda la velocità di conduzione, simpatico è positivo, parasimpatico è negativo ma limitato all’atrio che innerva.

La forza di contrazione del cuore (effetto ionotropo) può far variare la gittata sistolica. La forza può aumentare in due modi (controllo intrinseco ed estrinseco si intrecciano):

1)CONTROLLO ESTRINSECO, aumentando l’attività simpatica e il rilascio di adrenalina.

2) CONTROLLO INTRINSECO, aumentando il ritorno venoso (effetto indiretto) attraverso una vasocostrizione modesta delle vene. Aumenta il ritorno di sangue verso il cuore, questo influenza il volume di sangue che occupa il ventricolo alla fine della diastole, (maggiore è il volume maggiore è la forza di contrazione).

CONTROLLO INTRINSECO DELLA GITTATA SISTOLICA: Grafico a campana o curva di Frank-Starling. La lunghezza delle fibre muscolari determina l’entità del riempimento venoso, normalmente questa è minore di L0, lunghezza ottima che consente di ottenere la massima tensione. Un aumento del ritorno venoso, e quindi del volume telediastolico, fa aumentare la lunghezza della fibra che si avvicina a L0, e quindi aumenta la tensione contrattile della fibra nella sistole successiva, la contrazione sarà più forte e quindi più sangue verrà eiettato, aumentando la gittata sistolica. Nel punto B se arriva più sangue nel ventricolo, questo si distende, aumenta la lunghezza del sarcomero che si sposta lungo la curva verso la lunghezza L0, si formano più ponti, perciò aumenta la forza di contrazione. Le fibre miocardiche si sono disposte in una posizione dove possono esprimere una maggiore tensione perché si possono formare più ponti.

CONTROLLO ESTRINSECO DELLA GITTATA SISTOLICA (effetto ionotropo positivo, aumento della contrattilità da parte del simpatico): Il SN simpatico aumenta la contrattilità promuovendo contemporaneamente il rilascio dei ponti trasversali (maggior numero di cicli di ponti trasversali, grazie all’aumento della concentrazione di calcio). Vi è un aumento della permeabilità al calcio indotta dall’azione della noradrenalina/adrenalina (eccesso di calcio citoplasmatico). Queste attivano il sistema del secondo messaggero cAMP, determinando la fosforilazione di:

-canali del calcio voltaggio dipendenti che stanno per più tempo aperti, aumentando l’ingresso di calcio dal LEC

-fosfolambano che aumenta l’attività della pompa calcio ATP-asi del reticolo sarcoplasmatico. In questo modo il calcio viene rimosso più rapidamente dal citoplasma e ha meno tempo per legarsi con la troponina (durata della contrazione più breve). Inoltre aumentano i depositi di calcio nel reticolo sarcoplasmatico e aumenta il suo rilascio all’interno del reticolo con il meccanismo del rilascio di calcio-calcio indotto (aumento della forza di contrazione).

La curva di Frank-Starling con stimolazione simpatica (spostata a sinistra rispetto quella normale) mostra come, per lo stesso volume telediastolico, la gittata sistolica sia maggiore rispetto alla curva normale.

Come si intersecano i due sistemi di controllo? Se combino la stimolazione simpatica con l’aumento del volume telediastolico, si sviluppa più tensione e aumenta ulteriormente la gittata sistolica (combino il controllo estrinseco con quello intrinseco).

INSUFFICIENZA CARDIACA: Le fibre non riescono a contrarsi a sufficienza per generare una normale gittata sistolica. Può essere:

-COMPENSATA: a parità di volume telediastolico la gittata sistolica è minore. La stimolazione simpatica indotta per via riflessa può aumentare la contrattilità del cuore e anche il volume telediastolico, il cuore riesce a contrarsi e generare la gittata sistolica normale, se questa situazione permane il rene interviene riassorbendo l’acqua che va in circolo, il suo intervento potrebbe compensare questa insufficienza

aumentando sempre il volume telediastolico. Operando ad una lunghezza maggiore delle fibre muscolari il cuore è in grado di espellere una gittata sistolica normale.

-NON COMPENSATA: non riesce a garantire la gittata sistolica necessaria. Può essere ANTEROGRADA del cuore sinistro, non riesce a mandare avanti il sangue, la gittata sistolica progressivamente diminuisce, causa problemi ai reni con riduzione della diuresi e aumento della volemia (rene in questo caso peggiora l’insufficienza cardiaca). Simultaneamente insorge quella RETROGRADA o CONGESTIZIA del cuore destro, il sangue non riesce ad entrare nel cuore, continua ad accumularsi nel sistema venoso (congestione del sistema venoso), genera edema polmonare (eccesso di liquido nei polmoni) perché il sangue si accumula nei polmoni e causa problemi per gli scambi di gas (si forma nell’interstizio polmonare del liquido che aumenta la distanza tra alveolo e capillare = ENFISEMA).

Sostentamento: Il muscolo cardiaco riceve il sangue, e con lui tutti i nutrienti, attraverso i vasi sanguigni della circolazione coronarica. Il miocardio riceve la maggior parte del proprio apporto di sangue durante la diastole ventricolare.

(Precarico: Forza richiesta per produrre lo stiramento ed allungamento del miocardio ventricolare alla lunghezza o dimensione telediastolica. Indica il carico imposto alla fibra miocardica prima della contrazione. Si identifica con il volume telediastolico).

SISTEMA CARDIOVASCOLARE 3

I VASI SANGUIGNI E LA PRESSIONE ARTERIOSA Alcuni sistemi ricevono costantemente la stessa frazione di sangue, perchè non possono riceverne meno. Il sistema nervoso centrale riceve circa il 14% della gittata cardiaca costantemente, può essere leggermente aumentato durante l'attività fisica. Anche il cuore riceve costantemente una porzione della gitatta cardiaca. Altri sistemi, come i vasi che irrorano la cute o la porzione gastrointestinale possono ricevere frazioni di sangue variabili. A riposo, il flusso ematico renale riceve circa un quinto della gittata cardiaca. Come fa il sangue a circolare attraverso il sistema cardiovascolare? Il meccanismo attraverso cui il sangue è fatto girare è avere un gradiente pressorio, che spinge il sangue dal cuore verso la periferia. Deve esserci pressione maggiore nella pompa e minore in periferia. Tramite una approssimazione si può utilizzare la legge di Poiseuille (portata o flusso) che dice che la portata (cioè il volume di sangue che attraversa un punto del sistema nell'unità di tempo) è direttamente proporzionale al gradiente pressorio e al raggio del condotto alla quarta e inversamente proporzionale alla lunghezza del condotto e alla viscosità del fluido. --LA VISCOSITÀ DEL SANGUE: noi assumiamo che sia costante, anche se in realtà può variare. Può esserci un aumento della viscosità o comunque della parte corpuscolata (ematocrito) del sangue, per esempio eritrociti e globuli bianchi. In condizioni fisiologiche comunque si può approssimare e considerarla come fattore costante. Il plasma, la parte acquosa del sangue, contiene proteine che conferiscono un maggior grado di viscosità. --IL GRADIENTE PRESSORIO: quando la differenza di pressione tra due estremità di un vaso aumenta, il flusso aumenta proporzionalmente. Il flusso è determinato dalla differenza di pressione tra le due estremità di un vaso, non dal valore assoluto della pressione a ogni estremità. Il flusso ematico, cioè la portata, è inversamente proporzionale alla resistenza opposta dal sangue. Se un condotto si stringe, il sangue fa più fatica a passare e il flusso diminuisce. La resistenza aumenta con l'aumento della viscosità e con l'aumento della lunghezza del condotto. La resistenza inoltre è inversamente proporzionale al raggio alla quarta. Togliendo dalla legge di Poiseuille le costanti mi rimane solo il raggio. Quindi il raggio del condotto è l'unico parametro che può modificare la resistenza. Quindi i due fattori che possono determinare un cambiamento della perfusione del flusso sanguigno nei vari sistemi sono il gradiente pressorio e la resistenza. Un altro importante fattore è la velocità di flusso, che è direttamente proporzionale alla portata e inversamente proporzionale alla sezione. Più stretto è il vaso maggiore è la velocità di flusso. Per esempio a livello dei capillari, la velocità diminuisce (perché si stringe il condotto) per dare tempo allo scambio tra sostanze. A parità di portata sezioni diverse hanno velocità diverse.

CUORE E VASI Microcircolazione: Il ciclo cardiaco del cuore destro si attua nello stesso momento di quando si attua quello del sinistro. Il destro manda il sangue nel ciclo polmonare (che riceve tutta la gittata cardiaca, tutti i 5 litri), dai polmoni il sangue torna nel cuore sinistro. Dopo il ventricolo sinistro c'è L'AORTA, la prima grossa arteria che distribuisce il sangue in tutto il corpo. L'aorta, grazie alle componenti che la formano, si può distendere. Le ARTERIE, che seguono l'aorta possono distendersi perché sono costituite da una componente elastica e cedere poi energia sottoforma di energia cinetica per spingere il sangue. Nel cuore c'è un momento dinamico e uno statico, nella circolazione invece deve sempre esserci uno stato dinamico. L'energia elastica viene accumulata sulle pareti dei grandi vasi arteriosi. Il sistema arterioso viene per questo definito come un serbatoio di pressione. Dalle arterie si passa a vasi chiamati ARTERIOLE. Questi vasi variano la resistenza, infatti sono dotati di morsetti regolabili, che determinano la modificazione del loro diametro. Questa resistenza è modificata da valori locali o estrinsechi (dipendenti dal sistema simpatico). Dopo le arteriole inizia il CAPILLARE. Il capillare è l'unico punto in cui può avvenire lo scambio tra sangue e cellule.I capillari hanno diametro minuscolo, tanto che i globuli rossi all'interno scorrono in fila indiana. Questi vasi sono posti in parallelo, per cui la resistenza totale sarà la somma dell'inverso delle resistenze dei singoli condotti. La resistenza è minima. Dato che sono in parallelo posso considerarli come un'enorme sezione unica. Dopo i capillari ci sono le VENULE. Sono vasi che fanno da punto di transizione tra i capillari e i vasi venosi, hanno il ruolo di ridurre il calibro e aumentare la velocità. Poi ci sono le VENE. Esistono delle valvole venose che determinano l'unidirezionalità del flusso, che non può tornare indietro. Le vene hanno una maggior capacità di distensibilità perchè la componente elastica è leggermente minore. Questa parte del sistema circolatorio è considerata come un serbatoio di volume. Le grosse vene cave confluiscono poi nell'atrio destro. Il sistema è chiuso. VASI SANGUIGNI 1) ENDOTELIO: tutti i tipi di vasi sanguigni hanno lo strato più interno, verso il lume, formato da un epitelio chiamato endotelio. Le altre componenti sono presenti solo in alcuni tratti. 2) TESSUTO CONNETTIVO (fibroso ed elastico) 3) MUSCOLATURA LISCIA: che determina tramite contrazione il tono musculare dei vasi. (Il grado di contrazione della muscolatura determina vasodilatazione e vasocostrizione) Arterie: generalmente hanno tutti e tre gli elementi. Sono alcune centinaia. Hanno pareti spesse, altamente elastiche e un raggio grande. Sono la via che porta dal cuore agli organi e sono un serbatoio di pressione. Arteriole: hanno l'endotelio, non hanno componente elastica, hanno un po' di componente fibrosa e una grossa componente muscolare (sono infatti la sede di modificazione della resistenza). Sono mezzo milione. Hanno un raggio piccolo. Determinano la distribuzione della gitttata cardiaca. Capillari: avvengono gli scambi tramite diffusione. Hanno le caratteristiche per promuovere un meccanismo di scambio tra sistema vascolare e interstizi nei tessuti. Sono dieci miliardi. Hanno pareti sottili e una grande area della sezione trasversale totale. Vene: hanno una componente elastica minore rispetto alle arterie e una muscolatura leggermente ridotta (in termini di fibre muscolari). Sono alcune centinaia. Hanno pareti sottili, altamente distensibili e un raggio grande. Costituiscono la via dagli organi al cuore, un serbatoio di sangue. (VOLEMIA) ARTERIE -Sono la via di trasporto veloce (bassa resistenza) -Sono un serbatoio di pressione (FORZA PROPULSIVA) Le arterie hanno generalmente una bassa resistenza, permettendo lo scorrimento semplice del sangue di calibro abbastanza alto (velocità elevata). Quando il ventricolo sinistro durante la fase di contrazione isovolumica raggiunge il valore di pressione che tiene chiusa la valvola semilunare aortica, la valvola si apre. Il sangue viene pompato in aorta. La parete è sufficientemente distensibile. Le pareti vengono espanse dalla pressione in uscita, parte dell'energia cinetica del sangue è trasformata in energia elastica, per cui quando la pressione in aorta supera quella del ventricolo, la valvola si chiude, il ventricolo si rilascia, ma il sangue continua a scorrere perchè l'energia elastica è ceduta all'aorta. Non c'è mai interruzione del flusso sanguigno. Questa

caratteristica con l'età si perde. Le arterie diventano più rigide. La pressione diventa più alta, perché, essendo le arterie più rigide si crea maggior resistenza. Il cuore deve pompare a pressioni maggiori per far partire il sangue. Il sangue fluisce continuamente, risente delle variazioni pressorie. Di solito 80-120 è il DIFFERENZIALE PRESSORIO. Il flusso è PULSATILE (cioè subisce differenze di pressione), perché risente delle variazioni pressorie generate dal ventricolo. La PRESSIONE SISTOLICA è la pressione massima esercitata nelle arterie quando il sangue viene pompato in esse durante la sistole ventricolare (120 mmHg). La PRESSIONE DIASTOLICA è la pressione minima esercitata nelle arterie quando il sangue drena nei vasi a valle durante la sistole ventricolare (80mmHg). La PRESSIONE DIFFERENZIALE (polso) è la differenza tra la pressione sistolica e la pressione diastolica. La PRESSIONE ARTERIOSA MEDIA è la pressione media durante tutto il ciclo cardiaco (93mmHg). MISURAZIONE INDIRETTA DELLA PRESSIONE ARTERIOSA: (utilizzo dello sfigmomanometro). Lo stetoscopio è posizionato a valle, a livello del polso brachiale (arteria brachiale che passa verso il gomito, a lato del bicipite). Quando la pressione esercitata con il braccialetto blocca il flusso sanguigno si genera una ischemia temporanea, si comprime l'arteria brachiale, non passa più sangue e il manicotto non sente rumori. Questo avviene quando la pressione nel bracciale è maggiore di 120 mmHg. Quando rilascio il bracciale esercitando una pressione compresa tra 120 mmHg e 80 mmHg la corrente sanguigna nel vaso è turbolenta (perché la pressione arteriosa è maggiore della pressione del bracciale). Si sentono dei rumori.Questi rumori non sono il battito cardiaco ma il moto turbolento che si genera nel vaso. Si blocca l'arteria brachiale, non si sente nulla, sfiato la camera d'aria, piano piano la pressione sul vaso viene meno, fino a quando nel vaso comincia a passare il primo fiotto di sangue, questo genera un moto turbolento. Di solito il sangue scorre per moto laminare (per questo senza dare pressione non sento nulla). Si formano vortici a valle del blocco che sbattendo sulle pareti dell'arteria generano rumore, si chiamano suoni di Korotkoff. I primi rumori che si sentono corrispondono alla pressione sistolica massima necessaria a far riprendere il flusso sanguigno. Continuo a svuotare la camera d'aria, percependo i rumori che diventano sempre più fievoli. Diminuisco così la pressione e il moto turbolento del flusso di sangue si sta trasformando piano piano in laminare. L'ultimo rumore che sento corrisponde alla pressione diastolica minima (80 mmHg). Il paziente dev'essere rilassato e deve esserci silenzio. Non bisogna svuotare troppo rapidamente il manicotto perché l'onda ha un massimo un minimo. Se svuoto il manicotto diversamente si può modificare la lettura. Se lo svuoto troppo velocemente la retta è più inclinata, posso intercettare il massimo ma un valore minimo sballato. La misurazione della pressione arteriosa ci dice qual è il valore medio della pressione e in base a questo si stabilisce se il paziente è IPERTESO O IPOTESO. Per fare la media, si da molto più peso alla pressione diastolica più che alla sistolica. Infatti passiamo circa 300 ms in sistole e circa 500 ms in diastole. Ne viene tenuto conto nel calcolo della pressione arteriosa media (PAM), che è la pressione diastolica più 1/3 della differenza tra la pressione sistolica e quella diastolica. Una pressione arteriosa media normale è di 93 mmHg. L'ipotensione è meno pericolosa rispetto all'ipertensione perché un regime pressorio alto comporta più rischi nel danneggiamento del sistema. La pressione arteriosa ha un valore costante in tutte le grandi arterie (pressione media). A causa dell’elevata resistenza vascolare delle arteriole, la pressione scende rapidamente in esse e diventa alla fine quasi non pulsatile. Quando il sangue arriva nei capillari e nel sistema venoso la pressione continua a diminuire ma più lentamente (ora non è più pulsatile). L’onda sfigmica o polso, è l’onda creata dal sangue che esce dal cuore e raggiunge il sistema periferico, si misura rilevando la variazione pressoria generata dalla sistole cardiaca ( P sistolica - P diastolica).

ARTERIOLE

(rappresentate con dei morsetti) Sono un tratto vascolare ad alta resistenza (calo pressorio), fondamentali per mantenere il differenziale pressorio (perfusione dei vari organi). Posso regolare il flusso variando la resistenza delle arteriole poste in parallelo. Per esempio vasocostringo una arteriola, (diminuendo il raggio aumento la sua resistenza), il flusso attraverso questa arteriola diminuisce e viene dirottato negli altri condotti perchè il flusso totale deve rimane uguale. Determino la direzione del sangue (vasocostrizione o vasodilatazione).

Fattori di controllo delle resistenze arteriolari:

1)Riflessi simpatici

2)Controlli locali: autoregolazione miogena (muscolatura liscia, che reagisce in maniera autonoma quando avverte una aumentata o diminuita tensione sulla parete, quando il muscolo della parete sente un aumento di pressione, si contrae, se percepisce una diminuzione di pressione si rilascia) e messaggeri paracrini rilasciati (esempio: stato infiammatorio – istamina = vaso dilatatore, anche la concentrazione di ossigeno e anidride carbonica determina la contrazione o dilatazione dell’arteriola).

3)Controllo ormonale: angiotensina 2 determina vasocostrizione, è il più forte di tutti.

1)TONO VASCOLARE, VASOCOSTRIZIONE E VASODILATAZIONE: normalmente il tono vascolare delle arteriole è costante (sono presenti delle cellule muscolari lisce che decorrono circolarmente attorno alla parete del vaso). Il simpatico mantiene la muscolatura leggermente contratta = tono arteriolare, questo mi permette di vasodilatare (diminuisce la contrazione, diminuisce la resistenza, aumenta il flusso) o vasocostringere (aumenta la contrazione della muscolatura liscia, aumenta la resistenza, diminuisce il flusso), infatti l’aumento del tono simpatico (controllo estrinseco) determina un aumento del grado di vasocostrizione, questa può dipendere anche da fattori locali come l’aumento di ossigeno (diminuzione della necessità di flusso ematico). La vasodilatazione invece è determinata da una diminuzione del tono simpatico e dalla diminuzione dell’ossigeno. Le arteriole mantengono la pressione differenziale in modo da permettere agli organi di attingere sangue quando ne hanno bisogno (il flusso di sangue dipende dalla resistenza). Determinano infatti la direzione del sangue verso gli organi. Esempio: durante l’esercizio fisico, la gittata cardiaca ai muscoli deve aumentare, le arteriole perciò devono aumentare il flusso di sangue verso i muscoli = aumento dello scambio di calore.

2)CONTROLLO LOCALE: IPEREMIA = aumento di flusso per soddisfare le esigenze metaboliche, dovuto a vasodilatazione retta da fattori locali quali concentrazioni di ossigeno, anidride carbonica, idrogenioni e ioni di potassio. Esiste una iperemia ATTIVA cioè una vasodilatazione che avviene quando ho un accumulo di CO2, idrogenioni e potassio a livello extracellulare e ho poco ossigeno e una iperemia REATTIVA cioè una vasodilatazione che si manifesta in maniera più evidente, in risposta di un blocco a monte del flusso sanguigno, accumulo di questi fattori. Quando i valori del flusso tornano ai valori fisiologici la resistenza ritorna normale. La vasopressina aumenta la resistenza e di conseguenza aumenta la pressione arteriosa durante l’emorragia.

3)CONTROLLO ESTRINSECO DEL DIAMETRO ARTERIOLARE Il diametro dell’arteriola è controllato dal rilascio tonico di noradrenalina da parte dei neuroni simpatici: una modesta frequenza di scarica comporta un diametro intermedio, se aumenta la frequenza di scarica sui recettori alfa, il diametro diminuisce perchè i vasi si costringono. Se diminuisce la frequenza di scarica, il diametro aumenta perchè i vasi si dilatano. L’adrenalina con R-Beta 2 provocano vasodilatazione, (anche se negli altri distretti intanto c’è la vasocostrizione), vanno nei distretti che necessitano più sangue, che stanno lavorando di più (cuore, fegato e muscolo striato). Vasopressina e angiotensina 2 sono ormoni importanti per il bilancio dei liquidi e provocano vasocostrizione, l’adrenalina invece è un ormone che rinforza il sistema nervoso simpatico.

Possiamo approssimare il parametro pressione arteriosa media con la differenza di pressione che muove il flusso. Il flusso si può approssimare come la gittata cardica, quindi (per definizione di flusso), possiamo approssimare la pressione arteriosa media come il prodotto tra gittata cardiaca e resistenza arteriolare. Cosa può modificare la pressione arteriosa media?

-Volume del sangue che circola, questo dipende da quanto beviamo e quanta acqua perdiamo (dipende anche dal rene, VOLIMIA).

-Gittata cardiaca

-Resistenza: la resistenza periferica totale dipende dal raggio arteriolare (regolabile attraverso controllo intrinseco, per l’adeguamento del flusso ematico alle esigenze metaboliche di un tessuto, mediata da fattori locali che agiscono sul muscolo liscio, e regolabile attraverso controllo estrinseco mediato dall’influenza simpatica sulla muscolatura liscia).

-Sistema venoso (influisce sul volume telediastolico)

MICROCIRCOLAZIONE: VASI CAPILLARI: I capillari sono vasi semplici, formati solo da endotelio per facilitare gli scambi. I globuli rossi passano attraverso essi allineati, hanno un diametro di 8 micrometri, possono essere aperti o chiusi dagli sfinteri pre-capillari. Se non c’è bisogno di rifornire il tessuto di substrati metabolici gli sfinteri sono chiusi e il passaggio di sangue avviene solo attraverso le metarteriole (canali bypass, flusso non nutrizionale, regolano il flusso di sangue nei letti capillari). Quando gli sfinteri precapillari sono rilasciati, il sangue scorre nel letto capillare, se invece sono contratti, il flusso sanguigno viene dirottato verso altri capillari oppure passa per le metarateriole (che attraversano il letto capillare). A livello capillare avvengono gli scambi per diffusione alle cellule vicine, i tessuti metabolicamente attivi hanno un letto capillare maggiore (contengono il 5% di sangue).

I capillari possono essere di tre tipi:

-CONTINUI: presentano una membrana basale esterna e cellule endoteliali all’interno. Queste non sono unite in maniera ermetica, vi sono infatti giunzioni permeabili che consentono alll’acqua e ai piccoli soluti in essa disciolti di passare (avviene il passaggio paracellulare, tra cellule, dell’acqua, gli altri scambi avvengono per la via transcellulare, coinvolgono la parete).

-FENESTRATI: presentano una membrana basale esterna e dei pori (o fenestrazioni) ampi nella cellula stessa dell’endotelio interno, sono meno selettivi dei continui. Per esempio il glomerulo renale. Proteine e macromolecole possono passare per transcitosi o attraverso canali temporanei formati dalle vescicole.

-SINUSOIDI: (nel fegato e nelle ossa) presentano un lume ampio, irregolare e di calibro non uniforme, fanno passare grosse molecole e cellule. (Fegato) Ci scorre sangue misto, sia arterioso che venoso, proveniente dalla venula portale e dall'arteriola portale. Queste due insieme al dotto biliare (canalicolo biliare) formano la triade portale. Il fegato produce le proteine plasmatiche che stanno nel plasma o nella cellula, dal fegato vanno al sangue grazie a questi capillari molto permeabili.

La velocità del flusso ematico varia ed è inversamente proporzionale all’area della sezione trasversale totale di tutti i vasi ad un dato livello. Nei capillari la velocità diminuisce di molto perché vi è la massima area della sezione trasversale totale.

Come avvengono gli scambi?

⁃ VIA PARACELLULARE: per diffusione semplice. Le sostanze idrosolubili di piccole dimensioni e l’acqua vengono scambiate tra plasma e liquido interstiziale, passando attraverso i pori tra le cellule endoteliali, le sostanze liposolubili vengono scambiate invece attraverso la parete capillare, passando attraverso le cellule, le proteine scambiabili invece vengono scambiate tramite transicitosi (trasporto vescicolare), le proteine plasmatiche rimangono nei capillari perchè non possono oltrepassare la parete capillare.

⁃ VIA TRANSCELLULARE: attraverso le cellule endoteliali stesse, è lo scambio indipendente di singoli soluti attraverso la parete capillare secondo i loro gradienti di concentrazione.

Le pressioni che si registrano nel capillare e nell’interstizio determinano un FLUSSO DI MASSA. Prima c'è un processo di ultrafiltrazione da capillare all’interstizio e poi riassorbimento verso il capillare. (C'è il mescolamento di un volume di plasma privo di proteine con il liquido interstiziale circostante i capillari, con acqua e tutti i suoi soluti si muovono come una unità, differentemente alla diffusione discreta dei singoli soluti secondo i loro gradienti di concentrazione.) Quando la pressione del capillare supera la pressione esterna, il plasma viene spinto attraverso i pori in un processo chiamato ultrafiltrazione (avviene all’estremità arteriolare). Durante questo processo la maggior parte delle proteine viene trattenuta all’interno anche se una parte riesce a passare, il filtrato sostanzialmente è un plasma privo di proteine. L’ultrafiltrazione è dovuta alla PRESSIONE IDRAULICA-IDROSTATICA (pressione osmotica di richiamo di acqua determinata dalle proteine plasmatiche confinate nel capillare stesso). Quando la pressione verso l’interno supera quella verso l’esterno attraverso le pareti capillari, avviene un movimento verso l’interno dei capillari dal liquido interstiziale, chiamato riassorbimento (avviene all’estremità venulare). Il riassorbimento è dovuto alla PRESSIONE COLLOIDO OSMOTICA (pressione esercitata dalle proteine plasmatiche).

Le due pressioni (idraulica e colloido osmotica) vengono definite FORZE DI STARLING. Queste non sono sempre uguali, sono tali da favorire prima l'ultrafiltrazione e poi il riassorbimento. Il flusso di massa avviene grazie alle differenze tra pressione idrostatica e colloidosmotica tra plasma e fluido interstiziale. Le due pressioni che favoriscono l'ultrafiltrazione sono la pressione idrostatica capillare (esercitata dal sangue sulla superficie interna dei capillari, 30-32 mmHg) e quella colloidosmotica interstiziale (la concentrazione proteica nel LIC è molto bassa, poche proteine premono sui capillari, per questo posso approssimare a zero questa pressione che non favorisce la filtrazione in relatà). Le due pressioni antagoniste che favoriscono il riassorbimento sono la pressione colloidosmotica plasmatica (forza provocata dalla dispersione delle proteine plasmatiche, tra le due regione vi è una differenza di concentrazione d’acqua, per la differente concentrazione di proteine, questa differenza esercita un effetto osmotico che tende a far muovere l’acqua dal LI al plasma, gli altri componenti del plasma non esercitano alcun effetto osmotico perchè attraversano facilmente la parete capillare) e la pressione idrostatica interstiziale (esercitata dal liquido sulla parete esterna del capillare, vale molto poco).

P filtrazione = P idraulica dei capillari - P idraulica del LI = delta P idraulica

P colloido-osmotica di assorbimento = P colloidosmotica del LI + P colloidosmotica dei capillari = delta P colloidosmotica

P netta = detla P idraulica - delta P colloidosmotica

La pressione di scambio netta = (P idrostatica capillare + P colloidosmotica del LI) - (P colloidosmotica plasmatica + P idrostatica del LI)

Una pressione di scambio netta positiva rappresenta la pressione di ultrafiltrazione. Il bilancio è perciò a favore della ultrafiltrazione nella prima parte dei capillari provenienti dalle arteriole (pressione netta all’estremità arteriosa = 11 mmHg). Una pressione di scambio netta negativa rappresenta la pressione di riassorbimento. Vi è infatti una caduta di pressione idrostatica del capillare mentre il sangue fluisce, alla fine del capillare vedo che la pressione idrostatica si è abbassata a 17mmHg, le altre pressioni invece sono rimaste costanti. Il bilancio è perciò a favore del riassorbimento nell’ultima parte dei capillari diretti verso le venule (pressione netta all’estremità venosa = -9 mmHg). Questa inversione delle pressioni non avviene a metà del percorso, ma è spostato verso destra, quindi nel complesso ho per più tempo favorita la filtrazione rispetto l’assorbimento.

SISTEMA LINFATICOvedi libro. Le funzioni del sistema linfatico sono: - ritorno dei filtrati dai capillari alla circolazione sistemica -trasporto dei grassi dal tenue alla circolazione sistemica - risposta immunitaria I vasi linfatici iniziali a fondo cieco captano l'eccesso di liquido filtrato dai capillari sanguigni e lo riportano al sistema venoso. EDEMA è un malfunzionamento del sistema linfatico. (Elefantiasi).C'è una filtrazione maggiore dell'assorbimento causato da: -aumento della pressione venosa (insufficienza cardiaca, congestizia, gravidanza). -concentrazione diminuita di proteine plasmatiche (problemi epatici, renali o dieta) -aumento delle proteine interstiziali (istamina) ELEFANTIASI: questa patologia delle regioni tropicali è provocata da vermi parassiti, trasmessi dalla zanzara che invadono i vasi linfatici. In conseguenza all'interferenza con il drenaggio linfatico, le parti del corpo colpite, generalmente le estremità, diventano estremamente edematose, assumendo l'aspetto elefantiaco. VENULE E VENE Sono piccoli vasi simili ai capillari. Le vene sono più numerose delle arterie e hanno diametro maggiore. (Vie a bassa resistenza ed aumenta di nuovo la velocità di flusso). Hanno maggior distensibilità. Sono superficiali per cui si può fare un prelievo del sangue da esse. Sono dei vasi di capacità--> VOLEMIA. Se la volemia aumenta la pressione aumenta e viceversa perché il sistema è chiuso.

Chi si occupa di monitorare la pressione arteriosa? Fibre afferenti nervose che trasmettono informazioni meccaniche. Questo monitoraggio è costante e attraverso questo monitoraggio posso avere un riflesso immediato detto barocettivo. Questa informazione viene portata anche agli ormoni che hanno effetto sul rene. Quindi si va verso una regolazione a lungo termine che va a regolare la pressione. RIFLESSO BAROCETTIVO I barocettori inviano informazioni verso il SNC riguardo alla pressione arteriosa. È utile valutare la pressione arteriosa nell'arco aortico. È il primo arco da cui si diramano tutte le altre arterie. Un altro punto strategico è nei seni carotidei, cioè dove la carotide si divide per portare il sangue ossigenato al cervello. In questi due punti ci sono le fibre nervose, che sono recettori di primo tipo, e risentono dello stress meccanico durante il passaggio del sangue. Questa informazione va verso il SNC verso il CENTRO DI REGOLAZIONE DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE. È un centro regolatorio che si trova nel tronco encefalico. È una posizione caudale. Quindi è un sistema di regolazione presente in tutti gli animali. Il sistema funziona attraverso fibre afferenti che portano info barocettive. Informazioni circa il set point. Se la pressione non va bene vengono messi in atto i meccanismi per alzare o abbassare la pressione. Questi recettori sono di primo tipo. Sono recettori tonici. Non sono silenti. Hanno una frequenza di scarica a riposo. La frequenza di base indica la variazione fisiologica da 80 a 120. Se aumentano i valori, il recettore fa aumentare la frequenza di scarica. Se aumenta la pressione, uno stress pressorio elevato può rompere i vasi. Il sistema non si accorge più che c'è una variazione pressoria ma c'è comunque un problema. Il riflesso barocettivo dà origine a una risposta molto rapida giocando attraverso le due componenti del sistema nervoso autonomo. Se la pressione va oltre ai valori di riferimento aumenta la frequenza di scarica delle fibre barocettive, la risposta è che si attiva il sistema parasimpatico e diminuisce il tono simpatico. La forza di contrazione diminuisce. La pressione si porta ai valori fisiologici. Sulla rapidità del riflesso barocettivo si può considerare il cambiamento di posizione quando noi ci alziamo da sdraiati. Per una frazione di secondo la forza di gravità diminuisce la pressione e questo viene precipito dai barorecettori.

ECG

È un esame diagnostico. Si vede la pompa cardiaca come generatore di campi elettrici. Si misurano utilizzando degli elettrodi. Attraverso un apparecchio si riesce a valutare l'attività elettrica cardiaca senza essere invasiva. Non l'attività meccanica. L'ECG è la registrazione, nel tempo, dell'attività elettrica del cuore. Durante la propagazione del PdA nelle diverse parti del cuore, i fenomeni di depolarizzazione-ripolarizzazione generano campi elettrici che si estendono alla superficie del corpo. Le variazioni istantanee di grandezza e direzione di questi campi elettrici si rispecchiano in variazioni delle differenze di potenziale, che possono essere misurate tra punti diversi della superficie corporea. L'ECG è quindi la registrazione delle differenze di potenziali che si creano tra punti di misura definiti, in funzione del tempo. È quindi espressione dell'eccitamento e non della contrazione cardiaca. SEQUENZA DI INSORGENZA DEI POTENZIALI D'AZIONE NELLE VARIE PARTI DEL CUORE: tutto nasce dal nodo seno atriale che si depolarizza. L'attività elettrica arriva rapidamente al nodo AV attraverso le vie internodale. La depolarizzazione si propaga più lentamente attraverso gli atri. La conduzione rallenta nel nodo AV. La depolarizzazione si sposta velocemente attraverso il sistema di conduzione ventricolare verso l'apice del cuore. L'onda di depolarizzazione si propaga dall'apice verso l'alto. Il setto costituisce un apporto rigido. Variazione dell'eccitazione. Il potenziale d'azione si genera con ritardo negli altri punti rispetto a quello iniziale. Via via che ci si allontana dall'apice i potenziali d'azione sono più corti. Quindi la ripolarizzazione praticamente è contemporanea. Gli ultimi PdA arrivano per ultimi e sono più corti. Quindi il miocardio si ripolarizza più o meno contemporaneamente. L'elettrocardiogramma fa vedere i tempi del PdA. Il sangue è un ottimo conduttore perché contiene acqua per cui gli elettrodi riescono a registrare le variazioni in periferia senza invadere il soggetto. -La registrazione elettrocardiografica è di superficie. -Il segnale elettrico è smorzato dai tessuti. Le registrazioni extracellulari in superficie danno valori più bassi perché ci sono dei materiali che disperdono in termini elettrici l'evento. -Si possono fare anche elettromiogramma (EMG) e elettroencefalogramma (EEG). -ECG è formato da onde, tratti e intervalli.

L'ECG normale presenta una serie di onde positive e negative indicate con le lettere P, Q, R, S, T. La distanza tra due onde e detta TRATTO o SEGMENTO. Rappresenta un periodo in cui non si registrano differenze di potenziale. L'unione tra un'onda e un tratto definisce un INTERVALLO. {Spesso l'onda Q è quasi invisibile. È così rapida che l elettrocardiologo non riesce a leggerla.} ONDA P: indica la depolarizzazione degli atri. COMPLESSO QRS: indica la depolarizzazione dei ventricoli. (Setto, apice e base). Il complesso QRS è quello con ampiezza maggiore. ONDA T: indica la ripolarizzazione dei ventricoli. La ripolarizzazione degli atri non viene registrata perché è contemporanea alla ripolarizzazione dei ventricoli; gli atri sono piccoli e la loro ripolarizzazione viene mascherata dalla ripolarizzazione dei ventricoli. SEGMENTO PR Va dalla fine dell'onda P all'inizio del complesso QRS. Gli atri sono completamente depolarizzati. SEGMENTO ST Va dalla fine dell'onda S all'inizio dell'onda T. I ventricoli sono totalmente depolarizzati. INTERVALLO PR: tempo di conduzione atrio ventricolare. INTERVALLO QT tempo di depolarizzazione- ripolarizzazione ventricolare. Informazioni che si registrano dall'ECG: 1)Alterazioni nell'insorgenza e propagazione dei fenomeni elettrici. 2)Posso anche capire se l'asse cardiaco è stato modificato. Dice in che posizione è il vettore cardiaco. 3)Se c'è un aumento dello spessore della parete delle camere cardiache il segnale è alterato. Il medico può capire se c'è una ipertrofia ventricolare. 4) Si costata se c'è stato un infarto e la sua estensione. Anche non durante l'infarto. 5)La concentrazione del potassio che modifica l'eccitabilità. 6) se i farmaci che si stanno dando al paziente sono giusti. (Inotropismo e cronotropismo) 7) Sbilanciamento tra le due componenti del sistema nervoso autonomo. {L'attività elettrica è leggermente in anticipo su quella meccanica. } L'ECG non è un potenziale d'azione. È una registrazione extracellulare di tutta l'attività elettrica del cuore. L'andamento di una LETTURA eseguita EXTRACELLULARMENTE è spiegata dalla figura. In A la fibra in rosso è a riposo, cioè c'è un eccesso di cariche positive fuori e un eccesso si carichi negative dentro. Entrambi gli elettrodi misurano la stessa polarità, non si registra una differenza di potenziale. Ad un certo punto arriva l'evento depolarizzante (B). Tra i due elettrodi c'è differenza. Si legge una differenza di potenziale che mi dice che si sta depolarizzando la membrana. Quando l'onda depolarizzante raggiunge il secondo elettrodo (C) mi trovo nella situazione di partenza per cui non si registra alcuna differenza di potenziale. Quando l'onda transita (D), cioè la depolarizzazione colpisce solo il secondo elettrodo, l'onda va verso il basso, si registra una differenza di potenziale invertita. La ripolarizzazione è letta come una deflessione verso il basso. Possiamo semplificare l'attività elettrica in ogni istante con un dipolo elettrico che in ogni istante corre lungo tutto il tessuto miocardico. Posso rilevare questo vettore che nel tempo si muove ed è il vettore cardiaco. Una deflessione verso l'alto di un tracciato ECG indica che il vettore di flusso di corrente è orientato verso l'elettrodo positivo. Una deflessione verso il basso significa che il vettore flusso di corrente è orientato verso l'elettrodo negativo. Un vettore perpendicolare all'asse non causa nessuna deflessione. Per mettere in relazione il vettore cardiaco con le ddp registrate nell'ECG si sono utilizzate delle semplificazioni: -sezione longitudinale sfera -vettore al centro -proiezioni vettore sui lati di un triangolo equilatero, inscritto nella sfera, sono uguali al coseno dell'angolo formato dal vettore con il lato, e sono rappresentazioni scalari del vettore. Il vettore cardiaco è letto in ogni istante da delle derivazioni. Questa semplificazione pone un limite nella lettura. Si legge l'attività cardiaca su un piano frontale. POSTULATI DI EINTHOVEN

-Il torace è un conduttore sferico omogeneo con al centro il cuore. -Le forze elettriche cardiache si generano al centro del conduttore e la risultante, in ogni momento, di queste forze può essere rappresentata da un vettore unico. -I punti di unione arti-tronco sono i vertici di un triangolo equilatero inscritto nella sezione longitudinale del torace sferico (TRIANGOLO DI EINTHOVEN), perché equidistanti e giacenti sullo stesso piano. -Possiamo così analizzare le proiezioni del vettore cardiaco sul piano frontale. CONCEZIONE DI EINTHOVEN - In ogni istante le differenze di potenziale registrate da coppie di elettrodi poste ai vertici del triangolo, rappresentano le proiezioni del vettore cardiaco risultante, sulle linee che uniscono gli elettrodi. (DERIVAZIONI) -L'ampiezza delle onde P, QRS, e T, misurata sul tracciato registrato in ciascuna derivazione, corrisponde alla proiezione del vettore, che rappresenta rispettivamente: l'attivazione atriale, ventricolare e la ripolarizzazione ventricolare. In ogni istante ci sono tre punti di vista che registrano modulo e direzione e verso del vettore. TRIANGOLO DI EINTHOVEN: gli elettrodi posti su entrambe le braccia e sulla gamba sinistra formano un triangolo. Ogni coppia di elettrodi costituisce una derivazione, con un elettrodo positivo è uno negativo. La derivazione 1 per esempio ha l'elettrodo negativo collegato al braccio destro e l'elettrodo positivo collegato al braccio sinistro. Come avviene la traduzione del tracciato? È come se guardassi la proiezione del vettore per ogni derivazione. In ogni istante si va a vedere la proiezione del vettore cardiaco su ogni derivazione. L'ampiezza e la direzione delle deflessioni dell'ECG risultano dall'ampiezza del vettore e dalla sua proiezione sulla linea di derivazione. Infatti: La differenza di potenziale derivabile dai punti A e B dipende dalla direzione del vettore, rispetto alla direzione della linea di derivazione A-B. Il potenziale si comporta come se il vettore si proiettasse sulla linea di derivazione. È massimo quando il vettore è parallelo alla linea di derivazione è nullo quando è perpendicolare. DERIVAZIONI UNIPOLARI DI GOLDBERGER Sempre sul piano frontale. Mediante le derivazioni unipolari si registra l'attività elettrica di quella parte di cuore "vista" dall'elettrodo esplorante in quel particolare momento. (Bisettrici del triangolo). DERIVAZIONI UNIPOLARI DI WILSON: Wilson cercò di guardare da un altro piano di derivazione. Vuole vedere l'attività elettrica dei ventricoli. Sono definite DERIVAZIONI PRECORDIALI. Sono sei derivazioni sul piano trasversale. Le sei derivazioni precordiali danno informazioni sull'attività elettrica dei ventricoli. Permettono in particolare di valutare: -l'eventuale rotazione del cuore sul piano orizzontale (posizione del punto di transizione) ovvero la rotazione in senso antiorario (ipertrofia VS) o orario (ipertrofia VD) del cuore sul piano orizzontale. -il grado di ipertrofia di uno dei due ventricoli. (Durata del tempo di attivazione ventricolare). Ho due piani di osservazione. Il tracciato classico è quello della seconda derivazione. Ma è diverso rispetto alle altre derivazioni. Sul cuore c'è il vettore cardiaco. La lettura è dal punto di vista della seconda derivazione che guarda il vettore cardiaco. Inizialmente (1) il vettore cardiaco è parallelo alla seconda derivazione. La proiezione del vettore sulla derivazione quindi ha lo stesso verso della depolarizzazione e esprime la depolarizzazione atriale. Gli atri si depolarizzano. (2) Poi inizia la depolarizzazione del setto. Il vettore cambia orientamento per cui la sua proiezione ha un verso opposto rispetto alla lettura quindi l'onda è negativa. (3) Poi c'è l'onda R ampia, cioè l'attivazione del miocardio ventricolare. Il vettore cardiaco è parallelo alla seconda derivazione quindi la sua proiezione esprime il modulo massimo del vettore cardiaco. Il vettore cambia orientamento nell'onda S che va verso il basso, che esprime l'attivazione del ventricolo posterobasale. (4) La ripolarizzazione dei ventricoli (5) è positiva, perché? L'onda T è una deflessione verso l'alto perché il tessuto si comporta in maniera strana. La ripolarizzazione va dall'epicardio verso l'endocardio. La depolarizzazione invece dall'endocardio verso l'epicardio. Complesso QRS visto dalle 3 derivazioni. Ognuna guarda il vettore dal suo punto di vista. La prima parte della depolarizzazione ventricolare coinvolge il setto. L'onda Q è negativa anche per la prima derivazione. Nella terza derivazione invece viene vista come positiva. Ogni derivazione guarda dal suo punto di vista l'andamento del vettore cardiaco.

INFORMAZIONI DALL'ECG -frequenza cardiaca: Guardando il numero di picchi posso stabilire se il paziente ha una frequenza cardiaca normale. (60-90 normale). Se la frequenza è sotto la norma il paziente è BRADICARDICO, se la frequenza è sopra la norma il paziente è TACHICARDICO. - origine dell'eccitamento ritmo sinusale, nodale o idioventricolare - alterazioni del ritmo aritmie sinusali, extrasistolie, flutter, fibrillazione - alterazioni della conduzione ritardi o blocchi di conduzione. Blocco cardiaco di primo grado: è aumentato il ritardo rispetto al nodo atrio ventricolare. Blocco cardiaco di secondo grado. Il nodo seno atriale sta viaggiando per i fatti suoi e il ventricolo non è gestito. Quando il blocco cardiaco e completo vuol dire che l'attività cardiaca non funziona. L'attività cardiaca è .. Quando il paziente va incontro a un blocco cardiaco per prima cosa sviene perché manca sangue al cervello. Quando il ventricolo gestisce se stesso il paziente si riprende. Ma appena deve fare qualche attività non c'è la fa. Quindi c'è bisogno di un pacemaker artificiale. Se i ventricoli cominciano a contrarsi in maniera asincrona ,a lettura è minima. Infarto del miocardio: riesco a rilevarlo durante l'episodio ma anche dopo tempo. Questo indica l'estensione del danno. Il vettore cardiaco ha un orientamento che va da 0 a 110 gradi. Cosa modifica l'orientamento del vettore cardiaco? Innanzitutto il fenotipo. Negli individui longilinei il cuore ha la punta verso il basso. Le persone sovrappeso invece hanno un vettore che si sposta verso lo zero. Diagramma di wiggers

SISTEMA RESPIRATORIO 1

Parleremo di: -meccanica respiratoria, cioè come il sistema riesce a muovere l'aria. Quindi la ventilazione. Il ciclo respiratorio è formato da ingresso, inspirazione ed uscita espirazione. Questo è garantito dalla differenza di pressione tra gli alveoli dei polmoni e aria. -scambi tra alveoli e capillari alveolari e tra capillari sanguigni e tessuti. -modalità con cui vengono trasportati i gas. -come viene controllata la respirazione. Sensori chiamati CHEMORECETTORI che controllano la concentrazione di gas e idrogenioni. Caratteristiche dell'apparato respiratorio: il meccanismo di scambio avviene attraverso la diffusione. -Enorme superficie (75 metri quadrati) di scambio in un piccolo volume. -È un apparato internalizzato, cioè c'è un epitelio respiratorio interno. Questo ha permesso ai primi organismi di colonizzare l'ambiente terrestre. Nello scambio è fondamentale che ci sia una saturazione dell'aria con vapore acqueo. L'internalizzazione dell'apparato quindi evita la disidratazione delle vie aeree. -La struttura muscolo scheletrica del torace funziona come la pompa cardiaca. Variazioni di volume della gabbia toracica generano un gradiente pressorio. Pompa analoga a quella cardiaca con una superficie molto sottile (quasi nulla). FUNZIONI: -la principale è lo scambio dei gas tra aria atmosferica e sangue. -In ispirazione il fenomeno per cui si allarga la gabbia toracica promuove il ritorno venoso. -contribuisce a mantenere il pH nell'intervallo fisiologico di 7,4. -Visto che è direttamente in contatto con l'ambiente esterno, l'aria che entra porta con sè sostanze nocive. Quindi è il sistema è organizzato per bloccare eventi patogeni. -la fonazione, che dipende dalla tensione delle corde vocali e dall'aria che le fa vibrare. -la circolazione polmonare rispetto a quella sistemica riceve tutta la gittata cardiaca. Il sistema polmonare è quindi una sede dove se devo trasformare qualcosa contenuto nel sangue, lo posso fare facilmente. Avendo tutto il sangue posso mandare tutti gli enzimi che possano trasformare le sostanze. Per esempio angiosterone.

Possiamo approssimare l'attività del sistema respiratorio con quella del sistema cardiovascolare. Il movimento di aria segue il gradiente pressorio. Esiste una pompa. Ci sono delle vie di conduzione che offrono una certa resistenza. C'è una grossa differenza: il sistema cardiovascolare ha a che fare con un liquido che è incomprimibile, il sistema respiratorio con un gas che è comprimibile. Lo scambio di gas è funzionale se il sangue viene mandato al cuore e pompato ai tessuti. Il lavoro quindi è coordinato tra i due sistemi. La respirazione esterna è formata da: 1) ventilazione (inspirazione ed espirazione, meccanica respiratoria) 2) scambio di ossigeno e anidride carbonica tra polmoni e sangue 3) trasporto 4) scambio di ossigeno e anidride carbonica tra sangue e tessuti. La respirazione esterna comprende le tappe coinvolte nello scambio di ossigeno e anidride carbonica tra l'ambiente esterno e le cellule tissutali. La respirazione cellulare comprende le reazioni metaboliche intracellulari che comportano l'utilizzo di ossigeno per ricavare energia dal cibo producendo come sottoprodotto l'anidride carbonica. STRUTTURA DEL SISTEMA RESPIRATORIO: Ci sono porzioni dove non avvengono gli scambi. Servono a condurre l'aria e portarla dove gli scambi avvengono. Gli scambi avvengono a livello degli alveoli, che sono palloncini circondati dai capillari. Rapporto intimo con la gabbia toracica formata da ossa e muscoli che contraendosi e allungandosi creano il gradiente pressorio. Il sistema respiratorio si classifica in due porzioni: uno superiore e uno inferiore. Alla base dei polmoni c'è il DIAFRAMMA, che è il muscolo inspiratorio principale durante una ventilazione a riposo. Il sistema muscolo scheletrico toracico rappresenta la pompa. Possiamo dividere muscoli inspiratori e muscoli espiratori. Durante una ventilazione a riposo l'inspirazione è un processo attivo mentre l'espirazione è un processo passivo. I muscoli inspiratori: il principale è il diaframma, poi ci sono i muscoli intercostali esterni, muscoli scaleni (attaccati alle prime coste) muscoli sternocleidomastoidei. I muscoli espiratori: muscoli intercostali interni e muscoli addominali. Facendo una sezione trasversale notiamo che i polmoni sono coperti da foglietti chiamati PLEURE. Sono due: una parietale e una viscerale. All'interno c'è la cavità pleurica (o spazio intrapleurico) che contiene un liquido. Il volume di questo liquido è molto piccolo. (Circa 25 ml). Lo spazio intrapleurico quindi è sostanzialmente virtuale. La presenza del liquido aiuta a far scivolare i polmoni sulla gabbia toracica evitando l'infiammazione del tessuto. Rende scivolose le due superfici che si muovono una sull'altra. Grazie alla coesione delle molecole d'acqua (di cui è costituito il liquido) contribuisce a mantenere i polmoni attaccati alla gabbia toracica. VIE AEREE: servono a veicolare l'aria a livello degli alveoli. Le vie aeree superiori servono a riscaldare l'aria e a umidificarla. C'è il transito attraverso la faringe, la laringe, la trachea, i bronchi e gli alveoli. La struttura delle vie inferiori è caratterizzata da anelli cartilaginei che dalla laringe in giù non sono continui. Coprono circa l'80% della trachea. La loro percentuale diminuisce fino a diventare delle placche a livello della laringe. Questo contribuisce a dare sostegno. Le placche scompaiono a livello degli ultimi bronchioli e a livello alveolare. Nella prima parte dei bronchi lo spessore degli anelli cartilaginei è troppo alto, quindi non ho la possibilità di scambio. Mano a mano la parete si assottiglia fino ad arrivare alla parete alveolare dove lo scambio è favorito da minima distanza ed enorme superficie. Allora a cosa servono le vie superiore? A riscaldare l'aria, a umidificarla. Esiste inoltre un sistema di PROTEZIONE da eventuali eventi patogeni. Si basa sulla presenza di CELLULE CILIATE. Appena sopra le ciglia c'è un film acquoso. Sopra questo film acquoso c'è il muco. Il muco imprigiona le sostanze che provengono dall'aria e dall'ambiente esterno. Il muco con il movimento retrogrado delle ciglia viene spostato verso la faringe. A questo punto il muco può seguire due strade: o andare nello stomaco (che ha un forte potere battericida) oppure l'espettorato (tosse) elimina le sostanze nocive. Questo è un trasporto muco-ciliare. La fibrosi cistica polmonare: c'è una mutazione di un canale al cloro (che produce il film acquoso). Con una mutazione non c'è il film acquoso e il muco ristagna sull'epitellio e diventa un substrato su cui nascono i batteri. Arrivati al tessuto dove avviene lo scambio siamo a livello degli ALVEOLI. Gli alveoli sono sacchetti di palloncini circondati da capillari alveolari. Sono formati da fibre elastiche e fibre di collagene. C'è un intimo rapporto tra capillari che contengono aria e alveoli. Quali cellule formano gli alveoli? Circa il 90% è formata da cellule alveolari di primo tipo. Sono cellule epitelliali pavimentose attraverso cui avviene lo scambio. La seconda classe sono i pneumociti (cellule alveolari di secondo tipo). Producono una sostanza chiamata SULFACTANTE o tensioattivo. Ci sono anche elementi che affrontano le sostanze che non sono

state bloccate dalle vie di conduzione. C'è pochissimo spessore tra parete alveolare e il capillare. In alcuni casi non c'è nemmeno la membrana basale. Parte del sangue che arriva ai polmoni è pompato dal ventricolo destro. Il sistema polmonare è l'unico che è provvisto di una doppia circolazione. La circolazione bronchiale che si genera dall'aorta, porta sangue ossigenato e rifornisce tutto l'albero. L'arteria polmonare si suddivide seguendo la divisione dell'albero respiratorio. Il sangue che arriva dalla circolazione bronchiale per un terzo viene riportato al cuore destro, l'altra parte viene drenata dalle arterie. C'è una bassa resistenza al flusso sanguigno perché siamo vicini alla pompa. La pressione è bassa. La filtrazione quindi è minima. L'interstizio polmonare deve rimanere minimo affinché avvengano gli scambi. Si deve mantenere minima la distanza tra alveoli e capillari. LEGGI FISICHE DEI GAS L'aria atmosferica è una miscela di gas. Di questa miscela a noi non serve l'azoto ma l'ossigeno. 1) LEGGE DI DALTON: la pressione totale di una miscela di gas è uguale alla somma delle pressioni parziali dei singoli gas. 2)GRADIENTE DI PRESSIONE: i gas, singoli o miscele, si spostano da un'area ad alta pressione verso un'area a bassa pressione. 3)LEGGE DI BOYLE: se il volume del contenitore del gas cambia, la pressione del gas cambierà in maniera inversa. 4)(LEGGE DEI GAS PERFETTI.) [Consideriamo la temperatura sostanzialmente costante quindi non ci serve la legge dei gas perfetti] 1) Legge di Dalton: la pressione atmosferica è 760 mmHg. Moltiplicandola per la percentuale del gas nell'aria trovo la pressione parziale del gas nell'atmosfera. Per esempio l'ossigeno ha una pressione di 160mmHg. Aggiungendo vapore acqueo, questo toglie dello spazio agli altri gas. Quindi la pressione degli altri gas diminuisce. L'aria satura di vapore acqueo toglie pressione ai gas che formano la miscela. 2) Gradiente pressorio: Per muovere l'aria è necessario creare una differente pressione rispetto alla pressione atmosferica. Questa caratteristica vale anche per le singole pressioni parziali. L'aria entra nei polmoni perché si crea una depressione. 3) Legge di Boyle: il prodotto pressione volume rimane costante. È la legge che regola inspirazione e espirazione. CAMBIAMENTI DI VOLUME NELLA CAVITÀ TORACICA CREANO, RISPETTO ALL'ARIA ATMOSFERICA, VARIAZIONI DI PRESSIONE IN GRADO DI GENERARE LO SPOSTAMENTO D'ARIA. --> FLUSSO DI MASSA. Meccanica respiratoria: VENTILAZIONE ESTERNA {inspirazione ed espirazione}- pompa respiratoria- Il principale muscolo inspiratorio è il diaframma. Lo scopo dei muscoli inspiratori è quello di aumentare il volume della gabbia toracica. Oltre al diaframma ci sono i muscoli intercostali interni, sternocleidomastoidei e gli scaleni. Se si espande la gabbia toracica aumenta anche il polmone, aumenta il volume, diminuisce la pressione. Il principale muscolo espiratorio durante una ventilazione passiva è sempre il diaframma. Quando si contrae è fondamentale per l'inspirazione e quando si rilascia per l'espirazione. Durante una ventilazione a riposo l'inspirazione è un processo attivo, l'espirazione passivo. Gli atti respiratori a riposo sono 12/15 al minuto (frequenza ben più bassa della frequenza cardiaca). Il flusso d'aria è direttamente proporzionale al gradiente pressorio è inversamente proporzionale alla resistenza. Il gradiente pressorio è influenzato dalla pressione atmosferica, dalla pressione alveolare e dalla pressione intrapleurica (cioè la pressione all'interno del sacco pleurico che è la pressione esercitata nella cavità toracica all'esterno dei polmoni). Il ciclo respiratorio è costituito da un ingresso (inspirazione) e da una uscita (espirazione) d'aria. Alla base del ciclo c'è la legge dei gas di Boyle. Il movimento della gabbia toracica si riflette sui polmoni. La pressione atmosferica è di 760 mmHg. La pressione alveolare di equilibrio pareggia quella atmosferica. La pressione intrapleurica è più bassa rispetto a quella atmosferica, è generalmente pari a 756 mmHg. Questa differenza di pressione permette che il polmone rimanga attaccato alla gabbia toracica e segua i suoi movimenti inoltre questo attaccamento è garantito dalla coesione del liquido pleurico. I polmoni sono normalmente stirati per occupare il volume della cavità toracica. La differenza tra pressione alveolare (che si esercita verso l'esterno) e pressione pleurica (che si esercita verso l'interno) viene detta GRADIENTE DI PRESSIONE TRANSMURALE. Il gradiente di

pressione transmurale quindi si esercita verso l'esterno sui polmoni espandendoli fino a riempire la più ampia cavità toracica. PNEUMOTORACE: episodio traumatico. Quando o a causa di una infezione o a causa di un trauma l'aria atmosferica e lo spazio pleurico sono in comunicazione. Nel caso ci sia rottura della parte toracica o nel caso di una infezione. Quindi le due pressioni si equilibrano. Se pareggio le due pressioni svincolo la gabbia toracica dai polmoni, il parenchima polmonare assume un volume ridotto. Non si scambiano più i gas. Il polmone si riduce di volume. La parete toracica tende a espandersi quando è svincolata dal polmone. INSPIRAZIONE: dipende dal diaframma e dai muscoli inspiratori, cioè intercostali esterni, scaleni e sternocleidomastoidei. Il diaframma è a forma di cupola e si appoggia sulle basi dei polmoni. È responsabile dei due terzi dell'inspirazione. Quando il diaframma si contrae la forma a cupola scompare e le basi seguono il diaframma. Questo aumenta il diametro cranio caudale e trasverso dei polmoni. Aumenta il volume della gabbia toracica di 200-400 ml in respirazione tranquilla, 2-4 l in respirazione profonda. È quello che influenza maggiormente l'inspirazione durante una ventilazione a riposo. La parte caudale del diaframma appoggia sulla cavità intestinale. L'ispirazione è svantaggiata negli obesi e nelle donne in gravidanza. Muscoli secondari dell'inspirazione: i muscoli che si agganciano sulle prime coste (muscoli scaleni e muscoli sternocleidomastoidei) servono per farle alzare. Le prime coste funzionano come il manubrio della pompa. La dimensione anteroposteriore aumenta. Per quanto riguarda intercostali esterni il loro ruolo è quello di alzare le coste più basse. Tutto questo si riflette sul polmone che si espande. ESPIRAZIONE: ritorno elastico del polmone e rilasciamento del diaframma che sono sufficienti per far uscire l'aria. Questo avviene a riposo. Durante una respirazione forzata (più di 15 atti al minuto) invece intervengono muscoli intercostali interni e addominali che spingono il diaframma verso l'alto. Gli intercostali interni non alzano le coste ma le avvicinano. VARIAZIONI DI VOLUME E PRESSIONE La ventilazione è un gioco di pressione. La pressione alveolare diminuisce di 1mmHg quando aumenta il volume del polmone. Questa diminuzione di pressione consente l'inspirazione. Anche la pressione intrapleurica diminuisce. L'espirazione invece avviene in seguito alla diminuzione del volume del polmone che provoca un aumento di 1mmHg della pressione alveolare. Durante tutto il ciclo respiratorio la pressione intrapleurica è inferiore alla pressione alveolare, quindi esiste sempre un gradiente di pressione transmurale, e il polmone è sempre espanso in una certa misura, anche durante l'espirazione. Volume di aria spostato durante un ciclo respiratorio: grafico sotto. Durante l'inspirazione entrano nel sistema 500 ml di aria. Durante l'espirazione la stessa quantità esce. Durante un ciclo respiratorio muovo mezzo litro di aria. Questo volume è detto volume corrente. All'interno dei polmoni però ci sono già dei volumi di aria. Ci sono dei test che valutano la capacità di inspirazione. Si effettuano con lo spirometro. Ti tappano il naso, il tubo connesso al boccaglio è collegato a un cilindro che contiene aria nella parte interna e acqua nella parte esterna. La campana è collegata a un sistema di carrucole collegato a un pennino che si muove in base all'aria spostata. Con questo esame posso valutare i volumi e le capacità polmonari. Le capacità sono la somma di volumi polmonari. Il volume polmonare iniziale non è zero, ma 2300 ml. Dopo due cicli respiratori a riposo alla fine di una espirazione passiva si chiede di espirare forzatamente tutta l'aria possibile. Questo definisce il volume di riserva espiratoria. È il volume massimo che posso far uscire ed è di 1100 ml. Dopo ancora un paio di cicli a risposo si chiede di inspirare il massimo di aria possibile. Definisce il volume di riserva inspiratoria che è di 3000 ml. La somma di volume corrente, volume di riserva espiratoria e volume di riserva inspiratoria definisce la capacità vitale. Nonostante io esprima al massimo i muscoli, un volume molto corposo rimane imprigionato nel polmone. Questo è il volume residuo. Con lo spirometro non si riesce a valutare il volume residuo. Il volume residuo sommato alla capacità vitale definiscono la capacità polmonare totale che è di circa 6 litri. Esiste anche la capacità funzionale residua che è il volume residuo sommato al volume di riserva espiratoria. Perché rimane del volume di aria anche se espiro forzatamente? Le ultime diramazioni dell'albero respiratorio hanno la parete più sottile quindi non permettono il passaggio di aria e l'aria rimane imprigionata tra gli alveoli. Che vantaggio ho dal collasso delle vie respiratorie più piccole? La frequenza degli atti respiratori non corrisponde a quella cardiaca. Quindi mantenendo dell'aria permetto l'ossigenazione del sangue anche se le vie

sono chiuse. L'altro vantaggio è che se io svuotassi completamente gli alveoli dall'aria avrei uno strato di acqua. Gli alveoli si schiacciano con un film acquoso. Avrei troppo dispendio di energia. {La superficie interna dell'alveolo è formata da un film acquoso. È per questo che è importante saturare al 100% l'acqua che entra.} Sono importanti anche altri parametri che possono influenzare il movimento di aria: 1) COMPLIANCE, (è anche la capacità di distendersi delle arterie) esprime il grado di distensibilità del polmone. 2) RESISTENZA delle vie di conduzione. Sono due fattori che possono far variare la ventilazione polmonare. Sono gli stessi fattori che influenzano la spesa energetica durante una ventilazione a riposo. COMPLIANCE: capacità di espandersi del polmone. È il rapporto tra variazione di volume sul gradiente di pressione transmurale. Da cosa è influenzata la compliance? -dalla componente elastica del parenchima polmonare formato da fibre di elastina (relativamente distensibili) e di collagene (meno distensibili). Modificazioni della compliance: variazione della capacità polmonare totale sulla pressione intrapleurica. Lo schema che riguarda una situazione normale è la curva blu. La curva rossa è per i pazienti affetti da efisema, che è una patologia che distrugge parte del parenchima polmonare, per cui distrugge le fibre elastiche. Quindi la compliance in questa patologia è molto alta. Il polmone normale è come un palloncino. Rappresenta la componente elastica. I pazienti con efisema hanno il polmone come un sacchetto di plastica. Si gonfia molto bene, ma avendo perso la componente elastica fa fatica a tornare a riposo. In verde c'è un paziente affetto da fibrosi. Quindi si sono formate delle cicatrici sul polmone, il tessuto è più rigido. Per cui la compliance è diminuita, aumenta la componente anaelastica. -dalla tensione superficiale. Esiste infatti una interfaccia aria-liquido a livello alveolare. Si genera una tensione superficiale tra aria e acqua. Si crea tra le molecole di acqua che a contatto con un gas tendono a rimanere attaccate formando uno strato difficile da rompere. È lo stesso fenomeno che permette a certi tipi di insetti di galleggiare. Interfaccia gas liquido. Si generano delle forze che tendono a tenere unite le molecole d'acqua. Esperimenti sui polmoni di cane: il polmone riempito con soluzione fisiologica è più distensibili di quello pieno di aria. Gran parte della forza retroattiva polmonare deriva dalla tensione superficiale. La tensione superficiale si oppone all'espansione. Comportamento tipico chiamato isteresi polmonare in cui nel polmone riempito di aria, le curve corrispondenti all'insufflazione e desufflazione sono diverse. È il diverso comportamento del polmone in ispirazione rispetto all'espirazione. Sulle ascisse del grafico c'è la pressione transpolmonare. In ordinata la variazione di volume polmonare. La curva rossa inspirazione. La curva rossa tratteggiata espirazione. Faccio fatica a inspirare perché devo vincere qualche forza. Non si oppone in espirazione. L'area blu esprime l'isteresi polmonare. Inizialmente sale piano. Dopodiché sale rapidamente. La forza di resistenza è meno presente fino al volume finale. Ma allora che cosa determina la differenza? Hanno riempito i polmoni di soluzione fisiologica, hanno tolto l'interfaccia aria liquido. Quindi hanno capito che la forza che si oppone era dovuta alla tensione superficiale che riempendo i polmoni sparisce. I risultati di questo esperimento sono rappresentati dall'area verde. Quindi la maggioranza della resistenza è data dalla tensione superficiale a livello alveolare. Il fatto che la curva salga piano all'inizio è dovuta dal fatto che gli alveoli hanno volume piccolo. Infatti la relazione tra tensione superficiale e pressione è data dalla legge di La Place [P=2T/r]. Più piccolo è il raggio maggiore è la tensione che tende a far collassare le bolle. Quindi c'è un rischio. Gli alveoli più piccoli a parità di tensione superficiale vanno a collassare svuotandosi negli alveoli più grandi. Quello che deve succedere è far sì che la pressione sia uguale in tutti gli alveoli in modo che nessuno si svuoti sugli altri. Per questo esistono i pneumociti di secondo tipo che producono il surfactante che è una sostanza che rompe la tensione superficiale. C'è più produzione negli alveoli più piccoli rispetto a quelli più grandi. Questo fa in modo che la tensione esercitata verso il centro sia uguale. Così non c'è il pericolo che gli alveoli più piccoli si svuotino in quelli più grandi. Il surfactante è una molecola anfipatica che si inserisce nel film acquoso con la parte polare verso l'interno e con la parte apolare verso l'aria. Le molecole di surfactante sono compresse durante la deflazione polmonare ed espanse durante l'insufflazione. Il ricambio delle molecole di surfactante è favorito dall'espansione polmonare. PATOLOGIE POLMONARI: Una diminuzione della compliance definisce le PATOLOGIE POLMONARI RESTRITTIVE. Potrebbe essere dovuta alla presenza di tessuto non elastico (esempio cicatrici) oppure potrebbe essere un problema che riguarda la produzione del tensioattivo. Attraverso la spirometria, cioè l'analisi dei volumi e delle capacità polmonari, possiamo osservare quanto questo influenzi la capacità di espandere il volume polmonare.

STRESS RESPIRATORIO DEL NEONATO: è il caso di diminuzione della compliance dovuta a produzione di surfactante limitato o assente. I livelli adeguati di surfactante si raggiungono entro la 25-34 settimana quindi normalmente non c'è problema. Se il parto avviene prima e non è ancora prodotto surfactante il bambino nasce con problema grave. Se è un parto programmato il medico somministra farmaci (glucocorticoidi) che accelerano la maturazione dei pneumociti di secondo tipo e il bambino nasce con pneumociti a sufficienza. Se il parto è improvviso il bambino si attacca a una pompa ventilatoria meccanica fino a che non presenterà i pneumociti di secondo tipo allo stadio maturo. L'altro fattore che influenza il costo energetico sono le resistenze delle vie aeree. La resistenza si oppone al flusso. La lunghezza delle vie aeree è molto corta rispetto ai vasi sanguigni perché i polmoni sono vicini alla bocca. La resistenza è maggiore dove il raggio del condotto è più piccolo. L'albero respiratorio è come rappresentazione simile al sistema circolatorio. I valori di resistenza sono massimi dove le diramazioni sono minori. Mano a mano che le diramazioni aumentano la resistenza diminuisce fino ad essere quasi nulla a livello dei brionchioli terminali. Le vie di conduzione con più resistenza quindi sono quelli superiori. Il picco massimo della resistenza è all'inizio. Questa resistenza viene influenzata dall'espansione stessa del polmone. In ispirazione l'espansione tende ad allargare le vie di conduzione. Un aumento del volume produce broncodilatazione e quindi una diminuita resistenza. In ispirazione il raggio aumenta quindi c'è meno resistenza. Viceversa quando c'è broncocostrizione aumenta la resistenza. La ventilazione ha un effetto sul grado di resistenza. Oltre alle altre vie respiratorie c'è un ultima parte che offre resistenza che è fornita dai bronchioli. I brionchioli presentano una discreta quantità di muscolatura liscia circolare sottoposta al controllo di SNA. Posso aumentare il raggio (broncodilatazione) o diminuire (broncocostrizione) attraverso il sistema nervoso autonomo. Visto che il simpatico è il sistema presente in attacco e fuga, broncodilata, ha bisogno di più ossigeno, ha bisogno di aumentare il flusso di aria. Viceversa il parasimpatico broncocostringe. La broncocostrizione è anche un meccanismo innescato come processo protettivo. Poi ci sono mediatori locali. Per esempio alcuni allergeni possono provocare asma. L'istamina provoca una iperproduzione di muco, perciò le vie aeree sono poi portate a collassare. Fattori che influenzano la resistenza delle vie aeree. Vedi tabella. C'è un'altra classe di patologie: PATOLOGIE POLMONARI OSTRUTTIVE. per esempio l'ASMA, la BRONCHITE CRONICA e l'ENFISEMA. L'efisema si presenta come nella foto: viene distrutto parte del parenchima. Lo spirogramma in queste patologie non varia nei volumi alti ma varia nel volume di riserva espiratoria. Faccio più fatica a far passare aria e rimane più aria nei polmoni. EFFICACIA NELLA VENTILAZIONE: si misura andando a vedere la ventilazione polmonare totale. È il prodotto tra frequenza respiratoria per il volume corrente. Sono circa sei litri al minuto. I sei litri al minuto arrivano tutti agli scambi? Bisogna tener conto di uno spazio dove non avviene lo scambio di gas. Viene chiamato SPAZIO MORTO ANATOMICO. CICLO RESPIRATORIO: il punto 1 parte dalla fine dell'inspirazione. Ci sono 150 ml di aria appena entrata che occupano lo spazio morto. Si trovano in un punto dove gli scambi sono permessi. Finita l'inspirazione arriva l'espirazione. Quando escono 500 ml si trovano davanti 150 ml provenienti dal l'inspirazione precedente. Quindi questi 150 ml vengono spinti fuori ma dobbiamo far uscire 500 ml quindi alla fine dell'espirazione altri 150 ml rimangono nello spazio morto. Ma questa aria non è fresca. È stantia, ha già preso parte agli scambi. Quando inspiro entrano di nuovo 500 ml. Ma questi 500 ml si trovano davanti si trovano i famosi 150 ml di aria vecchia. Quindi non tutta l'aria che inspiro partecipa agli scambi ma solo 350 ml (a cui aggiungo l'aria vecchia). Si definisce la VENTILAZIONE ALVEOLARE che è la quantità di aria che partecipa effettivamente agli scambi. Ventilazione alveolare = 350 ml, cioè volume di aria fresca che partecipa agli scambi. Sono circa 4,2 litri di aria al minuto che effettivamente partecipa agli scambi.

SISTEMA RESPIRATORIO 2

SCAMBIO E TRASPORTO DEI GAS Lo scambio dei gas è supportato dalla integrazione del lavoro del sistema cardiovascolare. La quantità di ossigeno scambiato a livello alveolare deve corrispondere alla quantità di ossigeno consumato dalle cellule del nostro organismo. La quantità di anidride carbonica prodotta dalle cellule

deve essere uguale alla quantità di anidride carbonica scambiata a livello alveolare. Bisogna mantenere un equilibrio. Le quantità di ossigeno e anidride carbonica dipendono dal metabolismo che si basa sui nutrimenti che prevedono un diverso rapporto tra anidride carbonica prodotta e ossigeno consumato. Questo rapporto viene detto QUOZIENTE RESPIRATORIO. Questo quoziente esprime quanta anidride carbonica è prodotta in rapporto a quanto ossigeno è consumato. Viene consumato più ossigeno di quanta anidride carbonica viene prodotta. Normalmente abbiamo 250 ml di ossigeno consumato per 200 ml di anidride carbonica prodotta. Il quoziente è 0,8 e dipende dal metabolismo ossidativo. Se avessimo una dieta basata solo su zuccheri avremmo un quoziente uguale a uno. Minore il rapporto per le proteine e ancor meno per i lipidi. Visto che la dieta è composta da tutti e tre i substrati il rapporto è 0,8. In un minuto i 250 ml di ossigeno che sto consumando in periferia, cioè che le cellule utilizzano per il metabolismo devono essere rimpiazzate dai 250 ml di ossigeno provenienti dall'aria. Arrivano dagli alveoli circa 840 ml di ossigeno in un minuto che è il 20% dei 4200 ml al minuto della ventilazione alveolare. Nel sangue c'è già molta anidride carbonica, le cellule ne producono 200 ml che si aggiungono ai 2000 ml già presenti nel sangue e deve essere scambiata a livello alveolare. DIFFUSIONE DEI GAS: regolano le quantità di gas che devono essere costantemente scambiate per non alterare il metabolismo cellulare. Vedere quanto sono efficienti i processi di diffusione per capire come avvengono gli scambi. LEGGE DI HENRY: la concentrazione, cioè la quantità di gas che si discioglie nella fase acquosa è direttamente proporzionale alla pressione parziale del gas nella fase gassosa, al coefficiente di solubilità del gas e alla temperatura. La temperatura corporea è costante. Il problema è capire quanto è solubile il gas nella fase acquosa. Metto in contatto acqua con ossigeno, l'ossigeno comincia a muoversi verso il liquido fino a quando le pressioni si pareggiano. MA la concentrazione dell'ossigeno nel liquido e fuori non è uguale (perché l'ossigeno è poco solubile). L'anidride carbonica è molto più solubile (circa 24 volte più solubile). Devo far molta più fatica per spostare l'ossigeno. Come si modificano le pressioni parziali dei gas? Le pressioni parziali diminuiscono nei vasi respiratori perché aggiungo vapore acqueo che sottrae spazio agli altri gas. Tolgono parte dello spazio agli altri gas. A livello alveolare c'è un abbattimento ulteriore della pressione parziale di ossigeno perché viene consumato (da 160 mmHg a 100 mmHg). Inoltre c'è una impennata della pressione parziale di anidride carbonica che deriva dal metabolismo cellulare. Da 0,3 mmHg sale a 40 mmHg. Rapporto che c'è tra alveoli e capillari: Non è importante solo mantenere i gradienti di pressione parziale costanti, ma anche far sì che il sangue circoli e perfonda i capillari alveolari in modo ottimale. Lo scambio di gas avviene costantemente anche quando non c'è ricambio di aria. L'aria viene sempre più privata di ossigeno e sempre più caricata di anidride carbonica. Il passaggio di aria non è continuo mentre lo scambio di gas si. SCAMBIO DI GAS A LIVELLO ALVEOLARE E CELLULARE: I valori su cui si parte per lo scambio sono questi: nell'alveolo ci sono 100 mmHg di pressione di ossigeno e 40 mmHg di CO2. La pressione parziale di ossigeno alveolare rimane relativamente elevata mentre la pressione parziale di anidride carbonica alveolare rimane relativamente bassa in quanto, ad ogni atto respiratorio, una parte dell'aria alveolare viene scambiata con l'aria atmosferica nuova. La pressione parziale dell'ossigeno del sangue venoso che arriva dal cuore destro è di 40 mmHg e quello della CO2 è di 46 mmHg. Quindi per gradiente pressorio c'è uno scambio di ossigeno e co2. I gradienti di pressione parziale stabiliti tra l'aria alveolare e il sangue dei capillari polmonari induce una diffusione passiva di ossigeno nel sangue e una fuoriuscita di anidride carbonica dal sangue, finché le pressioni parziali ematica e alveolare diventano uguali. Nei tessuti è la stessa cosa. Il sangue che arriva ai tessuti ha lo stesso contenuto di gas ematici di quello che esce dai polmoni (infatti l'unico punto in cui si possono avere scambi di gas sono i capillari). L'ossigeno nei tessuti ha una pressione parziale di 40 mmHg quindi l'ossigeno proveniente dai polmoni (con una pressione di 100mmHg) passa ai tessuti. In maniera opposta l'anidride carbonica. Questi valori possono essere modificati sulla base della ventilazione. L'anidride carbonica diffonde nel plasma circa 20 volte meglio dell'ossigeno e quindi richiede minori gradienti di pressione per spostare volumi di anidride carbonica paragonabili a quelli di ossigeno. RAPPORTO VENTILAZIONE PERFUSIONE: Posso aumentare la frequenza degli atti respiratori: iperventilazione. Le pressioni parziali dei due gas cambiano. La pressione parziale dell'anidride carbonica diminuisce, la pressione parziale dell'ossigeno aumenta. Aumentando la frequenza sto quasi al passo del sangue che continuamente passa. Se ipoventilo viceversa accumulo più co2 e consumo più ossigeno.

Oltre a garantire la ventilazione devo garantire anche la perfusione del sangue che arriva. Il rapporto ventilazione perfusione non è 1. Il rapporto è circa 0,84. Esempi estremi: a sinistra c'è un tappo, che indica che in questo caso c'è un blocco della ventilazione. La perfusione però continua a funzionare. Se non cambio l'aria avrò gli scambi fino a che la pressione alveolare pareggerà quella dei gasi contenuti nel sangue. A destra ho il caso opposto: blocco la circolazione ma la ventilazione c'è. Le pressioni parziali dei gas sono quelle dell'aria atmosferica meno il vapore acqueo. Differenze del flusso di sangue nel polmone: la parte alta del polmone è poco perfusa in condizioni normali a causa della compressione esercitata dagli alveoli sui capillari polmonari. La base del polmone è invece ben perfusa dal sangue venoso misto che circola nei capillari polmonari con più alta pressione arteriosa. Normalmente in posizione eretta il parenchima polmonare è in una pozione non uniforme. Gli apici sono al di sopra della pompa. Quindi il sangue che arriva agli apici deve tener conto della forza di gravità. Quindi negli apici è più favorita la ventilazione della circolazione. Nelle basi l'opposto. L'effetto del sangue che schiaccia le basi schiaccia un po' gli alveoli. Il rapporto ventilazione perfusione non è uniforme in tutte le porzioni del polmone. Ma non si compensano apici con le basi, quindi alla fine nel totale il rapporto è 0,84. Anche la ventilazione varia tra apice e base. Dalla terza/ seconda costa in poi le due rete si incrociano. Mettendo in un grafico il rapporto di tutte le zone di ventilazione e perfusione le basi influiscono di più per cui il rapporto vale 0,84. MEMBRANA RESPIRATORIA E VELOCITÀ DI DIFFUSIONE: organizzazione che favorisce la diffusione e lo scambio di gas. La velocità di diffusione deve tener conto della solubilità e del peso molecolare. Parte della permeabilità dipende dalle dimensioni della sostanza. La velocità di diffusione quindi è uguale al gradiente pressorio per la solubilità per l'area fratto lo spessore e il peso molecolare. Visto che il rapporto co2 e ossigeno è a favore della co2 alla fine il rapporto di diffusione è a favore della co2 nel senso che la co2 diffonde 20 volte più facilmente rispetto all'ossigeno. Quindi non ho bisogno dello stesso gradiente pressorio per muovere i due gas. Quindi 60 mmHg è il gradiente necessario per muovere l'ossigeno e 6 mmHg è quello necessario per muovere la CO2. In condizioni fisiologiche se considero la lunghezza totale del letto capillare polmonare: la pressione parziale di ossigeno aumenta in funzione della lunghezza del capillare. L'assunzione di ossigeno è massima all'inizio del capillare (lato venoso) e termina a circa metà quando la pressione di ossigeno raggiunge il valore alveolare. La pressione parziale di ossigeno del capillare passa da 40 a 100 mmHg in breve tempo, a circa 1/3 del letto capillare. A un terzo del percorso si raggiunge l'equilibrio. Quindi è un sistema molto efficiente. Siccome l'equilibrio si raggiunge subito il delta medio della pressione e di 10 mmHg. Il sistema non lavora mai ai limiti ma si garantisce sempre dei margini. Quando il flusso è a riposo ho una gittata di 5 litri al minuto. In questo caso ho due terzi del percorso liberi. Li uso quando il flusso aumenta. Se a riposo fosse una retta non potrei fornire più ossigeno nel momento in cui aumenta la gittata cardiaca. FATTORI CHE INFLUENZANO LO SCAMBIO DEI GAS A LIVELLO ALVEOLARE - quanto ossigeno raggiunge gli alveoli: dipende dalla composizione dell'aria e dalla ventilazione alveolare. (Per esempio con l'aumento dell'altitudine diminuisce la pressione.) La ventilazione alveolare è condizionata dalla frequenza e dalla profondità della respirazione, dalla resistenza delle vie aeree e dalla complianza polmonare. - in che modo i gas diffondono tra alveoli e sangue: dipende dall'area della superficie di diffusione e dalla distanza di diffusione. La distanza di diffusione dipende dalla qauntità di liquido interstiziale e dallo spessore delle barriere. -ADEGUATA PERFUSIONE ALVEOLARE: il sangue che arriva ai capillari deve ricevere l'ossigeno e scaricarsi di anidride carbonica. Se per qualche motivo c'è una diminuzione di ventilazione, uno dei due alveoli non viene ventilato a sufficienza e si accumula anidride carbonica. Questo accumulo innesca un meccanismo opposto alla iperemia. C'è un accumulo di cataboliti MA il sistema vascolare risponde al contrario dei tessuti periferici quindi c'è una vasocostrizione. Non viene favorita la circolazione del sangue perché non c'è la possibilità di scambiare gas. --> VASOCOSTRIZIONE IPOSSICA. Il sangue invece viene dirottato verso gli alveoli ventilati. Deve essere risolta questa problematica perche provoca nel tempo una ipertensione polmonare. Le cause dell'ipossia sono tre: 1) l'ossigeno non raggiunge gli alveoli a causa della composizione dell'aria e della ipoventilazione. Con l'altitudine la pressione diminuisce. Fino a che siamo sotto ai 3000 metri non abbiamo grossi problemi. Il grosso

problema è quando vado al di sopra dei 3000 metri. È un problema perché il vapore acqueo prodotto ha la stessa pressione a tutte le altitudini. Ipoventilazione: C) patologia polmonare fibrotica: l'ispessimento della membrana alveolare rallenta lo scambio di gas. La perdita di complianza polmonare può ridurre la ventilazione alveolare. E) asma: l'aumento della resistenza offerta dalla vive aeree riduce la ventilazione. 2) c'è un problema tra alveoli e sangue: diminuisce l'area per gli scambi, aumenta lo spessore della membrana alveolare, aumenta la distanza di diffusione. B) enfisema: la distruzione degli alveoli riduce l'area della superficie disponibile per lo scambio di gas. Diminuisce l'elastina. C) patologia polmonare fibrotica: l'ispessimento della membrana alveolare rallenta lo scambio di gas. La perdita di complianza polmonare può ridurre la ventilazione alveolare. È presente tessuto cicatriziale. D) edema polmonare: il liquido nello spazio interstiziale aumenta la distanza di diffusione. La pressione parziale di anidride carbonica arteriosa può essere normale per via della maggiore solubilità di anidride carbonica in acqua. Aumenta ma pressione sanguigna polmonare, insufficienza cardiaca congestizia. 3) l'ossigeno non è adeguatamente trasportato. ANEMIA. La maggior parte dell'ossigeno è trasportato dai globuli rossi. Il minor numero di globuli rossi ostacola la diffusione di ossigeno ai tessuti. TRASPORTO DELL'OSSIGENO L'ossigeno è poco solubile. A causa di questo problema la quantità di ossigeno disciolto nel plasma è circa il 2%. Ma questa quantità è quella che definisce la pressione parziale di ossigeno. La maggior parte di ossigeno viene trasportata attraverso l'emoglobina. Si trova all'interno dei globuli rossi e il legame tra ossigeno ed emoglobina deve essere in equilibrio. La deossiemoglobina e la ossiemoglobina devono essere in equilibrio. Risponde alla legge di azione di massa. Se cambio i valori di reagenti e prodotti c'è uno sbilanciamento. L'ossigeno transita nel plasma. Quando transita nel plasma ed entra nel globulo rosso si lega subito all'emoglobina quindi c'è uno sbilanciamento. Quindi deve arrivare più ossigeno. Nei tessuti il contrario. L'ossigeno si sgancia e c'è uno sbilanciamento. L'equilibrio dipende dalla pressione parziale dell'ossigeno che c'è nel plasma. A livello alveolare c'è tanto ossigeno, l'ossigeno passa nel plasma, si combina con l'emoglobina e altro ossigeno passa la plasma. La reazione negli alveoli è sbilanciata verso la ossiemoglobina. Nei capillari sistemici il contrario. IMPORTANZA DELL'EMOGLOBINA: il trasporto di ossigeno nel sangue in assenza di emoglobina dà un rendimento di 15 ml di ossigeno trasportato per ogni litro di sangue. In questa ipotetica situazione in cui non si ha la presenza di emoglobina nel sangue, la pressione parziale di ossigeno alveolare e la pressione parziale di ossigeno ematica dei capillari polmonari sono all'equilibrio. Il trasporto di ossigeno nel sangue in presenza di emoglobina dà un rendimento di 200 ml di ossigeno trasportato per ogni litro di sangue. Quando l'emoglobina inizia a legare l'ossigeno, rimuove quest'ultimo dalla soluzione. Poiché solo l'ossigeno disciolto contribuisce alla Po2 ematica, questa scende al di sotto della Po2 alveolare, nonostante nel sangue sia presente lo stesso numero di molecole di ossigeno di quando non era presente emoglobina. Assorbendo parte dell'ossigeno disciolto, l'emoglobina favorisce la diffusione netta di una quantità maggiore di ossigeno secondo il suo gradiente di pressione parziale dagli alveoli al sangue. Il contenuto totale di ossigeno in un litro di sangue è di 200 ml. La gittata cardiaca è di 5 litri, quindi nel sangue nel totale ci sono 1000 ml. A riposo consumiamo circa 250 ml di ossigeno in un minuto. Produciamo una quota al di sopra del fabbisogno metabolico. Ho quattro volte la quantità di ossigeno che mi serve per un metabolismo a riposo. Anche se la pressione parziale di ossigeno diminuisce di tanto la quantità totale di ossigeno nel sangue non varia molto. Varia tanto la quantità di ossigeno legato all'emoglobina. La pressione parziale dell'ossigeno è determinata dall'ossigeno disciolto nel plasma. Quando l'emoglobina lega l'ossigeno cambia la pressione parziale di ossigeno. Quindi l'emoglobina mantiene costante la pressione parziale dell'ossigeno per garantire il passaggio. Ciò che influenza la quantità di ossigeno legata all'emoglobina sono la pressione parziale di ossigeno e il numero di molecole di emoglobina. L'emoglobina è formata da quattro catene proteiche, generalmente due alfa e due beta. All'interno di ogni catena proteica c'è il gruppo eme. Il gruppo eme contiene un anello porfirinico al cui interno c'è un atomo di ferro. Esistono anche altri tipi di emoglobina con due catene alfa e due delta. Esiste anche l'emoglobina fetale che ha una affinità maggiore per l'ossigeno rispetto a quella materna. Il legame dell'ossigeno con il gruppo eme innesca una modificazione sterica che va a influenzare l'affinità degli altri gruppi eme con l'ossigeno. Questo si chiama legame COOPERATIVO. Una volta che si lega la prima molecola la seconda ha più affinità, effetto cooperativo positivo. Allo stesso modo quando si stacca. Una

molecola di emoglobina può legare quattro molecole di ossigeno. In totale posso aver quattro molecole di ossigeno trasportare da una di emoglobina. RAPPORTO TRA PRESSIONE PARZIALE DI OSSIGENO E PERCENTUALE DI SATURAZIONE DELL'EMOGLOBINA: la curva ha una forma sigmoidea. Si osserva un aumento brusco di saturalzione prima dei 60 mmHg e dopo una porzione di plateau. A 60 mmHg l'emoglobina è saturata a circa 90%. La pressione parziale dell'ossigeno nell'alveolo, cioè 100 mmHg è nella fase di plateau. A 40 mmHg invece la percentuale di saturazione è di 75%. La forma della curva è l'espressione del legame cooperativo. La salita si impenna a causa dell'effetto cooperativo. A 100 mmHg sono al 98% di saturazione, quasi tutte le molecole di emoglobina legano 4 molecole di ossigeno, il 2% è disciolto. A 40 mmHg ho il 75% di saturazione quindi 1/4 dell'ossigeno disponibile e ceduto. Qualsiasi elemento in grado di cambiare la configurazione proteica dell'emoglobina ne può modificare la capacità di legare ossigeno. Questi elementi sono: temperatura, pH e concentrazione di co2. Tre curve di saturazione dell'emoglobina. Quella in centro è quella normale. Le altre sono come i fattori modificano la curva di saturazione. I fattori spostano a destra o a sinistra la curva di saturazione. Spostare a destra la curva significa che la percentuale di saturazione diminuisce alla stessa pressione, cioè diminuire l'affinità dell'ossigeno per l'emoglobina. Spostando a sinistra invece aumento l'affinità. La diminuzione di pH, l'aumento di temperatura e l'aumento di pressione parziale di co2 spostano a destra la curva. E viceversa. Temperatura: Esempio fisiologico: muscolo scheletrico. L'unica funzione per il mantenimento dell'omeostasi è generare calore. Il muscolo può utilizzare un meccanismo glicolitico. In assenza di ossigeno c'è l'acido lattico che aumenta il pH. Il muscolo che lavora tende ad aumentare il distacco dell'ossigeno perché ha bisogno di ossigeno. L'effetto dell'aumento della concentrazione di idrogenioni prende il nome di effetto Bohr. Anidride carbonica più acqua forma acido carbonico che si dissocia in H+ e HCO3-. Aumentati livelli di H+ (basso pH) indotti da una aumentata concentrazione di CO2 riducono l'affinità del gruppo eme per l'ossigeno che viene rilasciato più facilmente. L'H+ si lega all'emoglobina per formare emoglobina idrogenata. L'effetto dell'aumentata concentrazione di co2 è definito effetto carboamminico. I due effetti fanno modificare l'emoglobina diminuendo l'affinità per l'ossigeno. L'emoglobina è la principale proteina intracellulare che funge da tampone. L'H+ che si genera va a legarsi all'emoglobina che tampona l'acidità e riducendo l'affinità per l'ossigeno lo sgancia. Esiste un quarto fattore che modifica la curva di saturazione che è il 2-3 difosfoglicerato. Questo è un prodotto intermedio della glicolisi.È prodotto dagli eritrociti e viene accumulato al loro interno soprattutto ad alte quote, quando la pressione parziale di ossigeno diminuisce. Gli eritrociti hanno glicolisi anaerobica. C'è la possibilità di accumulare questo fattore che facilita lo sgancio in periferia dell'ossigeno. Se l'accumulo permane questo diventa un problema quando l'eritrocita ritorna ai polmoni. L'emoglobina fetale ha la curva di saturazione spostata a sinistra. È in grado di prelevare l'ossigeno dal sangue materno. Un fattore pericoloso che può diminuire la quantità di ossigeno trasportato è il monossido di carbonio. Ha una altissima affinità per l'emoglobina e si lega nello stesso sito di legame per l'ossigeno. Quindi basta una piccolissima pressione di questo gas che l'emoglobina va in saturazione. Quindi il soggetto soffoca. Un esame per valutare la percentuale di saturazione dell'ossigeno è il pulsossimetro. Sfrutta una caratteristica dell'emoglobina, cioè che è in grado di riflettere la luce in lunghezze d'onda diverse a seconda se è legata e meno all'ossigeno. Il sensore legge la riflessione della luce quindi legge la percentuale dell'ossigeno. Lettura reale non invasiva della percentuale di saturazione. TRASPORTO DELL'ANIDRIDE CARBONICA È un prodotto del metabolismo (200 ml al minuto), deve essere eliminata altrimenti si altera il pH. Lo scambio avviene attraverso il gradiente di pressione che è di circa dieci volte meno di 60 mmHg. La co2 si può legare alle proteine formando i carboammino composti. In particolare si lega all'emoglobina formando la carboammino-emoglobina (7%). Viene anche trasportata sotto forma di ione bicarbonato (87%). Il 6% invece è disciolta nel sangue. La co2 non si lega al ferro dell'emoglobina ma all'N terminale della proteina. Ciò che determina la pressione di CO2 è la quota disciolta nel sangue. Da dove arriva l'HCO3-? Dalla reazione tra anidride carbonica e acqua (che poi si dissocia in H+ e HCO3-) che avviene all'interno dei globuli rossi con un enzima che accelera la reazione, anidrasi carbonica.

Le cellule producono CO2, che si muove verso il plasma e dal plasma entra all'interno dell'eritrocita dove trova l'anidrasi carbonica (CA) che accelera la reazione di CO2 più acqua a dare acido. L'acido subito si dissocia. Quando c'è la dissociazione gli idrogenioni si vanno a legare all'emoglobina che funge da tampone intracellulare. L'effetto Bohr determina una facilità a sganciare l'ossigeno. L'HCO3- è il principale tampone extracellulare. Devo trovare un modo per far uscire l'HCO3- dall'eritrocita. Esiste lo scambiatore dei cloruri che scambia in antiporto HCO3- con uno ione di cloro. Questo avviene a livello periferico, nei tessuti. A livello alveolare avviene l'opposto. Arriva del sangue con pressione parziale maggiore (46mmHg), nell'alveolo ci sono 40 mmHg. Quindi la CO2 si sposta subito nell'alveolo. Questo sbilancia le equazioni di equilibrio. Allora parte della CO2 legata all'emoglobina si sgancia, parte dell'H+ viene rimosso per andare a sostenere la reazione inversa che porta alla formazione di CO2. Ma devo fornire HCO3 -. A livello alveolare viene fatto uscire lo ione cloro e viene fatto entrare lo ione bicarbonato. A livello dei tessuti l'effetto Bohr facilita lo scambio per l'ossigeno. L'effetto opposto è l'effetto carboamminico. EFFETTO HALDANE: lo sgancio a livello dei tessuti dell'ossigeno facilita il legame dell'emoglobina con la CO2 e con l'H+. Sostanzialmente è lo stesso effetto visto da due punti di vista diversi. A livello dei tessuti facilito la formazione della carboammino emoglobina e a livello dei capillari alveolari l'attracco dell'ossigeno riduce l'affinità di H+ e CO2 con l'emoglobina. La CO2 che si libera viene scambiata con l'albero lo ed espulsa. L'effetto Haldane giustifica una quota di CO2 presente nel sangue venoso maggiore rispetto a quella ottenibile calcolando la quantità di CO2 presente in quel tipo di sangue. Le due curve esprimono la variazione di CO2 in base all'aumento della pressione parziale di CO2. La curva rossa è 75% di ossigeno legato all'emoglobina, quella nera lo 0%. Aumenta la concentrazione di CO2 per l'effetto Haldane. RESPIRAZIONE E PH La respirazione e l'equilibrio acido base sono intimamente correlati. (La reazione in gioco è sempre anidride carbonica più acqua.) Alterando la ventilazione altero la concentrazione di CO2 quindi altero il pH. Variazioni della respirazione possono correggere l'equilibrio o alterarlo. Se diminuisco la frequenza respiratoria (ipoventilazione) aumenta la CO2 quindi aumenta il pH. È un sistema di compensazione in caso di alcalosi, cioè il pH diventa basico. Oppure può essere causa di una acidosi respiratoria. In iperventilazione invece diminuisce la concentrazione di CO2, quindi diminuisce la concentrazione di idrogenioni. L'iperventilazione può essere lei stessa una causa di alcalosi respiratoria. Nel caso di acidosi e alcalosi respiratorie il sistema renale è l'unico che può intervenire. L'emoglobina fa da effetto tampone, se non può essere tamponato l'effetto si va in acidosi respiratoria e solo il rene può intervenire. CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE È difficile capire il controllo della respirazione perché la respirazione viene regolata nel tronco encefalico che contiene tantissimi nuclei. Il controllo è a carico del SNC. Gruppi di cellule che nell'insieme formano un sistema definito GENERATORE CENTRALE DEL RITMO RESPIRATORIO. È un centro di informazioni provenienti da centri superiori e afferenze sensoriali. Sono gruppi di cellule che lavorano in antagonismo, alcune promuovono inspirazione e alcune l'espirazione. Quando un sistema è eccitato stimola i neuroni inspiratori e inibisce gli espiratori. E viceversa. Non possono avvenire insieme i due processi. La ventilazione a riposo prevede solo l'inspirazione come processo attivo. L'espirazione è solo il ritorno elastico del polmone. Il meccanismo a riposo dell'espirazione quindi prevede solo di inibire i centri inspiratori. Il ritmo respiratorio è attivato da tante informazioni sensoriali. Durante una ventilazione a riposo: sopra ci sono potenziali d'azione del nervo frenico, che è quello che innerva il diaframma. Poi sotto del nervo intercostale esterno e interno. Nella prima colonna siamo in ventilazione a riposo. Il nervo intercostale interno (quello per l'espirazione) durante una ventilazione a riposo non scarica. Il nervo è silente. Invece gli altri nervi scaricano con un certo ritmo. In corrispondenza di potenziali d'azione aumenta la tensione dei muscoli (aumenta il volume per diminuire la resporazionee alveolare). Durante una ventilazione forzata devo coinvolgere anche i muscoli espiratori. Il nervo intercostale interno comincia a scaricare. Si alternano intercostale interno ed esterno perché il loro comando va a contrarre muscoli rispettivamente espiratori e inspiratori. La frequenza dei nervi che comandano i muscoli inspiratori aumenta. La tensione espressa è maggiore e c'è un intervento anche dei muscoli espiratori. L'aumentata attività nervosa si traduce con un aumento del volume che viene fatto muovere nel sistema respiratorio. Quali sono i neuroni coinvolti?

- NEURONI BULBARI: I neuroni principali sono a livello del bulbo. Troviamo due gruppi di neuroni: uno collocato dorsalmente, (gruppo respiratorio dorsale {neuroni I} ) e uno ventralmente (gruppo respiratorio ventrale {neuroni E e neuroni I} ). Il gruppo respiratorio ventrale comprende neuroni coinvolti nella respirazione forzata, attiva. Ci sono neuroni che controllano la muscolatura espiratoria ed inspiratoria durante la ventilazione attiva. Nel dorsale ci sono neuroni inspiratori. Questi neuroni formano il centro di generazione del ritmo. - GRUPPO RESPIRATORIO PONTINO: al di sopra del bulbo esiste un gruppo di neuroni che forma il centro pneumotassico. - RETE DI NEURONI CHE SCARICANO SPONTANEAMENTE: alla base del ritmo respiratorio sembra che esistano cellule simili a quelle pacemaker. Alternanza tra neuroni inspiratorii ed espiratori. - MODULAZIONE DA PARTE DI AFFERENZE SENSORIALI e DAI CENTRI SUPERIORI: il ritmo respiratorio può essere modificato sulla base di afferenze sensoriali (chimiche, che danno informazioni per esempio sul pH, meccaniche, quindi lo stiramento del parenchima polmonare, e dolorifiche). Per quanto riguarda i centri superiori per esempio quando uno ha paura comincio a iperventilare. Esperimento: si isolano le diverse porzioni del tronco encefalico per vedere cosa causano. Hanno provato a sezionare trasversalmente il tronco encefalico. Il primo taglio è tra mesencefalo e ponte, nella parte più rostrale del tronco. Sezionando a questo livello non cambiava niente. L'alternanza inspirazione espirazione rimaneva. Tagliando più sotto, a livello medio pontino si andava a interrompere la comunicazione tra gruppi bulbari e gruppi respiratori pontini. Diminuisce la frequenza respiratoria e aumenta la profondità del respiro. L'alternanza invece rimane. Quindi i centri di controllo respiratorio stanno più sotto ma qualcosa cambia. I centri che stavano sopra aumentavano la frequenza e diminuivano la profondità del respiratorio. Se taglio a livello bulbo pontino c'è un effetto che si chiama gasping. Se faccio una sezione a livello del bulbo si va in apnea. Tutti questi esperimenti vengono fatti lasciando intatto il nervo vagò.M Il nervo vago è un nervo misto. Non è solo motore. Ha anche una quota di afferenze sensoriale. In corrispondenza dei tagli, se taglio il nervo vago, la mancanza delle afferenze sensoriali fa variare qualcosa. La mancanza delle afferenze sensoriali determina un rallentamento della frequenza respiratoria e un aumento della profondità del respiro. Quando il taglio è medio pontino invece vado incontro e alla apneusi, cioè apnee di due o tre minuti. Diventano quindi fondamentali le informazioni sensoriali. I centri inspiratori stimolano i motoneuroni spinali che controllano i muscoli inspiratori, mentre i centri espiratori controllano i muscoli intercostali interni. Esiste un mutuo controllo a feedback che i centri bulbari svolgono reciprocamente per garantire l'alternanza degli atti inspiratori ed espiratori. Durante la ventilazione a riposo il gruppo dorsale inspiratorio viene inibito dal gruppo pontino. Ci sono anche i centri superiori che possono modificare il ritmo,... Poi volontariamente attraverso le vie cortico spinali possiamo attivare le frequenza e la profondità del respiro ma generalmente tutto è gestito a livello del tronco encefalico. I neuroni si attivano con un meccanismo di feedback positivo. Fa aumentare con un andamento a rampa l'attività dei neuroni. Poi interviene un fattore esterno che determina la fine dell'attività brusca dei neuroni. Durante l'inspirazione, l'attività dei neuroni inspiratori aumenta progressivamente, in apparenza grazie a un processo di retroazione positiva. Al termine dell'inspirazione l'attività cessa bruscamente e l'espirazione avviene grazie al ritorno elastico del tessuto polmonare. CONTROLLO RIFLESSO DELLA RESPIRAZIONE: RIFLESSO DI HERING BREUER. Le informazioni derivano dal nervo vago, da CHEMOCETTORI centrali, e da recettori periferici nell'aorta e nei seni carotidei. I chemocettori periferici nell'aorta sono chiamati GLOMI AORTICI, quelli nei seni carotidei GLOMI CAROTIDEI. -chemocettori periferici: sono a livello dell'arco aortico e dei semi carotidei. Sono strutture altamente vascolarizzate. Il meccanismo alla base di queste cellule è questo: il fatto che tutti e tre i parametri vanno a chiudere dei canali del potassio che se chiusi mantengono il potassio all'interno. La depolarizzazione fa aprire canali del calcio che fanno entrare il calcio che determina la fusione delle vescicole sinaptiche. La diminuzione di ossigeno va a determinate meccanismi legati alla diminuzione di ossigeno. Diminuisce la permeabilità del potassio. Aumenta la concentrazione di co2 oppure diminuisce il ph, l'effetto è analogo. Si chiudono i canali del potassio. Se diminuisce il ph lo scambiatore idrogenioni- sodio diminuisce. L'effetto è aumentare la concentrazione di idrogenioni che inibisce i canali del potassio chiudendoli. La riposta ventilatoria si comincia a vedere quando la pressione parziale di ossigeno va sotto i 60 mmHg. Quando diminuisce sotto i 60 la ventilazione aumenta. Questa risposta è modificata dall'aumento di PCO2, infatti la sensibilità alla PO2 aumenta se aumentano i livelli di CO2.

-chemocettori centrali: sono molto sensibili alla diminuzione di co2. Rispondono principalmente alle modificazioni di pH del liquido celebrospinale. Non possono rilevare direttamente la diminuzione di OH perché gli idrogenioni non possono passare la barriera ematoencefalica. Il meccanismo con cui loro lavorano in realtà si basa sugli idrogenioni. All'interno del liquido celebro spinale la CO2 viene convertita in acido carbonico che si dissocia. I chemocettori centrali lavorano su questi idrogenioni. Basta una minima variazione di CO2 che la ventilazione cambia. La sensibilità dei chemocettori centrali alla PCO2 è elevata tra 40 e 80 mmHg. Valori di PCO2 superiori a 90 mmHg causano prima coma celebrale e poi morte. RIFLESSI PROTETTIVI: - recettori per gli agenti irritanti: parasimpatico e broncocostrizione. - riflesso di distensione di Hering Breuer. Se il volume corrente supera 1L i recettori polmonari per l'allungamento comunicano al bulbo di interrompere l'inspirazione.

SISTEMA RENALE 1

La funzione principale dell'apparato uropoietico è mantenere l'equilibrio idroelettrolitico in modo da mantenere l'omeostasi e la concentrazione dei vari soluti all'interno dei parametri fisiologici. Poi svolge altre funzioni: -regola il volume del liquido extracellulare, quindi regola la pressione arteriosa. È una risposta integrata. Posso regolare la risposta arteriosa andando ad agire sul sistema cardiovascolare. Il rene è più lento ma si occupa di regolare i volumi. La maggior parte dei liquidi è mantenuta nel compartimento intracellulare. C'è una percentuale piccola che è nel LEC e il rene interviene su questa quota. Se aumenta la volemia abbiamo le risposte di due sistemi: il cardiovascolare e l'uropoietico. Se le risposte del cardiovascolare non sono sufficienti interviene il rene eliminando la quota di liquidi extracellulari che causano l'aumento di pressione. Se c'è una diminuzione di volemia succede l'opposto. Il rene si occupa di trattenere più liquidi possibili. Il limite è che il rene non è in grado di produrre acqua. Può solo limitarsi a trattenere più acqua possibile. -regola l'osmoralità. Il rene è il target di un ormone che interviene appena l'osmolarità cambia di valore. Regola la quantità di acqua che viene escreta. Mantiene i valori costanti di osmolarità corporea a 290 mOsM. -bilancio idro ionico: il rene si occupa di regolare l'escrezione di alcuni soluti. Noi ci occuperemo di quella di sodio e potassio. -regolazione del pH, risposta integrata con il respiratorio. Se il sistema respiratorio è la causa della variazione del pH, non può intervenire lui stesso per riportare il ph ai valori giusti. Il pH fisiologico è 7,4 se siamo attorno all'8 siamo in alcalosi e il rene può trattenere gli idrogenioni e eliminare la base. Andando verso valori di 6,8 cioè acidosi il rene cercherà di eliminare gli idrogenioni attraverso l'urina. -escrezione, ruolo depurativo. Escrezione di cataboliti, farmaci, ormoni. Tutte le ditte farmaceutiche che mettono sul mercato un nuovo farmaco devono informare sul destino della molecola a livello renale. -produce ormoni, eritroproietina, determina la formazione degli eritrociti. Renina, ormone che innesca una serie di reazioni a catena che determinano la secrezione dell'aldosterone. I reni lavorano sempre al di sopra della esigenza fisiologica. Anche una diminuzione della loro funzionalità non necessariamente compromette il funzionamento dell'organismo. ANATOMIA: i reni sono organi pari che si trovano verso la 15 costola. Sono lunghi circa 15 cm e pesano 150 g. Nonostante questo ricevono circa il 25% della gittata cardiaca. Fanno parte dell'apparato urinario. Hanno una forma a fagiolo. Il lato che guarda la colonna vertebrale si chiama ILO, da cui emergono i vasi sanguigni. L'ilo è il punto di entrata e uscita di sangue, assoni nervosi e linfa. Gli URETERI sono vasi che convergono nella VESCICA e dalla vescica parte l'URETRA. Il percorso dell'urina è solo un percorso propulsivo e di raccolta. L'urina viene prodotta continuamente circa 1ml al minuto. I reni sono ricoperti da una capsula fibrosa e osservando il parenchima renale si osservano due zone distinte: corticale e midollare. La prima è la più esterna, la seconda la più interna. La midollare è formata dalle piramidi renali, cioè piramidi che hanno la base verso la zona corticale e l'apice verso lo sbocco dei canali che secernono l'urina. Ogni piramide renale verso l'apice presenta dei forellini. L'urina esce dalle piramidi attraverso la papilla renale, viene raccolta nei calici maggiori e portata nella pelvi renale, che è un buco che forma l'uretere.

L'unità funzionale del rene è il NEFRONE. Abbiamo circa un milione di nefroni per ogni rene. Il nefrone è un tubulo che si articola. Circa l'80% dei nefroni si sviluppa nella zona corticale. Il restante si addentra nella zona midollare. Il nefrone ha una componente tubulare e una componente vascolare. La parte tubolare è formata dal tubulo renale. La componente vascolare è costituita dal CORPUSCOLO RENALE definisce la parte del nefrone che ha un contenitore, chiamata capsula di Bowman e un gomitolo di capillari che forma il glomerulo renale. Il glomerulo renale è formato da capillari fenestrati. Il glomerulo origina da una arteriola afferente. Alla fine di questi capillari non ci sono venule ma arteriole efferenti. Dalla capsula di Bowman si origina il primo tratto tubolare chiamato TUBULO PROSSIMALE, chiamato così perché vicino al glomerulo. Dal tubulo prossimale si origina una formazione a forcina chiamata ANSA DI HENLE. Ha il tratto discendente definito sottile, che curva e torna verso l'alto con la parte ascendente. Il tratto ascendente è spesso. Dopo l'ansa di Henle c'è il TUBULO CONTORTO DISTALE. Non è fisicamente lontano dal glomerulo ma ci si arriva dopo. Poi dal tubulo distale si origina il TUBULO CONNETTORE che porta al DOTTO COLLETTORE. È l'ultima parte del tubulo renale su cui si collegano più di un nefrone. Quando l'ultra filtrato esce dal dotto collettore abbiamo urina già completa. L'epitelio è sempre monostratificato nel nefrone ma ha uno spessore diverso. Nel tubulo prossimale ci sono dei microvilli nel lato che guarda il lume. Aumentano la superficie di scambio. Inoltre ci sono moltissimi mitocondri. Ci sono i microvilli per cui l'epitelio in questa sede scambia tanto. Il tubulo prossimale è protagonista del rimaneggiamento dell'ultrafiltrato. Il tratto discendente sottile non ha molto epitelio. Il tratto ascendente spesso invece ha moltissimi mitocondri. Sicuramente succederà qualcosa che necessita di molta energia. Nel tubulo distale ci sono molti mitocondri. Nel dotto collettore esistono due tipologie di cellule: le cellule principali e le cellule intercalate. I nefroni possono svilupparsi nella zona corticale (nefroni corticali), l'ansa di Henle di questi nefroni si addentra poco nella zona midollare. Poi ci sono i restanti nefroni che hanno l'ansa di Henle che si addentra molto nella zona midollare ma il corpuscolo renale è nella zona corticale e vengono chiamati nefroni juxtamidollari. PARTE VASCOLARE La parte vascolare del nefrone inizia dall'arteria renale che si divide in arterie segmentali che a loro volta si dividono in altre sottoclassi di arterie. Le arteriole efferenti danno origine a due tipi di letti capillari: i capillari peritubulari, che circondano il tubulo renale e i vasa recta, che si trovano attorno alle anse di Henle. Sistema portale: letto di vasi specializzato costituito da due letti capillari che non sono collegati da un capillare ma da una venula. Ci sono altri sistemi portali per esempio il sistema portale epatico. L'altro sistema portale è presente nell'ipofisi. È una ghiandola che si trova sotto l'ipotalamo. INNERVAZIONE DEL RENE - FER, VFG e riassorbimento di acqua e sali. -plesso celiaco -Riceve solo innervazione simpatica. L'innervazione simpatica può modificare il flusso ematico renale. -NA e DA -cellule dei granuli, renina -tubulo prossimale, ansa, tubulo distale e collettore, sodio. APPARATO JUXTAGLOMERULARE È localizzato dove la parte iniziale del tubulo distale passa in mezzo alle arteriole afferente ed efferente. È formato dalle cellule granulari delle arteriole afferente ed efferente e dalla macula densa del tubulo distale. Passa in un punto strategico. Il tubulo distale è il punto dove fare un monitoraggio. Questo apparato serve a monitorare ciò che è successo prima. Chi si occupa del monitoraggio? Cellule specializzate che formano la MACULA DENSA. All'interno del tubulo distale c'è una porzione epiteliale che forma la macula densa. Queste sono le cellule specializzate a monitorare la concentrazione dei soluti che passano. L'arteriola afferente è formata da cellule glomerulari che secernono l'ormone RENINA. Quindi l'apparato juxtaglomerulare deve mandare informazioni a queste cellule. I processi che svolge il rene sono: FILTRAZIONE, RIASSORBIMENTO, SECREZIONE, ESCREZIONE. I quattro processi non vengono svolti tutti in tutte e quattro le parti del nefrone. La filtrazione dà origine all'ultra filtrato. Il processo di riassorbimento avviene lungo tutto il tubulo renale. La secrezione avviene più o meno in

tutto. Nell'ansa di Henle però avviene solo il riassorbimento. Io filtro 180 litri di sangue al giorno ma ne faccio uscire solo 1,5 litri al giorno. Il lavoro del rene è massiccio. La secrezione è un processo diverso dall'escrezione. La secrezione è muovere i soluti dal plasma verso il lume tubulare. L'escrezione è un processo di rimozione delle sostanze dall'organismo. Produco 180 litri di ultra filtrato al giorno. Alla fine il 99% viene riassorbito. Tutto questo avviene lungo il tubulo renale. Il cammino dell'ultrafiltrato prevede cambiamenti di volume e cambiamenti di osmolarità. La zona sottocorticale è isoosmotica rispetto al plasma. Alla fine della capsula di Bowman ho già riassorbito circa l'70% dell'ultrafiltrato. L'ultra filtrato è isoosmotico rispetto al plasma. Dopo il tubulo prossimale c'è l'ansa di Henle. Alla fine dell'ansa viene riassorbito un ulteriore 20%. L'osmolarita però è diminuita perché il tratto ascendente spesso riassorbe soluti ma non acqua. Rende l'ultra filtrato ipoosmotico. Alla fine del percorso viene riassorbito un ulteriore 10% che ha un valore di osmolarità molto ampio. Con l'ormone anti diuretico l'acqua viene richiamata fuori. Il canale diventa permeabile all'acqua. L'osmolarità dell'interstizio che circonda il tubulo renale aumenta da 300 fino all'apice della piramide. Richiamo osmotico per l'acqua. Quale osmolarità raggiunge l'ultra filtrato? L'osmolarità dell'interstizio. La quantità di soluto escreta è uguale alla quantità di soluto filtrata meno quantità riassorbita più la quantità secreta. È utile per valutare la funzionalità renale. L'urina è circa 1,5 litri al giorno. L'urina contiene una certa quantità di soluti che variano in termini di concentrazione. Non c'è glucosio. Non ci sono proteine. Io pH delle urine è leggermente acido. Noi siamo sottoposti a uno stress acido più che a uno basico. Quindi il rene elimina parte di questo eccesso di acidi. La concentrazione è maggiore di quella plasmatica. FILTRAZIONE Che cosa viene filtrato? Non il sangue. Il sangue è composto da una componente corpuscolata e da una liquida. Viene filtrata solo la componente liquida. Non si consuma energia, il processo di filtrazione avviene grazie alle forze di STARLING. Avviene nel corpuscolo renale. La capsula di Bowman è un contenitore formato da un epitelio. La parte parietale forma l'involucro esterno. La parte interna è formata dai podociti. Sono delle cellule che avvolgono i capillari glomerulari. I pedicelli avvolgono i capillari andando a definire chi può e chi non può passare per il lume. Nella matrice viscerale ci sono delle cellule mesangiali che hanno rapporti particolari con i capillari glomerulari. Le cellule mesangiali sono nella parte più centrale del glomerulo. Le cellule mesangiali possono innescare processi immunitari, hanno azione fagocitaria. Sono lì a bloccare qualcosa di dannoso che scappa dai capillari. Queste cellule hanno al loro interno proteine contrattili. Se le cellule mesangiali si contraggono aumentano il lume dei capillari. Glomerulo nefriti. Il neoplasma filtrato deve superare delle barriere di filtrazione per essere filtrato nella capsula di Bowman. La prima barriera è formata dall'endotelio dei capillari glomerulari. La seconda è la membrana basale, cioè uno strato gelatinoso privo di cellule interposto tra il glomerulo e la capsula dì Bowman. La terza è formata dai pedicelli. La selezione avviene sulla base delle dimensioni. I pori dell'endotelio hanno un diametro limitato. La membrana basale espone delle glicoproteine caricate negativamente. I pedicelli hanno un diaframma formato da molte proteine che fanno una selezione sulla dimensione. Quindi ho la possibilità di selezionare sia sulla carica che sulle dimensioni. Le sostanze che hanno piccole dimensioni e basso peso molecolare passano tranquillamente. Queste molecole sono piccole molecole, acqua, urea,...non passano le proteine. Posso assegnare il COEFFICIENTE DI FILTRAZIONE di una sostanza. È la concentrazione di una certa sostanza nel filtrato in rapporto alla concentrazione della stessa sostanza nel plasma. Il massimo che può assumere è 1. Quando il coefficiente diminuisce la sostanza viene selezionata e le viene impedito di passare. Il calcio ha un coefficiente di filtrabilità basso. Le cariche negative sono messe per respingere le proteine che generalmente sono anioniche. Il calcio solitamente è legato alle proteine quindi anche il calcio viene respinto. Hanno provato a dimostrare quanto siano importanti le cariche per la selezionare. Hanno utilizzato il destrano che è un polisaccaride che può avere diversi raggi molecolari. Inoltre può essere neutro oppure avere cariche positive e negative. Quando aumenta il raggio la molecola di destrano viene filtrata maggiormente. FRAZIONE DI FILTRAZIONE: è la frazione di plasma che fluisce nei glomeruli che viene filtrata nei tubuli. (20% del sangue che entra nei glomeruli). Il processo di filtrazione è un processo passivo. Le forze sono le stesse viste con i capillari sistemici--> forze di Starling. Ci sono forze idrostatiche e colloidoosmotiche. In questi capillari avviene solo la filtrazione, non il riassorbimento. Dal momento in cui iniziano i capillari a quando finiscono non c'è riassorbimento. Le cellule epiteliali che rivestono i capillari hanno dei pori.

Quando il sangue arriva in un condotto bucato passa attraverso i buchi. La pressione idrostatica della capsula di Bowman si oppone alla filtrazione. La pressione della capsula deriva dal fatto che la capsula è un contenitore perciò si accumula del liquido all'interno che genera una certa pressione idrostatica. La pressione colloiodoosmotica del capillare si oppone alla filtrazione. Le proteine danno al plasma un grosso potere osmotico tale da trattenere l'acqua. La pressione colloiodoosmotica della capsula dovrebbe promuovere la filtrazione. Qui c'è un problema. Le proteine non passano. Quindi all'interno della capsula di Bowman la pressione idroosmotica è sostanzialmente nulla. Sulla carta ci sono 4 pressioni ma di fatto le pressioni sono solo tre: una che promuove (maggiore) e due che si oppongono. Valori: pressione idrostatica del glomerulo (=pressione sanguigna dei capillari glomerulari): 55 mmHg. È maggiore rispetto a quella dei capillari sistemici. La pressione colloiodoosmotica plasmatica è di circa 30 mmHg e si oppone alla filtrazione. La pressione idrostatica della capsula è di 15 mmHg e si oppone alla filtrazione. Quindi una piccolissima pressione (10mmHg) mi garantisce 180 l al giorno di filtraggio. Nel capillare glomerulari le pressioni sanguigne variano in base alla lunghezza totale del capillare. La pressione idrostatica leggermente cala perché viene dispersa nel capillare (circa 3mmHg). La colloiodoosmotica aumenta perché le proteine rimangono lì ma l'acqua esce. Le proteine si concentrano e aumentano il loro potere osmotico. La pressione tende ad aumentare. Quando sta per raggiungere quella idrostatica finiscono i capillari con l'arteriola efferente. Quindi le due pressioni non si incrociano. Tenderebbero ad incrociarsi ma finisce il letto capillare, questo garantisce che ci sia solo filtrazione. Altre differenze con i capillari sistemici: la pressione dei capillari renali è maggiore rispetto a quella dei capillari sistemici. C'è una caduta brusca di pressione idrostatica. La fuoriuscita del plasma subisce una caduta di pressione maggiore rispetto ai capillari sistemici. Capillari peritubulari: originano i tubuli contorti prossimali. Alla fine di essi ho già riassorbito il 70%. Quindi i capillari peritubulari devono prendere tantissimo. Sono lì per raccogliere tutto. Quindi la pressione nei capillari peritubulari cala. VELOCITÀ DI FILTRAZIONE GLOMERULARE: è il volume del liquido che filtra nella capsula di Bowman nell'unità di tempo. VFG= 125 ml al minuto o 180 l al giorno. Dipende da - pressione netta di filtrazione (10 mmHg) che dipende da dal FER e dalla pressione arteriosa. - coefficiente di filtrazione glomerulare, cioè struttura del corpuscolo renale (rimane sempre la stessa più o meno fisiologicamente parlando), che dipende dalla superficie di scambio e dalla permeabilità. L'unico parametro che durante una giornata varia quindi è la pressione arteriosa. Variazioni della pressione arteriosa entro certi limiti non variano la VFG. Il corpo mantiene costante la velocità di filtrazione nonostante vari la pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa media è tra 80 e 180 mmHg la VFG non cambia grazie a meccanismi di autoregolazione. Anche il flusso ematico renale (FER) è costante tra 80 e 180 mmHg. I meccanismi di autoregolazione vanno a lavorare su vasodilatazione e vasocostrizione delle arteriole afferente ed efferente. Modificando le resistenze delle arteriole regolo il flusso ematico renale e la pressione idrostatica del glomerulo. Se vasocostringo l'arteriola afferente (A) il flusso ematico renale diminuisce. La resistenza è prima del glomerulo quindi come conseguenza ho un abbassamento della pressione idrostatica del glomerulo è una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. Se la vasocostrizione è per l'arteriola efferente (B) il flusso ematico renale è sempre diminuito ma la pressione idrostatica del glomerulo aumenta. Allo stesso modo la vasodilatazione. (C,D). Esistono tre tipi di regolazione per FER e VFG: 1) RISPOSTA MIOGENA (autoregolazione). Non è caratteristica solo delle arteriole renali. È la risposta del muscolo liscio che quando è sottoposto a uno stress meccanico risponde contraendosi. Noi vogliamo mantenere la VFG costante. Se a un certo istante la pressione aumenta le arteriole rispondono vasocostringendosi. L'arteriola afferente si vasocostringe. Quando la pressione diminuisce le pareti si rilasciano. Quando mi sposto verso valori di pressione verso gli 80 diventa meno efficace. Infatti se c'è una caduta di pressione aumento la VFG ma non voglio perdere liquidi. Quindi questo tipo di risposta è meno efficace. Perdendo volume la pressione scende ancora. È una risposta locale gestita dalla muscolatura liscia dei vasi in base alla tensione esercitata sulle pareti. 2) FEEDBACK TUBULO GLOMERULARE (autoregolazione): macula densa--> monitora la concentrazione di sodio nell'altra filtrato. Se aumenta la VFG aumenta la quantità di ultra filtrato. Quindi aumentano le quote di acqua e di tutti i soluti. Quindi anche di sodio. Il sodio viene filtrato grazie a meccanismi che lavorano a regime. La macula densa si accorge di questa aumentata concentrazione di sodio. Attraverso un

messaggero paracrino le cellule della macula densa comunicano che è arrivato più sodio. Questi messaggeri paracrino alterano il diametro del l'arteriola afferente. 3) REGOLAZIONE ORMONALE/NERVOSA: se la pressione arteriosa diminuisce si attiva il sistema simpatico e c'è vasocostrizione. -angiotensina 2 è l'ormone che vasocostringe più forte in assoluto. -Le prostaglandine invece vasodilatano. Schok emorragico: si attiva tantissimo il simpatico. Si rischia il blocco renale. Per contrastare l'estremo aumento della vasocostrizione (ischemia renale) si rilasciano le prostaglandine che vasodilatano le arteriole. Hanno influenza anche sul coefficiente di filtrazione glomerulare (podociti e cellule mesangiali). RIASSORBIMENTO: Il 99% del filtrato viene riassorbito. Solo l'1% viene escreto. Il 70% del riassorbimento avviene nel tubulo prossimale. Io filtro il in modo che posso lavorare su di esso, lo posso regolare. Ho una grande quota di acqua e soluti in modo che posso lavorarci sopra sulla base delle esigenze fisiologiche del momento. Il riassorbimento muove le sostanze dal lume tubulare verso i capillari peritubulari. In mezzo c'è L'EPITELIO TUBULARE e L'INTERSTIZIO. Esistono RIASSORBIMENTI ATTIVI E PASSIVI: Il sodio è riassorbito per trasporto attivo. Il gradiente elettrochimico instaurato dal riassorbimento del sodio consente il riassorbimento di anioni. Una volta che l'interstizio si carica di soluti l'acqua li segue per gradiente osmotico. Le concentrazioni di altri soluti aumentano man mano che il volume del liquido nel lume decresce. I soluti permeabili sono quindi riassorbiti per diffusione. Ci sono dei trasporti passivi che si basano su una differenza di concentrazione transepitelliale. Tra una cellula e l'altra ci sono giunzioni serrate che nel tubulo renale possono essere più o meno serrate. Quando avviene il 70% del riassorbimento le giunzioni sono poco serrate. Qui le giunzioni sono lasse ed esistono perciò trasporti paracellulari. Se qualcosa passa dal lume alle cellule per gradiente il passaggio contrario può essere solo attivo. In alcuni punti le giunzioni sono estremamente serrate perché non deve passare nulla. Quello che passa passa solo attraverso la cellula. Il glucosio viene riassorbito completamente. Un soluto particolare che è l'urea viene in parte riassorbito e in parte escreto. SODIO: viene riassorbito attivamente. La pompa sodio potassio basolaterale è porta fuori dalle cellule epiteliali il sodio contro gradiente. Il sodio viene filtrato tranquillamente. Nel lume c'è maggior concentrazione di sodio rispetto alla cellula epiteliale su cui agisce la pompa sodio potassio. Il sodio quindi entra per gradiente. Ma è un gradiente che è costato energia. Nel complesso il riassorbimento di sodio richiede energia. Trasporto attivo secondario: Il sodio viene sfruttato da altre di classi di molecole. Insieme al sodio vengono cotrasportati (simporto) glucosio, amminoacidi,.. Quindi è importante per altre molecole. Il glucosio viene filtrato tranquillamente. Trasporto attivo secondario: cotrasporto con il sodio. Il passaggio verso il baso laterale del glucosio è una diffusione facilitata. Il processo totale è un trasporto attivo. UREA: esempio di trasporto passivo. Il tratto più corticale del tubulo prossimale non prevede il riassorbimento di urea ma di acqua. Quindi l'urea si concentra. L'urea passa passivamente per gradiente. Utilizza una via PARACELLULARE. RIASSORBIMENTO DI ACQUA: nel tubulo prossimale l'acqua passa trainata dalla forza osmotica attraverso le acquaporine. Permettono il passaggio trasnepiteliale dell'acqua. Nell'ansa di Henle avviene il riassorbimento di circa 25% di cloro, sodio e potassio. Avviene il riassorbimento del 15/20% di acqua. Il 50% avviene per via transcellulare e il 50% per via paracellulare. È sede di azione di alcuni farmaci antidiuretici che vanno a bloccare lo scambiatore sodio, potassio e cloro che determina un parziale non riassorbimento di sodio e di soluti. Aumenta l'osmolarità dell'ultrafiltrato. Il paziente fa più pipì e questo fa abbassare la volemia e la pressione. Andando a bloccare il trasportatore in cui viene coinvolto il potassio, che è importante per l'eccitabilità cellulare, aumenta anche l'escrezione di potassio. Farmaci che non risparmiano il potassio. Bisogna monitorare la concentrazione del potassio in modo che se si abbassa troppo servono integratori. Nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore avviene il riassorbimento del 7% di sale. Ci sono secrezioni variabili di potassio e idrogenioni e il riassorbimento di 8-17% di acqua. L'epitelio è impermeabile all'acqua e diventa permeabile in base alla concentrazione dell'ormone antidiuretico. La secrezione di potassio e di idrogenioni dipende dal pH. Un'altra classe di diuretici sono i tiazinici. Ci sono delle altre molecole che possono agire. Dei farmaci che vengono chiamati risparmiatori di potassio perché vanno a bloccare i canali del sodio e del potassio. Risparmio del potassio ma elimino sodio e acqua.

Il riassorbimento dipende in gran parte dalle proteine di trasporto. Saturazione delle proteine di trasporto: è legata alla velocità del trasportatore. La velocità di trasporto è direttamente proporzionale alla concentrazione del substrato. Il trasporto massimo rappresenta la velocità di trasporto quando i sistemi sono saturati. La soglia renale è la concentrazione plasmatica a cui si ha la saturazione. Bilancio del glucosio nel nefrone: la filtrazione del glucosio è proporzionale alla sua concentrazione plasmatica. Il riassorbimento di glucosio è proporzionale alla sua concentrazione plasmatica finché si raggiunge il trasporto massimo. L'escrezione di glucosio è nulla finché non si raggiunge la soglia renale. Se il glucosio non viene riassorbito completamente, rimane lì e il paziente (affetto da diabete mellito) perde glucosio e perde anche acqua. Il glucosio non ha problemi a passare le tre barriere. La sua concentrazione plasmatica è direttamente proporzionale alla velocità di filtrazione. In condizioni fisiologiche la concentrazione normale rientra al di sotto del trasporto massimo. Se raggiungo i 300 mg di glucosio vado incontro a saturazione. Arrivo alla soglia renale, cioè la soglia oltre la quale comincia a esserci escrezione di glucosio, cioè presenza di glucosio nelle urine. I medici sono resi conto che non sempre viene rispettata la soglia biologica. Oltre a esserci questa soglia teorica ne esiste un'altra più reale definita soglia empirica, stabilita sulla base dei dati statistici clinici. Il valore di concentrazione di glucosio nel plasma è di circa 180-200g. I nefroni non sono tutti uguali, non tutti i soggetti hanno la stessa tipologia di nefroni. In alcuni soggetti c'è uno sviluppo della parte filtrante maggiore di quella riassorbente o viceversa. Disegni gialli: i trasportatori difficilmente vanno in saturazione. Nel secondo disegno cambiano i rapporti: aumenta la parte filtrante e diminuisce quella riassorbente. Nell'ultimo caso la soglia è più vicina a quella empirica. Probabilmente la media dei nefroni di un soggetto determina se la soglia è più vicina a quella teorica o a quella empirica. Nel capillari peritubulari la pressione idrostatica cala (10 mmHg) e la pressione colloiodoosmotica è alta (30 mmHg). Quindi c'è una pressione di riassorbimento di 20 mmHg. Per tutta la lunghezza dei capillari peritubulari ho solo riassorbimento. SECREZIONE I meccanismi che determinano la secrezione sono tutti processi attivi. Sono trasporti attivi secondari. La secrezione di idrogenioni e potassio si basa su ormoni e meccanismi omeostatici. Alcuni ormoni sfruttano il rene per essere secreti. Esempio penicillina. Sfrutta questi meccanismi e viene secreta a livello renale quindi l'emivita è molto bassa. La cosomministrazione della penicillina con la probenecid aumentava la emivita della penicillina. Poi la sintesi industriale degli antibiotici non aveva più bisogno della cosomministrazione. Le sostanze assorbite a livello del tubulo prossimale sono glucosio, amminoacidi. Nelle sostanze secrete ci sono idrogenioni e potassio. ESCREZIONE È l'urina prodotta. L'escrezione ci dice cosa stiamo eliminando ma non dà informazioni circa le funzioni renali. La velocità di escrezione di una sostanza dipende dalla sua: - velocità di filtrazione - velocità di riassorbimento - velocità di secrezione Grazie a questo processo di eliminazione di acqua e soluti i medici hanno trovato un sistema che permette di capire alcune funzionalità renali. Per avere notizie sulla funzionalità renale in clinica si utilizza il concetto di CLEARANCE RENALE. È la quantità di plasma che viene depurato da una certa sostanza nell'unità di tempo. È uguale alla velocità di escrezione nelle urine di una sostanza sulla concentrazione plasmatica della stessa sostanza. Si sono fissati valori di clearance che danno informazioni sulle funzionalità renali. INULINA: sostanza esogena che viene filtrata tranquillamente ma poi non viene nè riassorbita nè secreta. Quindi la quantità filtrata coincide con la quantità escreta. Quindi la clearance dell'inulina coincide con la VFG. MA come valutare la VFG? Si usa la CREATININA. Viene leggermente secreta (10%). Deriva dal catabolismo della fosfocreatina. La concentrazione plasmatica è costante sostanzialmente perché continuamente viene prodotta. Se la concentrazione di creatinina varia c'è un problema renale. La quota secreta di creatinina viene compensata dal test che valuta la concentrazione. La concentrazione plasmatica della creatinina varia di molto quando la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce di molto. Conoscendo la velocità di filtrazione glomerulare posso valutare quali rimaneggiamenti le sostanze subiscono, misurando la velocità di escrezione e la concentrazione plasmatica della sostanza in esame. Un altro valore importante è la clearance del glucosio. Tutto il glucosio filtrato viene riassorbito quindi la clearance è 0.

Clearance del PAI (acido para- amino ippurico): corrisponde a tutto il plasma che arriva al rene. È un acido che viene tutti filtrato e tutto escreto. Ci dice quanto plasma arriva al rene. Rilsalgo al flusso ematico renale. (Che è circa 1/4 della gittata cardiaca totale). Quando l'ultrafiltrato esce dai dotti collettori è urina e la sua composizione non varia una volta fuori dai dotti collettori. L'urina percorre piccoli calici, grandi calici, pelvi, ureteri e si accumula nella vescica. Poi avviene la minzione. MINZIONE Lo scopo è eliminare urina. Il sistema è costituito da muscolatura che contraendosi spinge l'urina nella vescica e raggiunto un certo volume la vescica si contrae. La minzione inizia come atto volontario e prosegue come meccanismo riflesso. Avviene tramite contrazione del diaframma e dei muscoli addominali; e rilasciamento dei muscoli del pavimento pelvico. Sfintere esterno, formato da muscolatura striata che dà luogo all'atto volontario. La muscolatura addominale facilita la minzione come atto volontario. Le strutture coinvolte nella minzione sono ureteri, vescica e uretra. VESCICA: è un organo cavo, formato da muscolatura liscia. Può contenere da 400 a 600 ml di urina. Presenta uno sfintere interno fatto di muscolatura liscia che è la continuazione del muscolo DETRUSORE DELLA VESCICA e uno sfintere esterno formato da muscolatura striata volontaria controllato da neuroni somatic. Gli ureteri arrivano dai due reni, passano sotto e sboccano alla base della vescica. Ci sono delle membrane fibrose che quando aumenta la pressione endovescicale si chiudono evitando che l'urina torni verso le pelvi. Trigono. È una porzione che si vede a occhio nudo. Tutto il resto della parete della vescica è rugosa. Il trigono è liscio. Il calcolo è un sassolino che va a bloccare gli ureteri e aumenta la pressione. C'è il rischio che l'urina torni verso le pelvi. Abbiamo degli elementi comandati dal sistema nervoso autonomo, lo sfintere interno che è di muscolatura liscia e l'uretra. La minzione è un ottimo esempio di integrazione tra componenti somatiche ed autonomiche. Espressione evolutiva del controllo dell'evacuaziome dei mammiferi. Il meccanismo che induce la minzione può essere semplificato a un RIFLESSO SPINALE che coinvolge sia la componente autonomica sia la componente somatica. Il sistema è provvisto di fibre afferenti che indicano la tensione che si sta sviluppando tra la parete vescicale, che corrisponde al riempimento. Il sistema nervoso autonomo nella componente simpatica promuove il contenimento delle urine, nella componente parasimpatica la fuoriuscita. L'informazione viene trasmessa dalle fibre sensoriali. .... Le informazioni vanno anche verso stazioni superiori, nel centro pontino della minzione. Il centro pontino soprassiede l'attività dei neuroni spinali. Il centro della minzione si occupa di potenziare l'effetto del parasimpatico e di inibire la componente somatica. Il centro della minzione si occupa di aumentare ciò che dicono già le informazioni a livello midollare. Il centro pontino deve ricevere le informazioni dalla stazione mesencefalica dal grigio periacqueduttale. Neonato: fino a 2-3 anni non riesce a controllare il riflesso della minzione. Durante il riempimento la vescica aumenta di volume. La tensione dello sfintere esterno aumenta. Non abbiamo il controllo dello sfintere esterno per cui viene rilasciato. C'è un aumento della pressione endovescicale. Per un adulto il volume aumenta ma riesce a contrarre volontariamente lo sfintere esterno. Paziente tetraplegico: non c'è più coordinamento tra contrazione dello sfintere esterno e svuotamento della vescica. Quindi c'è uno svuotamento parziale della vescica. È necessario quindi un catetere che però pone un problema di sterilità.

SISTEMA RENALE 2

EQUILIBRIO IDRO ELETTROLITICO Il controllo omeostatici del bilancio idro elettrolitico tende a mantenere costante: - il volume del LEC (sodio e acqua) - l'osmolarità del LEC (importante per la funzionalità cellulare) - concentrazione dei singoli ioni (potassio e calcio) - pH Le risposte sono messe in atto da diversi sistemi: integrazione tra la funzionalità renale, respiratoria e cardiocircolatoria. Combinate anche con risposte comportamentali, per esempio la sete o l'appetito per il sale.

Noi non ce ne accorgiamo perché la salinità della dieta mediterranea è molto alta quindi l'appetito per il sale è assente. Negli animali invece è presente. Risposte integrate alla diminuzione della volemia (quindi diminuzione della pressione): risposte rapide da parte del sistema circolatorio, risposte anche comportamentali veloci mediate dal sistema nervoso. Se le risposte rapide non sono sufficienti interviene il rene. In caso di diminuzione di pressione riassorbe più acqua possibile per metterla a disposizione dell'organismo. Se c'è un aumento di volemia vale il contrario. BILANCIO IDRICO/ REGOLAZIONE DELL'OSMOLARITÀ: Il bilancio idrico deve essere nullo. Le entrate e le uscite devono bilanciarsi. La produzione e l'assunzione di liquidi dipende dalla dieta. Le perdite dei liquidi non sono tutte controllabili. Per esempio quando saturiamo l'aria con il vapore acqueo perdiamo acqua. Oppure l'evaporazione cutanea non è regolabile. L'unica quota di acqua regolabile è quella che lascia l'organismo attraverso l'apparato urinario. Similitudine: Un boccale rappresenta l'organismo. Il rene è il manico del boccale. Nel caso in cui aumenti il volume dei liquidi corporei, il rene aumenta la quantità escreta di acqua. Questo può farlo regolando la velocità di filtrazione e la quantità di acqua che può essere riassorbita. Se la quantità di acqua diminuisce il rene può intervenire aumentando la quota di acqua riassorbita. Il problema principale è che il rene non riesce a produrre acqua. Se la volemia diminuisce troppo siamo sotto la linea tratteggiata e si ha un blocco renale. Quindi il limite più che nel l'eccesso di acqua sta nella mancanza. Un blocco renale provoca la morte. La regolazione del riassorbimento di acqua coinvolge la parte più lontana del nefrone, il tubulo contorto distale e il dotto collettore che sfruttano il gradiente osmotico interstiziale. La corteccia renale è isoosmotica rispetto al plasma, la midollare del rene diventa progressivamente più concentrata. Il tubulo prossimale contiene un liquido isoosmotico rispetto al plasma. Il liquido isoosmotico che lascia il tubulo prossimale diventa progressivamente più concentrato nella branca discendente dell'ansa dì Henle. Infatti l'acqua è riassorbita dal liquido interstiziale. La rimozione di soluti nel tratto ascendente crea un liquido ipoosmotico. Sono infatti riassorbiti ioni ma non acqua. Il tubulo distale nasce impermeabile ma può essere reso permeabile grazie alla presenza di un ormone. C'è quindi un riassorbimento variabile di acqua e soluti. L'osmolarità dell'urina dipende dal riassorbimento nel dotto collettore. Di questa regolazione si occupa un ormone, la VASOPRESSINA o ORMONE ANTIDIURETICO. Ha un effetto vasocostrittore. In realtà si scoprì che il principale effetto è di essere antidiuretico. Aumenta la quantità di acqua riassorbita a livello renale. In presenza di livelli massimali di vasopressina, il dotto collettore è liberamente permeabile all'acqua. L'acqua fluisce per osmosi ed è rimossa tramite i vasa recta. L'urina esce massimamente concentrata, lascia l'organismo a circa 1200 mOsM. Se invece non c'è la vasopressina l'ultrafiltrato non varia e l'urina lascia l'organismo con la concentrazione minima (100 mOsM). La vasopressina è un ormone. È un neuroormone. Viene prodotto da neuroni che si trovano all'interno di nuclei ipotalamici, il nucleo sovraottico e paraventricolare. L'ipotalamo presenta alla sua base una ghiandola chiamata ipofisi. È divisa in ipofisi anteriore ( o adenoipofisi) che è una vera ghiandola endocrina di origine epiteliale e ipofisi posteriore, che è una parte del tessuto nervoso che comprende gli assoni che provengono dai neuroni dell'ipotalamo e rilasciano i loro prodotti direttamente in circolo. L'ormone è sintetizzato e accumulato nel corpo cellulare del neurone. Le vescicole sono trasportate lungo la cellula. Le vescicole contenenti l'ormone sono accumulate nell'ipofisi posteriore. Gli ormoni sono rilasciati nel sangue. Viene prodotto anche un altro ormone che è l'ossitocina. REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DELL'ADH L'organo effettore è il rene. Dove sono i recettori che dicono di secernere l'ormone? I recettori sono vicini ai neuroni che producono l'ormone. Vengono chiamati OSMOCETTORI. Sono interneuroni che sfruttano la capacità di poter modificare la loro struttura sulla base del l'osmolarità dei liquidi cellulari. Inviano dei segnali. Se gli osmocettori sono in contatto con una soluzione ipoosmotica perdono acqua. Perdendo acqua modificano la loro struttura. Si depolarizzano, scaricano e rilasciano più neurotrasmettitori. Al contrario se la soluzione è iperosmotica si iperpolarizzano e rilasciano meno neurotrasmettitori. Li rilasciano per far emettere l'ormone antidiuretico. I neuroni ipotalamici ricevono informazioni anche provenienti dal sistema circolatorio (barocettori) che informano sulla pressione arteriosa. Vasopressina: Fonte: neuroni ipotalamici, rilasciata dall'ipofisi posteriore Natura chimica: peptide di 9 aminoacidi Trasporto nella circolazione: disciolta nel plasma Emivita: 15 minuti

Fattori che influiscono sul rilascio: aumento dell'osmolarità e diminuzione di volume o pressione del sangue. Cellule o tessuti bersaglio: dotto collettore renale. Azione tissutale: aumenta l'assorbimento renale di acqua Azione a livello cellulare molecolare: determina l'inserimento di pori per l'acqua nella membrana apicale. Il legame tra vasopressina e recettore sul dotto collettore innesca una serie di reazioni che innescano la mobilitazione di vescicole dove sono presenti i canali dell'acqua. Attraverso meccanismi di esocitosi quando arriva la vasopressina le acquaporine vengono collocate sul lato apicale. La via paracellulare per il trasporto di acqua non è possibile perché le giunzioni sono strette. Sul lato baso laterale ci sono delle acauaporine ma se non ci sono quelle sul lato apicale non servono a niente. La vasopressina innesca la formazione dei canali acquaporine 2 sul lato apicale. STIMOLI CHE CONTROLLANO IL RILASCIO DI VASOPRESSINA: - osmolarità plasmatica - volume ematico (volemia) - pressione arteriosa L'osmolarità è il parametro che più efficacemente modifica la produzione di vasopressina. Grafico: fa vedere la concentrazione di vasopressina in rapporto all'osmolarità plasmatica. A 280 mOsM comincia la secrezione. Il valore di riferimento a cui sono dettate le cellule che secernono l'ormone prevedono la secrezione a un valore di osmolarità più basso rispetto a quello corporeo. Quindi normalmente abbiamo in circolo molta vasopressina. Basta variare pochissimo l'osmolarità che immediatamente c'è una risposta sulla vasopressina. Tra i tre stimoli quello osmotico è quello più forte in assoluto. Per gli altri due ho bisogno di una perdita di almeno 10%. All'interno delle risposte integrate ci sono anche quelle comportamentali. Lo stimolo della sete risponde immediatamente alle variazioni di osmolarità. I volocettori per la volemia sono dislocati nelle grosse vene cave e nell'atrio destro. Sono meccanorecettori che modificano la risposta sulla base del volume e della pressione esercitata sulle pareti. Tutti gli effetti vanno ad aumentare o diminuire la secrezione di vasopressina. La vasopressina pone i canali MA chi richiama l'acqua? L'interstizio ha la forza osmotica per richiamare l'acqua. L'interstizio determina l'uscita osmotica dell'acqua mediata dalla vasopressina. Chi sostiene questa iperosmolarità interstiziale? Perché non diminuisce con la fuoriuscita di acqua? Ci sono le anse di Henle e i vasa recta che definiscono SISTEMI DI MOLTIPLICAZIONE E SCAMBIO CONTROCORRENTE. Scambiatori junxtamidollari. RICHIEDONO LA PRESENZA DI VASI EMATICI ARTERIOSI E VENOSI CHE PASSANO MOLTO VICINI GLI UNI AGLI ALTRI E NEI QUALI IL FLUSSO SCORRE IN SENSO OPPOSTO. Trasferimento di calore o di molecole. L'ansa di Henle è sostenuta dai vasa recta. Questo sistema serve a scambiare calore, è un utile sistema utilizzato da moltissimi animali che vivono in ambienti estremi. Se i vasi sanguigni non sono contigui il calore è dissipato nell'ambiente esterno. Lo scambiatore di calore controcorrente consente al sangue più caldo che entra nell'ansa di trasferire calore direttamente al sangue che fluisce indietro verso l'organismo. Il consumo di energie deve essere rapportato a ciò che riesco a mangiare. Scambio calore con un sistema di scambiatori controcorrente che prevedono la presenza di vasi che scorrono vicini. Il sangue va in periferia scambiando calore e in un sistema normale questo calore si disperderebbe. In questi animali invece il calore viene scambiato al sangue più interno per alzare la temperatura. In modo che il sangue che arriva in periferia ha già una temperatura più bassa perciò non viene disperso molto calore. Nella midollare l'ansa di Henle è il moltiplicatore controcorrente. A fianco dell'ansa di Henle ci sono i vasa recta. Il filtrato che entra nella branca discendente dell'ansa diviene progressivamente più concentrato mentre perde acqua. Il sangue nei vasa recta rimuove l'acqua che lascia l'ansa di Henle. La branca ascendente pompa sodio, potassio e cloro fuori dal lume e il filtrato diviene ipoosmotico. Come funziona il moltiplicatore: modello staticoe dinamico, Si parte da una situazione teorica dove interstizio e ultrafiltrato sono isoosmotici rispetto al plasma. La parte discendente è permeabile all'acqua quindi progressivamente l'ultrafiltrato diviene più concentrato. Nella parte ascendente la pompa per i sali riassorbe soluti (TRATTO DILUENTE). Si genera un gradiente orizzontale di 200 mlOsm. Quando il liquido avanza di parecchi fotogrammi, una massa di liquido a 200 mOsM esce dell'ansa verso il tubulo distale, e una nuova massa di liquido a 300 mOsM entra nell'ansa dal tubulo prossimale. Si va ad analizzare la nuova fase statica. Rimane sempre un gradiente,grazie all'azione delle pompe nel tratto ascendente e dei flussi passivi di acqua nel tratto discendente. Il gradiente osmotico verticale finale viene creato è mantenuto dalla continuità del meccanismo controcorrente nelle anse di Henle lunghe.

A contribuire a mantenere l'iposomolarita c'è l'UREA. L'urea passa dal tratto midollare del dotto collettore all'interstizio grazie a un trasporto facilitato attivato dalla vasopressina. Dall'interstizio l'urea diffonde nei vasa recta e nell'ansa dì Henle per poi tornare al dotto collettore tramite il tubulo distale, che è poco permeabile a questa molecola. Il ricircolo contribuisce a rendere iperosmotica la zona midollare e favorisce la concentrazione dell'urina. In questo modo contribuisce a mantenere il gradiente osmotico crescente. VASA RECTA: sono capillari che forniscono ossigeno e nutrimento alle cellule tubulari. Se ci fosse una normale rete capillare si perderebbe il lavoro dell'ansa di Henle. Il basso flusso della midollare (~2%) minimizza il drenaggio. Hanno la forma a forcina. Passa poco sangue in generale in questi vasi. La quantità di sangue che attraversa questi vasi può essere modificata attraverso l'aumento della pressione arteriosa o vasodilatatori. Per esempio l'alcol. Aumentano il flusso e riducono il gradiente quindi aumentano l'effetto drenante (aumento della diuresi). Rendono meno efficace l'azione della vasopressina e vanno a inibire la secrezione della vasopressina. I vasa recta portano via l'acqua. Il plasma in uscita dai vasa recta è leggermente iperosmotico. In ingresso il plasma ha valore normale, in uscita è leggermente iperosmotico. Si guadagna acqua ma anche soluti. Il plasma entra più velocemente opponendosi agli scambi. Guadagno acqua, perdo soluti ma alla fine oltre all'acqua porto vi anche una quota di soluti. L'interstizio midollare è quasi virtuale. C'è poco interstizio. La continuità tra le varie componenti dell'interstizio ed il volume ridotto dello spazio interstiziale permette un rapido trasferimento di acqua e soluti e lo sfruttamento del gradiente osmotico midollare per la concentrazione delle urine. Questo facilita il movimento ma è anche molto facile sbilanciare il sistema. L'acqua viene assorbita in due momenti diversi, il primo è un riassorbimento non regolato che dipende dalla struttura del tubulo, dalla presenza dei vasa recta,... Dipende dal rene stesso. È un assorbimento obbligatorio. Questo corrisponde alla quota del 90% di acqua riassorbita rispetto a quella filtrata. L'ultimo 10% dipende dalla vasopressina. Viene definito assorbimento facoltativo. Dipende dal fatto se c'è o non c'è la vasopressina. Se non ci fosse la vasopressina faremmo 18 litri al giorno di urina. Un forte trauma cranico può rompere il tessuto ipofisario e diventa evidente la carenza di vasopressina. Si osserva un diabete insipido. Manca l'ormone antidiuretico. BILANCIO DI SODIO E DEL VOLUME del LIQUIDO EXTRACELLULARE La concentrazione di sodio nel liquido extracellulare è di circa 140 mmOsm. Se aggiungiamo del sale la sua concentrazione aumenta. Se aggiungo 9 grammi di sale quanta acqua dobbiamo aggiungere per mantenere la stessa osmolarità nel liquido extracellulare? Devo aggiungere acqua diluendo il soluto. Devo aggiungere circa 1litro di acqua. Se ingeriamo sale senza liquidi il primo segnale è l'aumento di osmolarità. L'osmolarità aumenta la secrezione di vasopressina che aumenta il riassorbimento renale di acqua perciò i reni conservano più acqua. Aumenta il volume dei liquidi extracellulari e perciò aumenta la pressione arteriosa. Stimola anche il centro della sete. Parte dell'acqua che assumiamo bevendo entra nel riassorbimento da parte del rene e compensa parzialmente l'osmolarità. Ma anche questo porta a un aumento della pressione. Quindi poi dovrò aumentare l'escrezione renale di sale e acqua. Comunemente si parla di ingestione e perdita di NaCl ma solo il riassorbimento renale di sodio e regolato. Il rene regola solo la parte di sodio che può riassorbire. Il riassorbimento di sodio può essere regolato a livello renale dall'ormone steroideo ALDOSTERONE. Viene prodotto dalla corticale surrenale. Va ad agire sulla pompa sodio potassio. A livello epiteliale le cellule tubulari presentano le pompe sodio potassio. Aumentando la funzionalità o il numero di questi trasportatori la concentrazione di sodio viene abbassata ulteriormente. L'aldosterone aumenta la secrezione di potassio. Se aumenta il numero di pompe sodio potassio si abbassa la concentrazione di sodio ma aumenta anche quella di potassio. Ha lo stesso target dell'ormone antidiuretico, la parte finale del tubulo contorto distale e il dotto collettore corticale. AZIONE DELL'ALDOSTERONE SULLE CELLULE PRINCIPALI: 1) L'aldosterone, dopo essere stato secreto dal sangue, passa l'epitelio tubulare e si combina con un recettore citoplasmatico. (Non ha bisogno di un recettore di membrana.) 2) Il legame tra ormone e il suo recettore dà origine a due risposte. Attiva due processi di trascrizione nel nucleo. Uno più rapido, e uno più lento. Il più lento prevede l'aumento della trascrizione dei geni che codificano per la formazione di pompe sodio potassio e per i canali apicali per il sodio e per il potassio. La risposta rapida mediata dalla molecola segnale (che non è ancora chiara), prevede un aumento della funzionalità nelle pompe già esistenti e un aumento della permeabilità sul lato apicale perché vengono aperti i canali che già ci sono. L'effetto è lo stesso: aumenta il trasporto in antiporto di sodio e potassio e aumenta la permeabilità sul lato apicale.

QUALI SONO GLI STIMOLI PER LA SECRZIONE DI ALDOSTERONE? -Lo stimolo più forte per l'aumento plasmatico è l'aumento di concentrazione di potassio negli ambienti extracellulari, ipercaliemia. Questo provoca una ipereccitabilità delle cellule. L'aumento di concentrazione di potassio viene percepita immediatamente dalle cellule della corticale surrenale (stimolazione diretta). -L'altro stimolo è la presenza dell'angiotensina 2 che è un ormone che fa parte di una catena di eventi che inizia con la secrezione di renina. L'angiotensina 2 è collegata alla diminuzione di pressione arteriosa. La catena viene chiamata RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE. La secrezione di renina è collegata all'apparato iuxtaglomerulare. Quando la concentrazione di sodio monitorata dalle cellule della macula densa diminuisce, viene comunicato alle cellule dei granuli che secernono renina nel plasma che attraversa l'arteriola afferente. Quando la renina comincia a girare nel plasma trova una molecola, l'ANGIOTENSINOGENO, che viene costantemente prodotto dal fegato. È inattivo finché non trova nel plasma la renina. La renina trasforma l'angiotensinogeno in ANGIOTENSINA 1. Un enzima, ACE, è presente sull'endotelio dei capillari. Storicamente si diceva che la conversione avveniva nei capillari alveolari. In realtà avviene anche negli altri capillari. In quelli polmonari c'è una probabilità più alta. La conversione avviene nei capillari e si forma ANGIOTENSINA 2. Questo diffonde e nella corticale surrenale innesca la secrezione di ALDOSTERONE. L'aumento di concentrazione di aldosterone provoca maggior riassorbimento di sodio, un aumento del volume è un aumento della pressione arteriosa. Gli stimoli che innescano il sistema renina-angiotensina-aldosterone dipendono direttamente o indirettamente da una diminuzione della pressione arteriosa. EFFETTO DIRETTO: si abbassa la pressione arteriosa, le arteriole risentono del calo pressorio, le cellule dei granuli aumentano la secrezione di renina. {Allo stesso modo l'angiotensina 2 influenza direttamente la pressione arteriosa. ~> la aumenta} EFFETTO INDIRETTO: dipende dal sistema nervoso simpatico. Inviano le informazioni al tronco encefalico. Parte delle fibre simpatiche vanno a far sinapsi con le cellule dei granuli. Aumentano la secrezione di noradrenalina a livello delle cellule dei granuli. Effetto indiretto. L'altro effetto indiretto è quello dovuto all'analisi costante della concentrazione dell'ultrafiltrato da parte della macula densa. Se c'è stata una diminuzione della pressione arteriosa la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce. Tutti i meccanismi che coinvolgono il riassorbimento di sodio funzionano ma il contenuto di sodio è più basso. La macula densa se ne accorge e secerene renina. PEPTIDI NATRIURETICI ATRIALI E CEREBRALI (natriuretici=perdita di sodio) Vanno ad abbassare la pressione. Vengono prodotti a livello cardiaco. I peptidi natriuretici atriali (ANP) stimolano l'escrezione di sali e di acqua. Il peptide natriuretico cerebrale (BNP) è un marcatore clinico di insufficienza cardiaca. Fanno parte da un sistema endocrino diffuso. L'aumento di volume ematico determina un aumento dello stiramento atriale. Le cellule miocardiche si stirano e rilasciano peptidi natriuretici. FARMACI ANTIIPERTENSIVI, Antagonisti per l'angiotensina 2. Bloccano la conversione tra angiotensina 1 e 2. -ACE inibitori. Il blocco di questo enzima determina l'accumulo di una sostanza che porta a un eccesso di tosse. (Bradi chinina) -SARTANI, antagonisti recettoriali per l'angiotensina 2. - sarebbero utili ma non si sono ancora trovati efficaci agonisti del peptide natriuretici. BILANCIO DEL POTASSIO: Solo il 2% si trova nel liquido extracellulare. Se la concentrazione di potassio è alta le cellule diventano ipereccitabili. I meccanismi di regolazione mantengono la concentrazione di potassio entro un ambito di valori ristretto. L'aldosterone svolge un ruolo principale. OMEOSTASI DEL pH: EQUILIBRIO ACIDO-BASE L'ambito entro cui ci muoviamo è molto ristretto. Ma anche in acidosi e alcalosi non c'è molta variazione. Il pH non ha bisogno di interventi compensatori. I valori plasmatici di pH sono indicativi del pH del LEC. L'H+ interagisce con la struttura terziaria delle proteine. La gestione dei sistemi che mantengono il pH a 7,4 è molto fine. pH e SNC: In condizioni di acidosi il SNC si deprime. La risposta generale del mio sistema di controllo nervoso è la depressione. Le cellule diventano meno eccitabili. Se si deprime il SNC il problema principale è il controllo della respirazione. Il cuore continua a battere perché al cuore non si comanda. Invece il sistema respiratorio dipende dal SNC. Quindi si ha un blocco della ventilazione. In condizione di alcalosi il SNC si

ipereccita. Il problema è sempre il sistema respiratorio. Contraendo contemporaneamente i muscoli non c'è più ventilazione. BILANCIO DEGLI IONI H* NELL'ORGANISMO: Siamo sottoposti a una sfida acida maggiore di quella basica. Il metabolismo, cioè la produzione di CO2 determina una quantità enorme di idrogenioni. Posso fare conto su diverse LINEE DI DIFESA. Ci sono delle linee sempre presenti, poi c'è l'apparato respiratorio e il rene. Il respiratorio elimina più CO2 e il rene promuove la escrezione di idrogenioni. Il sistema respiratorio è il responsabile principale della risposta compensatoria rapida. I reni sono più lenti, possono incidere fino al 25% ma sono molto più efficaci. I SISTEMI DI TAMPONE sono: ~ l'emoglobina (intracellulare) ~ le proteine (intracellulare) ~ i fosfati (intracellulare) ~ HCO3- (nel liquido extracellulare) ~ fosfati e ammoniaca (nelle urine) MECCANISMI COMPENSATORI RENALI 1)direttamente, escrezione o riassorbimento di H+. Il rene secerne H+, che è tamponato nelle urine da ioni ammonito e fosfato. Riassorbe bicar 2) indirettamente, riassorbimento o escrezione di HCO3- Nel dotto collettore ci sono cellule intercalate di tipo A e B. Queste cellule presentano gli stessi trasporti ma invertiti dal lato apicale e baso laterale. Le cellule di tipo A sono coinvolte in caso di acidosi. Si scaricano di H+ e si caricano di HCO3-. Nel dotto collettore le cellule intercalate, parte dei meccanismi legati al,a concentrazione dei idrogenioni sono legati al potassio. Può succedere che in corrispondenza di acidosi si vada incontro a ipercaliemia. Se si attivano questi meccanismi ho meccanismi che eliminano H+ ma fanno riassorbire potassio. Nel caso in cui siano coinvolte le cellule intercalate c'è un abbassa,entro della concentrazione di idrogenioni ma contemporaneamente ipercaliemia. Viceversa il alcadosi c'è ipocaliemia. Posso vedere a diversi livelli di potassio: a 7.7 la secrezione di potassio è diminuita. Il rene trattiene più potassio. In alcalosi è l'opposto. Le cause di acidosi e alcalosi possono essere respiratorie o metaboliche. Nel caso in cui le due condizioni siano respiratorie può intervenire solo il rene. Nelle metaboliche interviene subito il respiratorio, se il respiratorio non c'è la fa interviene il rene. Per esempio: acidosi respiratoria. Aumenta la concentrazione di idrogenioni e si abbassa il pH. Acidosi metabolica, La prima compensazione è respiratoria. C'è un modo che ci dice quale dei due sistemi può intervenire nel caso in cui vari il pH.