LEZIONE 9 DEL 02.11.2006

- Caso di metastasi da neoplasia a sede

primitiva non identificata

Donna di 44 anni, non fumatrice, senza precedenti malattie del capo e del collo.

Da un anno ha notato una piccola tumefazione indolente, a lenta crescita, in regione laterocervicale superiore destra, che ha raggiunto la dimensione di una piccola noce.

E.O.: linfonodo unico di circa 3 cm, di consistenza dura, indolente alla palpazione, mobile, senza segni di infiammazione nella cute soprastante. Probabili altri piccoli linfonodi adiacenti.

Assenza di febbre, appetito conservato, peso in lieve aumento, non prurito, non sudorazione, milza normale all’esame obiettivo, assenza di linfonodi patologici in altre sedi superficiali, assenza di lesioni all’esame ORL.

CAUSE PIU’ FREQUENTI DI

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE

Infezioni virali: virus di Epstein-Barr, cytomegalovirus, HIV, epatite virale, infezioni erpetiche, ecc.

Infezioni batteriche: micobatteri, cocchi, malattia da graffio di gatto, brucellosi, ecc.

Infezioni parassitarie: toxoplasmosi, ecc.

Malattie immunologiche: LES, artrite reumatoide, ecc.

Neoplasie maligne ematologiche.

Neoplasie maligne metastatiche.

METASTASI AI LINFONODI CERVICALI

Carcinoma della testa e del collo (3% di tutte le neoplasie maligne) in prima istanza.

- Tipo istologico a cellule squamose orienta verso naso, cavo orale, faringe e laringe

- Tipi istologici mucoepidermoide, adenoidocistico e adenocarcinoma orientano verso ghiandole salivari

- Esaminare la tiroide, eventualmente anche con scintigrafia

METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA

Natura maligna all’esame istologico della biopsiaEsame istologico della biopsia non compatibile con

tumore primitivoNon orientano verso la presenza di una neoplasia

primitiva:anamnesi ed esame obiettivoesami di routinemarcatori tumorali

TC torace, addome e pelvimammografia

Hanno dato esito negativo indagini diagnostiche mirate in base a dati di laboratorio ed anatomo-patologici

METASTASI DA NEOPLASIA A SEDEPRIMITIVA SCONOSCIUTAEPIDEMIOLOGIA

2% di tutte le diagnosi di cancro24400 casi negli USA nell’anno 2000età > 60 anni in gran parte dei casiSopravvivenza mediana: 4-11 mesi

Sede primitivascoperta durante la malattia 25%diagnosticata all’autopsia 55%non scoperta all’autopsia 20%

METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA

PRINCIPALI RILIEVI ANAMNESTICI

Fumo

Tosse di recente insorgenza

Emoftoe

Dolore addominale

Modificazione dell’evauazione di feci

Precedente polipectomia endoscopica

Sangue che fuoriesce dalla via anale o vaginale

Precedente revisione di cavità uterina

Precedente biopsia prostatica

Precedente trattamento di lesioni cutanee

Secrezione dal capezzolo

Esposizione lavorativa all’asbesto

METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA

PRINCIPALI RILIEVI OBIETTIVI

Ricerca di linfonodi nelle sedi superficialiEsame sistematico della cute all’ispezione,

con ricerca anche di noduli sottocutanei alla palpazione

Palpazione di tiroide, mammelle e testicoliEsame fisico completo del torace e

dell’addomeEsplorazione rettale, prostatica e vaginale

RIVALUTAZIONE ANATOMOPATOLOGICA

DEL MATERIALE BIOPTICO,

SE NECESSARIO SU UN NUOVO PRELIEVO

Istologia routinaria

Immunocitochimica

Citogenetica

Biologia molecolare

Analisi dei recettori

Ultrastruttura

Flussocitometria

METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA

Regressione spontanea del tumore primitivo in seguito alla risposta immunologica.

Necrosi spontanea del tumore primitivo.

Asportazione della lesione primaria anche molti anni prima della comparsa delle metastasi.

Provenienza delle metastasi da tumori microscopici e/o con diffusione metastatica inusuale, per lesioni genetiche particolari.

PRINCIPALI ELEMENTI DA

CONSIDERARE NELLA RICERCA

DELLA SEDE PRIMITIVA DEL

TUMORE

Sede della lesione metastatica

Peculiari aspetti istologici

Positività di marcatori tumorali

Età, sesso e altri dati epidemiologici

Anamnesi personale e familiare

Lezioni 10-11 del 14-11-06

Casi di ipoglicemia postprandiale ed a digiuno

M.F., uomo di 73 anni.

Resezione gastrica per ulcera duodenale all’età di 33 anni, senza residue sindromi post-gastrectomia.

Da 3 mesi episodi di parziale perdita di contatto con l’ambiente, incapacità di concentrazione, risposta rallentata e inadeguata alle domande, confusione, comportamenti anomali, sudorazione.

Due ricoveri urgenti in ospedale:- frequenza cardiaca e pressione arteriosa normali,

valutazione cardiologica negativa, tranne che per turbe della conduzione minori;

- assenza di segni neurologici obiettivi e radiologici riferibili a lesioni cerebrali;

- esami laboratoristici nella norma.

IPOGLICEMIA POST-PRANDIALE DEL GASTRORESECATO

Rapido passaggio di alimenti dal moncone gastrico nell’intestino

|Aumentata liberazione di ormoni dell’asse

enteroinsulare (GIP, GLP-1 ed altri) e più rapido assorbimento del glucosio

|Aumentata liberazione di insulina

|Ipoglicemia reattiva

TERAPIA DELL’IPOGLICEMIA POSTPRANDIALE DEL GASTRORESECATO

- pasti più piccoli e frequenti- abolizione dei carboidrati semplici- dieta a base di carboidrati complessi,

grassi e proteine- se necessari: farmaci anticolinergici

guar o pectinaacarbosioanaloghi somatostatina

SINDROMI POST-GASTRECTOMIA

Ipoglicemia reattiva

Dumping syndrome

Diarrea da maldigestione e malassorbimento

Dimagrimento

Anemia

Osteoporosi

Sindrome dell’ansa afferente

Demenza

Carcinoma del moncone gastrico ?

CRISI IPOGLICEMICA: SINTOMINEUROPSICHIATRICI NEUROGLICOPENICI

IrritabilitàAgitazioneConfusione mentaleAmnesiaDelirioParestesieCefaleaIncoordinazione motoriaDiplopiaAfasiaConvulsioniComa

CRISI IPOGLICEMICASINTOMI ADRENERGICI E COLINERGICI

PalpitazioniTremoriPalloreTachicardiaAgitazione AnsiaAsteniaSensazione di fameSudorazione

IPOGLICEMIA POSTPRANDIALE NON A DIGIUNO

REATTIVA

Dopo gastrectomia (precoce)Da alterata tolleranza ai carboidrati e

nell’obeso (tardiva)Idiopatica (funzionale): ipoglicemia vera

pseudoipoglicemia

(Talora anche nell’ipoglicemia fittizia e da insulinoma)

Uomo di 50 anni obeso (kg 108, cm 170)

Notevole incremento ponderale durante gli ultimi 10 anni, prevalente nel corso dell’ultimo anno (Kg 18).

Sono stati documentati: ridotta tolleranza al glucosio, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, sindrome delle apnee ostruttive, depressione.

Da circa un anno lamenta verso le ore 12 nausea, sensazione di fame e lievi crampi epigastrici, cefalea frontale e occipitale moderata, tremori, irritabilità, sensazione di cardiopalmo, sudorazione, intensa astenia. Deve assumere zollette di zucchero per far passare i disturbi.

Uomo di 50 anni

Test di tolleranza al carico orale di glucosioprotratto per 5 ore, con prelievi ogni 30 minuti:- glicemia alla seconda ora 199 mg/dl, glicemie

negli ultimi 4 prelievi comprese tra 49 e 41 mg/dl;- risposta insulinica più tardiva ma nettamente

superiore alla norma;- comparsa dei sintomi che si presentavano

spontaneamente alle ore 12 e scomparsa col pasto effettuato al termine della prova.

Risoluzione del quadro clinico con dieta ipocalorica senza zuccheri semplici, frazionata in 5 piccoli pasti, associata a fluoxetina.

Tamburrano et al, Endocrinologia, Roma

90 pazienti studiati con l’OGTT per manifestazioni cliniche suggestive di ipoglicemia reattiva:

5% ridotta tolleranza ai carboidrati22% pseudoipoglicemia (sintomi

ipoglicemici tra la terza e la quinta ora,

ma glicemia > 45 mg%)25% ipoglicemia reattiva idiopatica48% curva glicemica normale

IPOGLICEMIA POST-PRANDIALE IDIOPATICA(FUNZIONALE)

Eccessiva risposta insulinica al pasto con risposta glicemica al carico orale di glucosio non superiore alla norma, ma reazione ipoglicemica dopo 2-5 ore. Spesso risposta normale al pasto misto.

Aumentata attività parasimpatica ?Aumentata liberazione di ormoni dell’asse entero-insulare ?

I sintomi da iperattività autonomica (tremore, tachicardia, sudorazione, capogiri, instabilità) si risolvono in seguito ad assunzione di carboidrati.

Si riscontra più facilmente in soggetti astenici, ansiosi, irritabili, sottoposti a condizioni di stress, con scarsa concentrazione, cefalea, ridotta libido, languore prima dei pasti.

Trattamento con regole dietetiche generali per l’ipoglicemia reattiva, rassicurazione da parte del medico, ansiolitici.

MALATTIE CHE POSSONO PRESENTARSI CON UN QUADRO CLINICO SIMILE A QUELLO DELL’IPOGLICEMIA REATTIVA

IsteriaDisturbo d’ansia generalizzatoSindrome da iperventilazioneIpervagotoniaIpotensione ortostaticaEpilessiaTireotossicosiIpoparatiroidismoFeocromocitomaIntossicazione da alcol, tabacco e farmaci.

ANAMNESI NELLA DIAGNOSI DELL’IPOGLICEMIA REATTIVA

Familiarità di diabete mellitoNotevole aumento del peso corporeoRegime dieteticoAssunzione di alcol, tabacco, farmaci ipoglicemizzantiAttività fisica prima del pasto, rapporto col lavoro

fisicoInterventi chirurgici gastrointestinaliOrario di presentazione dei sintomi e loro durataAssunzione di zucchero o altri cibi per far cessare i

disturbiRapporto dei sintomi con la posizione ortostatica e

risoluzione col clinostatismoAssociazione con perdita di coscienzaPresenza di sintomi dispeptici simil-ulcerosi

ESAMI DI LABORATORIO NELL’IPOGLICEMIA REATTIVA (2-5 ORE DOPO IL PASTO)

Glicemia al momento della comparsa dei sintomi suggestivi di ipoglicemia < 45 mg/dl.

Glicemia, insulinemia e cortisolemia durante test di tolleranza ad un pasto misto (550 calorie: 48% carboidrati, 26% lipidi, 22% proteine), dopo dieta standard con 300 g di carboidrati nei 3 giorni precedenti: minimo valore glicemico < 45 mg/dl, rapporto insulina (mU/l) / glucosio (mg/dl) < 0,25, aumento della cortisolemia > 100%.

Deve essere rispettata la triade di Wipple: sintomi di ipoglicemia, glicemia < 45 mg/dl, regressione dei sintomi con la correzione dell’ipoglicemia

Uomo di 46 anni

Incremento ponderale di 18 kg negli ultimi 5 anni.

Durante lo stesso periodo e progressivamente ingravescenti:

manifestazioni depressivo-ansiose (cura psichiatrica);

deterioramento mentale, con difficoltà ad affrontare i problemi più complessidella vita quotidiana

episodi di confusione, perdita parziale di contatto con l’ambiente, agitazione, sudorazione: miglioramento di questi disturbi con l’assunzione di cibo.

Uomo di 46 anni

In occasione degli episodi più gravi si era recato due volte al PS: glicemia 45 e 55 mg/dl.

Ha eseguito in precedenza due test del digiuno: uno positivo ed uno dubbio.

Tutte le indagini diagnostiche per immagine, compresa l’arteriografia selettiva del tripode celiaco, sono risultate nella norma.

Laparotomia esplorativa con reperto palpatorio ed ecografico intraoperatorio di neoformazione di 1 cm ed asportazione. Esame istologico: insulinoma.

Regressione di tutte le manifestazioni cliniche, tranne il deterioramento cognitivo.

Donna di 65 anni, ricoverata per “episodio di ipoglicemia in obesa con BPCO”

Il giorno prima del ricovero, quando si è alzata dal letto, ha accusato un’improvvisa mancanza di forze all’arto inferiore destro ed è caduta a terra, senza perdita di coscienza. Ha dovuto attendere l’arrivo dei familiari per rialzarsi. Si associavano profusa sudorazione, tremori agli arti superiori, cardiopalmo, confusione mentale ed annebbiamento della vista. Vi è stata una regressione dei sintomi entro due-tre ore: durante tale intervallo ha fatto colazione.

Donna di 65 anni

La mattina del ricovero ha avuto un episodio analogo dopo essersi alzata da letto, associato ad un protratto stato di assopimento, che ha indotto al ricovero urgente.

Al PS la glicemia è risultata 30 mg/dl e pertanto è stata fatta immediatamente un’infusione endovenosa di soluzione glucosata al 33%, che ha risolto completamente i disturbi.

E’ stata quindi trasferita al nostro Reparto, mantenendo un’infusione di soluzione glucosata al 5%.

Donna di 65 anni

Data Ora Gluc Insulina C-peptide I/G

mg/dl mU/l ng/ml

16/4 8 30 69 12,3 2,3

18/4 4 22 70,4 11,5 3,2

19/4 7 19 58 10,4 3,05

20/4 8 22 11,8 49,3 0,54

ESAMI DI LABORATORIO NELL’IPOGLICEMIA A DIGIUNO

Rapporto I/G nella crisi ipoglicemica o al mattino dopo 12 ore di digiuno > 0,25 (alta specificità e bassa sensibilità in presenza di ipoglicemia)

Test del digiuno per 72 ore, con dosaggio di glucosio, insulina, peptide C e cortisolo: positivo se glicemia < 45 mg/dl, I/G > 0,25 o insulina > 6 mU/l e peptide C > 1,2 mg/dl. Aumento della cortisolemia > 100%.Interrompere il test solo se glicemia < 45 mg/dl

Rapporto proinsulina/insulina > 0,3

PROBLEMI NELLA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELL’IPOGLICEMIA A DIGIUNO

I/G > 0,25 in alcuni soggetti obesi

Insulinemia elevata anche con insulina esogena

Anticorpi da precedente terapia insulinica

Enzimi proteolitici plasmatici

Glicemia < 50 mg/dl nell’uomo e fino a 30 mg/dl nella donna + insulina < 6 mU/l in alcuni casi

IPOGLICEMIA A DIGIUNO

InsulinomaSostanze ipoglicemizzantiIpersecrezione di sostanze simil-

insulinaDefici ormonali isolati o multipliRidotto introito o aumentata

utilizzazione periferica di carboidratiGrave insufficienza epatica e renaleEtilismoAnticorpi anti-recettore per l’insulina

SINDROME CLINICA DA IPOGLICEMIA A DIGIUNO IN PAZIENTE NON DIABETICO

Immediatamente, prima di somministrare carboidrati, eseguire prelievo per le seguenti determinazioni:

glicemiainsulinapeptide Ccortisolemiaalcolemiasulfanilureecampione di sangue per eventuali altri esami

IPOGLICEMIA IN CORSO DI TERAPIA INSULINICA

Insufficiente o irregolare assunzione di ciboEsercizio fisico non previstoDifettoso sistema di controregolazioneCasuale o deliberato sovradosaggio

dell’insulinaStressGastroparesi diabeticaGravidanzaInsufficienza renaleFarmaci

RISPOSTE ALL’IPOGLICEMIA IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE

Glicemia(mg/dl)

80-85 - insulina

65-70 + glucagone, adrenalina, cortisolo, GH

50-55 + assunzione di cibo

in risposta ai sintomi ipoglicemici

< 50 - difesa comportamentale

per ridotte capacità cognitive

IPOGLICEMIA DA SULFANILUREE

Nell’anziano con insufficienza epatica o renale

Per interferenza di altri farmaci

Per abuso di sulfaniluree

IPOGLICEMIA E TUMORI (escluso insulinoma)

Produzione di IGF-2 (bassi glucosio e insulina)aumentata utilizzazione periferica di glucosiosoppressione della produzione epatica di glucosio

Ridotta produzione epatica di glucosiomassiva sostituzione neoplastica del fegatocachessia neoplastica

Iposurrenalismo o ipopituitarismo per interessamento neoplastico delle ghiandole

IPOGLICEMIA DA ALCOL

Blocco della gluconeogenesi epatica

Non in rapporto col livello dell’alcolemia

In rapporto col grado di danno epatico

Importante l’alimentazione

D.D. con gli effetti neurotossici dell’alcol

Terapia: inefficace il glucagone

IPOGLICEMIA ASINTOMATICA

IN ASSENZA DI DIABETE

Digiuno prolungato

Esercizio fisico molto intenso

Gravidanza

Artefatto di laboratorio

LEZIONE 12 del 16/11/2006

Caso di iperparatiroidismo con

manifestazioni gastroenterologiche

Uomo di 44 anni

Familiarità per diabete mellito di tipo 2 e calcolosi delle vie urinarie.

Non è un bevitore di alcolici.

Non assume farmaci gastrolesivi.

1980: diagnosi di ulcera duodenale, trattata continuativamente con H2-antagonisti.

1980-1981: due coliche renali per litiasi bilaterale (calcoli di ossalato di calcio).

1982: resezione gastrica per ulcera duodenale resistente alla ranitidina.

Uomo di 44 anni.1984-1992. Dolore addominale intenso ai

quadranti superiori, a cintura, prevalentemente dopo i pasti soprattutto se abbondanti ed alla notte, con periodi di riacutizzazione alternati con fasi di relativa quiescenza. Talvolta il dolore si manifesta in maniera imprevedibile, non in rapporto col pasto, e può durare dei giorni. Il paziente assume spesso la posizione genupettorale quando il dolore è più intenso. Deve fare uso frequente di FANS; non è arrivato all’assunzione di oppiacei. Inoltre nausea, talora vomito, meteorismo, frequenti eruttazioni e rigurgiti, lieve dimagrimento.

Uomo di 44 anni.

1992. Diagnosi di pancreatite cronica in rapporto con iperparatiroidismo primario (elevazione di calcemia e paratormone). Vie biliari normali. Non è stata evidenziata una patologia delle paratiroidi con diverse tecniche diagnostiche per immagine e pertanto il paziente non è stato operato.

Dal 1992 progressiva riduzione della sintomatologia dolorosa, fino alla scomparsa.

Feci poltacee, abbondanti, lucenti. Dimagrimento di 7 kg in 10 anni.

Uomo di 44 anniricoverato per valutare se affetto da MEN 1

Esame obiettivo:assenti segni rilevantiPressione arteriosa: 120-80 mm HgCalcemia 10,4 mg/dl (v.n. 8,6-10,4)Fosforemia 2,6 mg/dl (v.n. 2,5-4,5)Calciuria 260 mg/24 ore (v.n. <250)Fosfaturia 1,1 g/24 ore (v.n. 0,4-1,1)Paratormone 200 pg/ml (v.n. 1-65)Creatininemia 0,95 mg/dlClearance della creatinina 92 ml/minGlicemia 118 mg/dlHb glicosilata 6,6% (v.n. 3,6-6,1)Emocromo: lieve anemia microcitica ipocromicaFosfatasi alcalina 496 U/l (v.n. 80-280)Osteocalcina 80 ng/ml (v.n. 5-50)Protidemia totale ed elettroforesi proteica normaliEsame delle feci:fibre muscolari indigerite, granuli di amido

T.G., uomo di 44 anni

Gastrinemia 32 pg/ml (v.n. 20-80), mancato aumento dopo stimolo con secretina

Tripsinogeno basale e dopo stimolo inferiore alla normaInsulina basale e dopo stimolo con carico orale di

glucosio inferiore alla normaRidotta tolleranza al carico orale di glucosioCromogranina A normaleEsame radiologico dell’addome: calcificazioni nella

loggia pancreatica, calcolo del polo renale inferiore destro

Ecografia e RM del collo non suggestive per adenoma paratiroideo.

Scintigrafia delle paratiroidi per sottrazione di immagine con 99mTc-201Tl positiva

Mineralometria scheletrica: osteoporosi (riduzione > 2DS)

T.G., uomo di 44 anni

Terapia:

Intervento chirurgico non accettato.

Dieta ipercalorica frazionata in 5 pasti.

Abbondante assunzione di acqua.

Enzimi pancreatici durante i pasti.

Difosfonati.

INDICAZIONI ALLA TERAPIA CHIRURGICA DELL’IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO ASINTOMATICO (Consensus Conference NIH 2002):

calcemia > 11,5 mg/dl calciuria > 400 mg/24 ore riduzione della clearance creatinina > 30% densità minerale ossea con T-score < - 2,5 in

qualunque sito età < 50 anni___________________________________________NELLE FORME SINTOMATICHE:

nefrolitiasiprecedente episodio di ipercalcemia acuta, grave

VALUTAZIONE DEI PAZIENTI CONNEFROLITIASI

Determinare 3 volte:acido uricocalcioelettroliticreatinina nel sangue e nelle urine

ossalato, citrato e pH nelle urine

Esame chimico del calcolo

MANIFESTAZIONIGASTROENTEROLOGICHENELL’IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVONel 35% dei pazientiIperparatiroidismo acuto: grave dolore addominale,

nausea, vomito, disidratazione.Anoressia, perdita di peso, nausea, vomito, dolore

addominale.Stipsi in un terzo dei pazienti (ridotto tono della

muscolatura liscia, influenza sul sistema nervoso enterico, disidratazione per poliuria)

Ulcera peptica.Pancreatite cronica ed acuta.

MALATTIE ASSOCIATE AD ULCERA PEPTICA

CON MEDIAZIONE ORMONALE

gastrinoma

iperparatiroidismo primario

insufficienza renale cronica

mastocitosi sistemica

stenosi pilorica

sindrome dell’intestino corto

sindrome di Cushing

SENZA UNA PROVATA MEDIAZIONE ORMONALE

broncopneumopatie croniche

cirrosi epatica

pancreatite cronica

difetto di alfa-1-antitripsina

policitemia vera

QUANDO SOSPETTARE UN IPERGASTRINISMO IN UN PAZIENTE CON ULCERA PEPTICA ?

Ulcere multipleUlcera postbulbareUlcera resistente alla terapia farmacologica, che recidiva

frequentementeUlcera con complicanze e con previsione di un intervento

chirurgicoUlcera recidivante dopo la resezione gastricaGrave esofagiteIpertrofia delle pliche gastricheDiarrea e steatorreaCalcoli renaliIpercalcemiaIpersecrezione acida basaleIpergastrinemia in assenza di inibitori della secrezione acidaAnamnesi familiare positiva per ulcera peptica, calcoli renali,

tumori endocrini paratiroidei, pancreatici ed ipofisari

Donna di 70 anni

Manifestazioni cliniche:

disfagia per cibi solidi, dolore e bruciore in sede epigastrica e retrosternale, digestione lunga e difficile, eruttazioni

calo ponderale di 15 kg nei precedenti 9 mesi

astenia e tachicardia

fenomeno di Raynaud scatenato dal freddo da molti anni

poliartralgie simmetriche delle mani

sensazione di sabbia negli occhi e prurito

PRINCIPALI CAUSE DELLA SINDROME DI RAYNAUD

Vasospastiche: malattia di Raynaud isolata (70%) feocromocitoma sindrome da carcinoide

Strutturali: compressione di arterie sclerosi sistemica arteriosclerosi dei tronchi brachiocefalici danno da freddo

Emoreologiche: crioglobulinemia crioagglutininemia mieloma multiplo policitemia

trombocitemia

Donna di 70 anniValutazione del primo tratto del tubo digerente.

Esame radiologico: dilatazione ed atonia della porzione distale dell’esofago, reflusso gastroesofageo.

Esame endoscopico esofagogastroduodenale: edema, arrossamento ed alcune erosioni dell’esofago terminale, presenza di residui di cibo nello stomaco, teleangectasie con “stomaco a melone”.

Esame manometrico: marcato ipotono del LES e notevole riduzione di ampiezza delle onde peristaltiche, compatibili con connettivite.

Donna di 70 anniValutazione dell’intestino (presenza di

stipsi)

Lenta progressione del bario nel tenue, senza alterazioni morfologiche o tratti dilatati.

Clisma opaco normale, senza tratti atonici o dilatati e diverticoli a larga base di impianto.

Donna di 70 anniValutazione della tachicardia

Assenza di aritmia ed ipertensione arteriosa.Assenza di segni di scompenso cardiaco.Assenza di versamento pericardico.Assenza di cuore polmonare secondario ad

ipertensione arteriosa polmonare.Assenza di fibrosi alveolo-interstiziale.Lieve deficit di tipo restrittivo.

Donna di 70 anni

Anemia normocromica normocitica (Hb 10,5 g/dl)

Sideremia 32 mcg/dl (v.n. 60-140)

Ferritinemia 8 ng/ml (v.n. 20-300)

Transferrina 330 mg/dl (v.n. 200-360)

Sangue occulto fecale negativo

Vitamina B12 150 pg/ml (v.n. 170-860)

Acido folico 7,5 ng/ml (v.n. 3-14))

Donna di 70 anni

Gastrinemia 1150 pg/ml (v.n. 20-80)

Anticorpi anti-cellule parietali positivi

TSH 5,34 mcg/ml (0,30-4,50)

FT3 3,2 pg/ml (v.n. 2,3-4,2)

FT4 0,89 ng/dl (v.n. 0,7-1,5)

anticorpi anti-TPO 2000 U/ml (v.n. < 30)

anticorpi anti-TG 650 U/ml (v.n. < 12)

Criteri per la diagnosi di sindrome di Sjogren

1) Biopsia di ghiandole salivari minori suggestiva

2) Positività autoanticorpi anti SS-A e/o anti SS-B (piccoli complessi RNA-proteine)

3) Sintomi da secchezza oculare4) Segni di secchezza oculare (test di Shirmer

o al rosa bengala)5) Sintomi da bocca secca6) Alterata scialografia o scintigrafia

quantitativa con 99mTc pertecnetato

Donna di 70 anni

Manifestazioni cutanee

Dita tumefatte per edema duro.

Cute lievemente ispessita ed aderente al tessuto sottocutaneo, lucente, con discromie iperpigmentate e teleangiectasie, oltre a calcificazioni sottocutanee ai polpastrelli.

Iniziale contrattura in flessione delle dita

Articolazioni metatarso-falangee ed interfalangee ipomobili e dolenti

Donna di 70 anni

Ulteriori esami di laboratorio:

aumento VES e gamma-globuline

positività anticorpi anti-nucleo, anti-centromero dei cromosomi, anti-nucleolo

negativià anticorpi anti-topoisomerasi 1

positività fattore reumatoide

Donna di 70 anniDiagnosi:sclerosi sistemica nella variante CREST

(calcinosi, Raynaud, esofagopatia, sclerodattilia, teleangectasie) associata a malattia tirogastrica autoimmune.

Terapia:Nifedipina e/o losartanaspirinaperiodica infusione endovenosa di iloprost

(derivato dell’acido arachidonico analogo alla prostaciclina con effetto vasodilatatore e antiaggregante)

farmaci per la malattia autoimmune tirogastrica

Lezione 14 del 28 novembre 2006

Caso di artrite da deposizione di microcristalli

Uomo di 60 anniVersamento endoarticolare ricorrente delle

ginocchia da 7 anni; da 2 anni sintomi anche a carico di altre articolazioni (spalle, polsi).

L’esame radiologico delle articolazioni del ginocchio fatto all’inizio delle manifestazioni artritiche aveva evidenziato una condrocalcinosi, con depositi puntiformi e lineari nella cartilagine.

L’esame del liquido sinoviale al microscopio a luce polarizzata aveva mostrato cristalli di calcio pirofosfato diidrato a forma di bastoncini e di rombi. L’esame colturale del liquido non era stato indicativo per infezione.

Uomo di 60 anni

In seguito alla diagnosi di “pseudogotta” in soggetto non anziano, erano stati esclusi:

- aumento di calcemia e paratormone- riduzione della fosfatasi alcalina - riduzione della magnesiemia- aumento della ferritina e della percentuale di

saturazione della transferrina- aumento del TSH

Era presente familiarità per manifestazioni artritiche delle ginocchia in età presenile.

Uomo di 60 anniTerapia delle riacutizzazioni artritiche:- artrocentesi e iniezione intraarticolare di

glucocorticoidi- uso di diclofenac sodico cpr 100 mg r.p.1 al

giorno dopo il pasto delle 13- trattamento con glucocorticoidi per via

sistemica (metilprednisolone cp 16 mg 1 al mattino per una settimana) in caso di insufficiente efficacia della terapia precedente.

Prevenzione delle riacutizzazioni con colchicina cp 1 mg la sera prima di cena.

Uomo di 60 anni

Da un anno comparsa di psoriasi a placche del solco intergluteo, assente a gomiti, ginocchia e cuoio capelluto. Lesione pruriginosa, con saltuarie fasi di macerazione.

Unghie non ispessite, senza depressioni puntiformi ed ipercheratosi subungueale.

Due anni prima una sorella aveva iniziato a soffrire di psoriasi dei gomiti e delle ginocchia, associata a spondilite psoriasica.

VARIANTI CLINICHE DELL’ARTRITE PSORIASICA (Wright e Moll)

- Artrite delle articolazioni interfalangee distali, con quasi costante alterazione ungueale

- Oligoartrite asimmetrica (ginocchia ed altre grandi articolazioni)

- Poliartrite simmetrica similreumatoide- Spondilite psoriasica con interessamento

di colonna ed articolazioni sacro-iliache- Artrite mutilante

PSORIASI: DATI EPIDEMIOLOGICI Prevalenza della psoriasi nella popolazione

mondiale: > 2,5%.Prevalenza dell’artrite psoriasica nei portatori di

psoriasi: 5-10%.La metà dei pazienti con psoriasi ha un

coinvolgimento ungueale.

Un paziente su tre con psoriasi ha un parente di primo grado affetto dalla stessa malattia. Anamnesi familiare positiva: > 50%.

HLA-Cw6 è fortemente associato alla psoriasi.HLA-B27 è fortemente associato alla spondilite

psoriasica.

Uomo di 60 anniESAME OBIETTIVO- Tumefazione, calore e dolore ad entrambe le

articolazioni del ginocchio, più a destra- Presenza di versamento endoarticolare, con

ballottamento della patella contro la troclea femorale

- Deformazione in valgismo delle ginocchia- Lieve limitazione dei movimenti attivi e

passivi, senza dolore ai movimenti attivi, alle articolazioni di ginocchia, spalle e polsi

- Assenza di crepitio e instabilità in tali articolazioni

Uomo di 60 anniINDAGINI DIAGNOSTICHE

VES e proteina C reattiva lievemente aumentateEmocromo: lieve leucocitosi neutrofila

Uricemia e creatininemia: normaliCalcemia, paratormone, TSH, ferritina, transferrina (%

saturazione), fosfatasi alcalina, magnesio: normaliFattore reumatoide ed anticorpi antinucleo negativi

HLA-B27 assenteVisita oculistica: assenza di uveite e congiuntivite

Esame radiologico di ginocchia, spalle e polsi: condrocalcinosi più evidente alla ginocchia

Esame radiologico delle dita, del rachide e della articolazioni sacroiliache non indicativo di interessamento artritico

Elementi da valutare nel paziente per identificare una responsabilità anche della psoriasi nelle manifestazioni articolari

L’artrite ha preceduto la psoriasi (solo nel 15-20% dei casi l’artrite precede nettamente la comparsa della psoriasi)

Il coinvolgimento articolare è più tipico per la malattia già diagnosticata da deposizione di calcio pirofosfato diidrato

Insorgenza generalmente più precoce dell’artrite psoriasica (età media: 37 anni)

Mancato coinvolgimento delle unghie (presente nel 90% della artriti psoriasiche)

Mancato interessamento delle articolazioni interfalangee distali, del rachide e delle articolazioni sacroiliache

CRITERI PER LA DIAGNOSI DI ARTRITE REUMATOIDE (almeno 4)

1) Rigidità mattutina2) Artrite di almeno tre zone articolari3) Interessamento delle articolazioni della

mano4) Artrite simmetrica5) Noduli reumatoidi6) Presenza nel siero di fattore reumatoide7) Caratteristiche alterazioni radiografiche

della mano

ARTRITI DA DEPOSIZIONE DI MICROCRISTALLI DI

- urato monosodico (gotta classica)

- calcio pirofosfato diidrato

- idrossiapatite di calcio (ipercalcemia, insufficienza renale cronica, osteoartrosi, invecchiamento)

- ossalato di calcio (stadio finale dell’insufficienza renale cronica)

PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE COMUNI ALLE ARTROPATIE DA DEPOSIZIONE DI MICROCRISTALLI

Artriti croniche ed acute, mono o poliarticolari

Entesite

Tendinite, con rischio di rottura

Borsite

Osteocondromatosi sinoviale

TERAPIA DELL’ARTRITE PSORIASICA

Metotrexate 15-20 mg/settimana

Sulfasalazina 2-3 g/die

Ciclosporina 3 mg/kg/die

Sali d’oro

Antimalarici

Leflunomide

INFLIXIMAB (anti-TNFalfa)

NO GLUCOCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA

Lezione nr.15

Caso di ipercalcemia associata a microcitoma polmonare

Uomo di 69 anni, ricoverato per dolore al rachide lombare e lombosciatalgia sinistra, resistenti alla terapia, associati ad anoressia, nausea, profonda astenia e malessere generale.

Al PS viene rilevata una lesione di D12 di sospetta natura neoplastica e quindi il paziente è ricoverato.

Esami di routine patologici all’ingresso in ospedale:calcemia 14,5 mg/dlcreatininemia 1,39 mg/dlfosfatasi alcalina 389 U/lgammaGT 171 U/lGOT 42 U/l GPT 43 U/lTerapia con soluzione fisiologica e difosfonati, fino

ad ottenere la normalizzazione della calcemia.

Uomo di 69 anni.Accertamenti diagnostici successivi

PTH 440 pg/mlCalcitonina 103 pg/mlCEA 1000 ng/mlAcido vanilmandelico 8 mg/g creatininaNSE 390 ng/ml, cromogranina A in corso.Immunofissazione su siero: gammapatia

monoclonale di tipo IgG kappaLDH 5964 U/lScintigrafia scheletrica: accumulo patologico del

radionuclide in D12, L4, L5, collo del femore di destra. In occasione di tale esame si è manifestata claustrofobia, che non ha consentito TC o RM.

Uomo di 69 anniUlteriori accertamenti diagnostici

Ecografia addominale: metastasi diffuse a livello del fegato, neoplasia di 4 cm del corpo pancreatico.

Esame istologico di biopsia di una lesione epatica: metastasi da carcinoma, senza possibilità di ulteriore tipizzazione

Ecografia tiroidea: gozzo multinodulare, probabile paratiroide ingrandita.

Agoaspirato tiroideo: quadro compatibile con gozzo nodulare iperplastico.

Agoaspirato paratiroideo: presenza di poche cellule, insufficienti per una diagnosi.

Esame radiologico del torace: lieve BPCO, sopraelevazione dell’emidiaframma destro.

Uomo di 69 anni

Orientamento diagnostico

Carcinoma neuroendocrino del pancreas con metastasi diffuse e MEN 1

In alternativa: carcinoma pancreatico con metastasi diffuse e sindrome ipercalcemica paraneoplastica.

Orientamento terapeutico

FANS im e morfina transcutanea

Clodronato per os

Abbondante assunzione di liquidi

Pantoprazolo per os

Uomo di 69 anniRicovero presso il nostro reparto per notevole

peggioramento delle manifestazioni cliniche e comparsa di subittero.

Conferma (in aumento) delle alterazioni laboratoristiche riscontrate in altra sede.

Cromogranina A 1923 ng/ml (v.n. < 150 ng/ml)Test di flogosi notevolmente alteratiAmilasi e lipasi aumentateTSH e FT3 lievemente ridottiEsame radiologico del torace: conferma dei

reperti precedenti e allargamento mediastinico.

Uomo di 69 anniDecorso clinico

Miglioramento della grave ipercalcemia con soluzione fisiologica, furosemide, pamidronato per infusione endovenosa, idrocortisone.

Controllo quasi totale del dolore con analgesico oppiaceo a dose ridotta ed il corticosteroide.

Aumento della bilirubinemia.Persistenza di nausea, vomito, anoressia,

stipsi, nonostante il trattamento sintomatico.Dispnea e agitazione ingravescenti.Exitus.

Uomo di 69 anni

Riscontro diagnostico autoptico

Microcitoma polmonare con metastasi massive a livello linfonodale, epatico, splenico ed osseo.

Carcinoma papillifero, variante follicolare, di cm 1,3 al lobo sinistro della tiroide in gozzo colloido-cistico.

Adenoma paratiroideo destro.

Pancreatite cronica con aree necrotico-emorragiche e pseudocisti.

VALUTAZIONE DELL’IPERCALCEMIA NELLE NEOPLASIE MALIGNE_______________________________________________________PTH elevato iperparatiroidismo primario associato alla neoplasia maligna

_____________________________________________________ IPERCALCEMIA NEOPLASTICA UMORALE

aumento vitamina D3 linfoma

aumento PTH-RP tumoripolmonari,

PTH basso renali, ecc.

IPERCALCEMIA DA OSTEOLISI LOCALEcitochine locali metastasi

(TGF alfa e beta, ossee, mieloma

IL-1, IL-6, TNF, PGE2) multiplo, linfoma)_________________________________________________________

TUMORI MALIGNI ASSOCIATI AD IPERCALCEMIA

Sede %

Polmone 35Mammella 25Mieloma e linfoma 14Testa e collo 6Rene 3Prostata 3Sede primitiva sconosciuta 7Altri 8

METASTASI OSSEE

(più frequenti dei tumori primitivi)

Prostata + mammella + polmone 80%

Rene + vescica + tiroide + linfomi

+ sarcomi + altri 20%

METASTASI OSSEE

+++++++ vertebre

++++++ femore prossimale

+++++ bacino

++++ coste

+++ sterno

++ omero prossimale

+ cranio

METASTASI OSSEE

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Asintomatiche

Dolore

Tumefazione locale

Frattura patologica

Irritazione o lesione di radice nervosa

Ipercalcemia

Mieloftisi

PTH-RP Citochine cheProstaglandine attivano gliVitamina D osteoblastiCitochine attivanti | gli osteoclasti LESIONI OSTEO-

(IL-1, TNF) BLASTICHE | (valutabili conLESIONI scintigrafia,OSTEOLITICHE aumento della(più frequenti, fosfatasi alcalina,valutabili con RX, frequenti nel Caspesso con aumento prostatico)calcemia e idrossiprolinuria)