LEZIONE 3 CARATTERI AUTOSOMICI DOMINANTI

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LEZIONE 3 CARATTERI AUTOSOMICI DOMINANTI

Corso FAD: Genetica Medica generale

Bruno Dallapiccola (Roma)

Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti

Quadrato di Punnett

Matrimonio tra un soggetto a genotipo selvatico, non affetto (aa),

con un eterozigote affetto da una malattia autosomica dominante (Aa).


a G

en

ito

re a

ffet

to (

Aa)

A Aa Aa

a aa aa

Aa Aa

Genitore non affetto (aa)

a

In rosso è indicato il gene mutato dominante.

I soggetti affetti di solito sono eterozigoti per la mutazione.


Segregazione autosomica dominante


a a

a a

A a

A a

A a a a

a a


Albero genealogico di una famiglia nella quale segrega l’ipercolesterolemia familiare



Caratteri autosomici dominanti

Segregano da una persona affetta, in media al 50% dei figli indipendentemente dal sesso del genitore e del figlio

La trasmissione nella famiglia è “verticale”

Le persone affette hanno di solito un genitore affetto

Di regola, chi non eredita la mutazione, non la trasmette ai figli



Esempi di malattie autosomiche dominanti a diversa frequenza nella popolazione


Xantomatosi tendinea da ipercolesterolemia familiare

Rene policistico tipo adulto

Fibrodisplasia ossificante progressiva


Malattia del QT lungo



Le malattie autosomiche dominanti possono anche essere sporadiche nella famiglia

Meccanismi:

Nuova mutazione

Mosaicismo germinale

Difetto di penetranza/espressione variabile

Non-paternità biologica



Età in anni

Tasso d

i m

uta

zio

ni

att

eso in

funzio

ne d

ell’e

tà

Mutazioni da altre cause

Le nuove mutazioni hanno più spesso un’origine paterna (x 3,3)


L’età paterna avanzata al momento del concepimento è un fattore di rischio


Idoneità biologica o fitness


È la capacità di contribuire con i propri gameti alle generazioni future. Ciò implica che tanto più è svantaggiosa una mutazione, tanto più è probabile chi la porta sia originato da nuova mutazione.

Fitness normale Fitness ridotta

Epidermolisi bollosa giunzionale distrofica

Telangectasia ereditaria benigna


Frequenza alla nascita, idoneità biologica e frequenza di nuove mutazioni di alcune malattie autosomiche dominanti


Malattia Frequenza Idoneità biologica

Nuove mutazioni (%)

Neurofibromatosi tipo 1 1/4.000 0,4 25

Corea di Huntington 1/18.000 0,8 1

Acondroplasia 1/26.000 0,2 80

Sindrome di Marfan 1/66.000 0,4 15

Miosite ossificante 1/1.000.000 0,01 99


Sono mutazioni che portano a morte (prenatale, perinatale, postnatale) la persona, che perciò non si riproduce e non è in grado di trasmettere la mutazione alle generazioni future. Di conseguenza, tutte queste mutazioni originano “de novo”.

Mutazioni letali


Displasia tanatofora


mos

Mosaicismo germinale



Un ipotetico gene-malattia, nella sua espressione completa, causa i sintomi A+B+C; in singoli pazienti può causare solo due sintomi in diversa combinazione o addirittura uno solo.

A

B

A +B A +C

A +B+C

B+C

C

Espressione variabile



Espressione variabile nella sindrome di Waardenbug

1. Sordità

2. Sordità + eterocromia dell’iride

3. Sordità + eterocromia dell’iride + frezza bianca nei capelli

4. Frezza bianca nei capelli + incanutimento precoce

5. Sordità + frezza bianca nei capelli


1

2

3 3

4 5


Espressione variabile


Interazione con altri geni (Sindrome di Waardenburg)

Eterogeneità allelica (Sindrome Noonan/Sindrome LEOPARD)

Mutazioni somatiche (Sindrome di Gorlin)

Effetto dell'ambiente (Osteogenesi impefetta tipo 1)


Espressione variabile nella distrofia miotonica da mutazioni dinamiche


I:1 I:2

II:1 II:2 II:3 II:4 II:5II:6

III:1 III:2 III:3

II:7

III:4 III:5

II:8

III:6

II:9

III:7 III:8


Anticipazione


È il fenomeno in base al quale una malattia caratteristicamente dell’adulto, con il passare delle generazioni, presenta un esordio clinico sempre più precoce e un quadro clinico sempre più grave.

45

18

4

amplificazione della tripletta

GTG

Esempio di distrofia miotonica (malattia di Steinert)


Difetto di penetranza di una mutazione autosomica dominante



Esempio di retinoblastoma

Contributo delle mutazioni somatiche al fenotipo: cosiddetta eredità “paradominante”



Effetto delle mutazioni somatiche sul fenotipo

Esempio di sclerosi tuberosa


adenoma sebaceo infiltrato di Shagreen macchie ipocromiche fibromi ungueali

angiomiolipoma renale

noduli periventricolari


Fenotipi originati da mutazioni trans-eterozigoti


PKD1 16p13.12-q13.3

PKD2 4q21-23

Esempio di rene policistico tipo adulto

fenotipo selvatico

fenotipo eterozigote (per es. PKD1 +/- )

fenotipo transeterozigote (per es. PKD1+/- costituzionale e PKD2 +/- somatico, nelle cisti)

PKD1 PKD2


Pleiotropismo


lussazione del cristallino

Sindrome di Marfan

aracnodattilia con iperestensione delle articolazioni

aneurisma dell’aorta

noduli di Lisch sull’iride

Neurofibromatosi tipo 1

macchie cutanee caffè-latte

glioma del nervo ottico neurofibromi cutanei


Alcune malattie autosomiche dominanti hanno un’insorgenza tardiva. In questi casi può essere difficile o impossibile individuare, solo su base clinica, le persone destinate ad ammalare, quando sono nella fase presintomatica. La diagnosi presintomatica di molte di queste malattie è tuttavia possibile con le analisi molecolari (test presintomatico).

Esempio di Corea di Huntington

Atrofia del corpo caudato, dilatazione dei ventricoli laterali

Età di esordio variabile



Patologie autosomiche dominanti: fenotipi eterozigoti e omozigoti

Fenotipi omozigoti più gravi rispetto a quelli eterozigoti (dominanza incompleta)

acondroplasia

ipercolesterolemia familiare

malattia di Charcot-Marie-Tooth

sindrome di Waardenburg, tipo 3

talassemia

telangectasia emorragica familiare

Fenotipi omozigoti simili a quelli degli eterozigoti (dominanza completa)


cheratosi palmo-plantare

corea di Huntington

distrofia miotonica

epidermolisi bollosa semplice

neoplasie endocrine multiple

polineuropatia amiloide


AB

Riguarda il rapporto degli alleli di un gene: si parla di codominanza quando il contributo al fenotipo di entrambi gli alleli è visibile e l’uno non sopraffa l’altro.

Eredità codominante


Esempio gruppo sanguigno AB0


Eredità codominante



Basi biologiche della trasfusione di sangue per il gruppo AB0



Basi biologiche del sistema Rh



eritrociti

Rh negativi

eritrociti

Rh positivi

anticorpi

Incompatibilità materno-fetale nella malattia emolitica del neonato



Si estende per 4x106 nucleotidi

Le molecole di classe I restringono la funzione dei T linfociti CD8+ citotossici e mediano la risposta immune contro gli antigeni endogeni e i bersagli infettivi virali.

Le molecole di classe II presentano gli antigeni esogeni ai linfociti T helper.

Le molecole di classe III codificano per proteine non coinvolte nell’immunità cellulo-mediata, che tuttavia modulano o regolano la risposta immune, compreso il tumor necrosis factor (TNF), le proteine dello shock termico (Hsps) e le proteine del complemento (C2, C4).

Regione HLA


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