Lezione 10 (08-01-07) Immunologia

8/7/2019 Lezione 10 (08-01-07) Immunologia

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08/01/07IMMUNOLOGIA

(Questa la copia corretta!per errore avevo inviato la copia non rivista!)Vediamo oggi i meccanismi che regolano lattivazione e la risposta dei vari compartimenti del

sistema immunitario e affrontiamo il problema che si crea quando questi meccanismi determinanoun danno anzich determinare protezione.Le alterazioni del sistema immunitario sono principalmente di tre tipi:1)il primo tipo di alterazione dovuto ad una insufficienza anatomica o funzionale del sistemaimmunitario e quindi alla sua incapacit di svolgere le funzioni di protezione nei confronti dei

patogeni e dei tumori. Il quadro clinico che ne deriva caratterizzato da infezioni recidivanti chenon tendono a guarire bene anche se trattate correttamente , che spesso possono essere sostenuteanche da germi ma nella maggior parte degli individui non comporta assolutamente malattia. Quindii soggetti immunocompetenti sono sempre comunque in grado di gestire questa alterazione e comeesiste una insufficienza cardiaca, una insufficienza epatica e renale esiste anche una insufficienzadel sistema immunitario che si configura con un quadro di immunodeficienza.

2)unaltra alterazione tipica quella dovuta a reazioni di ipersensibilit. Le reazioni diipersensibilit sono definite anche reazioni immunopatogene, cio delle reazioni dove il danno dovuto al sistema immunitario. Sono situazioni che si creano quando dei normali meccanismi dirisposta del sistema immunitario provocano pi danno di quanto non ne prevengano. Sonomeccanismi che abbiamo gi visto ma vedremo come vengono classificate in base al danno chedeterminano,a quale meccanismo utilizzano per determinarlo in modo tale da avere un quadrogenerale che ci ricolleghi alle varie patologie.3)Lalterazione pi importante quella caratterizzata dalla perdita della capacit di discriminare traself e non self, cio tra ci che proprio e ci che estraneo. Il quadro che ne deriva quello dirisposta immunitaria nei confronti dei costituenti propri. Per poter parlare di malattia o tumore non

basta lautoimmunit ma necessario che ci sia un danno, cio che questa risposta autoimmuneattivi dei meccanismi effettori che si traducano in un danno a carico dei tessuti. Quindi non fatelequivalenza autoimmunit = malattia autoimmune perch non vero.

IMMUNODEFICIENZEPossono essere di due tipi:1)immunodeficienze primitive2)immunodeficienze secondarie Le immunodeficienze primitive sono legate a delle alterazioni intrinseche al sistema

immunitario, sono in linea di massima congenite e quindi si manifestano alla nascita con pocheeccezioni.

Quelle secondarie invece sono immunodeficienze dovute ad altre cause che possono essere

cause infettive e non solo da HIV ma tante altre infezioni soprattutto virali determinanoimmunodeficienze pi o meno marcate sia pure transitorie,per esempio linfezione da virus delmorbillo uno dei casi pi tipici di immunodeficienza secondaria e transitoria ed era complicatasoprattutto nei decenni precedenti spesso nella convalescenza da infezioni di tipo tubercolare einfatti si fatto il possibile per eradicare la malattia attraverso la vaccinazione.

Altre forme di immunodeficienza secondaria sono quelle secondarie a terapie immuno-soppressive come nel caso dei trapiantati in modo da impedire la reazione di rigetto (quindi sonoimmunosoppressi secondari iatrogeni, secondari cio ad un intervento sanitario).

Pensate ai tumori del midollo osseo che portano ad una sostituzione ampia delle celluleemopoietiche.

Unaltra causa di immunodeficienza secondaria molto diffusa in certe parti del mondo la

denutrizione. Poi ci sono situazioni parafisiologiche di minore competenza del sistema immunitario come per


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esempio la tarda et (perch si sta perdendo progressivamente la capacit di una efficienterisposta) o nel bambino nei primi mesi di vita(perch ancora non si acquisita una competenzaed esperienza antigenica).

FORME PRIMITIVEPossono essere di due tipi:

1)immunodeficienze a carico dellimmunit acquisita o specifica2)immunodeficienze a carico dellimmunit innata Limmunodeficienza a carico del sistema acquisito si pu dividere in tre gruppi principali:a)immunodeficienze gravi combinate(SCID)

b)immunodeficienze a carico dei linfociti B:sono interessati solo i linfociti Bc)immunodeficienze a carico dei linfociti T:sono interessati solo i linfociti T e sono piuttosto rare

perch in genere linteressamento dei T si associa ad un quadro di immunodeficienza gravecombinata dove combinata sta a significare che sono interessate sia la risposta di tipo umorale siaquella di tipo cellulo-mediato. Un certo numero sia delle forme combinate che di quelle a carico dei linfociti B sono legate al

cromosoma X e in quasi tutte sono stati identificati il meccanismo del difetto e il livello genico

del difetto. Tutte quelle combinate e a carico dei T necessitano di una correzione alla nascita perch il

quadro clinico di immunodeficienza presente immediatamente alla nascita. Invece nel casodelle immunodeficienze associate ai B si cominciano ad avere i primi segni clinici intorno alquarto, quinto, sesto mese (cio quando viene a mancare la copertura anticorpale materna che

passata attraverso la placenta durante la gravidanza). Quindi la prima differenza che nelleforme T e combinate il quadro clinico di immunodeficit (quindi infezioni e trattandosi di unneonato anche ritardo nellaccrescimento etc) immediato, invece nelle forme B il bambinocresce bene nei primi mesi e poi gradualmente cominciano le infezioni. In questo caso lunica

possibilit quella o di una terapia genica o di un trapianto di midollo osseo per ricostruire le

cellule normali che possano normalmente lavorare. Entrambe le possibilit di intervento hanno per dei rischi: il trapianto necessita di un donatorecompatibile al 100% perch c il rischio che le cellule immunocompetenti riconoscano comeestraneo lorganismo che le riceve, quindi avremo un rigetto del trapianto contro lospite chespesso si pu presentare con una forma letale;nel caso della terapia genica si sono osservatedelle forme di oncogenesi inserzionale in alcuni bambini trattati che sono andati incontro aleucemia acuta legata al fatto che il gene stato inserito in una zona del cromosoma dandoluogo ad un attivatore di un oncogene.

Nel caso di immunodeficit a carico dei linfociti B le forme possono essere globali o selettive: SELETTIVE: limmunodeficienza pi comune il deficit selettivo di IgA in cui il soggetto

produce tutte le classi immunoglobuline tranne le IgA. Nella maggioranza di questi soggetti

assolutamente asintomatica e una piccola percentuale pu presentare dei problemi di tipoallergico-infettivo a carico soprattutto delle mucose. Si visto che i soggetti asintomaticivicariano le igA secretorie utilizzando unaltra classe immunoglubulinica ,in genere le igM, chevengono utilizzate come igM secretorie. La frequenza di 1/300 -1/500 quindi non rara.

GLOBALI quando interessata la sintesi di tutte le classi di immunoglobuline e quindi ipazienti si presentano con una forma di AGAMMAGLOBULINEMIA pi o meno marcata consuscettibilit a vari tipi di infezioni. Questo tipo di deficit pu essere trattato con una terapiasostitutiva cio con somministrazione endovena delle immunoglobuline ogni tre quattrosettimane in modo da mantenere le giuste concentrazioni che assicurino la protezione dainfezioni in particolare delle prime vie respiratorie e che consentono quindi la crescita normaledi questi individui.

Una forma combinata particolare una immunodeficienza comune variabile: una forma cheviene chiamata anche IPOGAMMAGLOBULINEMIA COMUNE VARIABILE che compare


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nellet adulta, infatti intorno alla prima decade e parte della seconda il soggetto non presentaalcun quadro clinico particolare o tale da inserirsi in un quadro di immunodeficienza maandando avanti con let cominciano le infezioni e abbiamo un quadro caratterizzato da unadiminuzione di tutte le classi di immunoglobuline. Questi soggetti sono caratterizzati da unnumero di linfociti B circolanti normali per non hanno immunoglobuline a sufficienza.

Osservando questi individui si visto che il quadro clinico varia nel tempo, nel senso cheprogressivamente diventa evidente un coinvolgimento anche dei linfociti T quindi se lesordio di ipogammaglobulinemia il proseguo presenta un quadro di immunodeficienza globale sempre

pi grave (in genere compare in associazione a quadri familiari dove sono gi presenti casi diimmunodeficienze).

Per quanto riguarda le immunodeficienze congenite a carico dellIMMUNIT INNATA abbiamoi deficit del complemento ,componente importante dellimmunit innata, che hanno delleconseguenze diverse a seconda dei fattori complementari interessati.

Il deficit di C2 e C4 si associa non tanto a manifestazioni infettive quanto a malattie tipo lupus(lupus-like), quindi malattie di tipo collageno sistemiche (lo capiremo quando vedremo le

reazioni di ipersensibilit). Il deficit di C3 non porta a grandi conseguenze cliniche mentre il deficit dellultima frazione del

complemento si associa ad infezioni per esempio da Nesseriae e da altri gram negativi. A carico delle cellule fagocitarie abbiamo dei deficit per esempio della sintesi di produzione di

specie reattive dellossigeno che danno luogo al quadro della MALATTIAGRANULOMATOSA CRONICA.

Una sindrome che interessa sia le cellule fagocitarie che quelle dendritiche e natural-killer lasindrome di Chediak-Higashi ( autosomica recessiva) in cui compromessa la funzione fago-lisosomica e quindi la produzione di enzimi con un quadro di infezioni recidivanti gravi. Questeforme non sono compatibili con la vita se non trattate con trapianto di midollo.

Poi abbiamo deficit di adesione leucocitaria di tipo primo e di tipo secondo e in pratica tutte lefunzioni secondarie alla lesione tessutale sono compromesse con un quadro clinicocaratterizzato da infezioni batteriche ricorrenti e da unalterata guarigione delle ferite.

A parte il complemento tutti i casi di immunodeficit a carico dellimmunit innata sonogravissimi perch la prima barriera contro i patogeni e solo quando questa non adeguataentra in gioco il sistema acquisito.

CARATTERISTICHE CLINICHE Tornando alle forme specifiche abbiamo deficit a carico dei linfociti B e T e le caratteristiche

cliniche sono: deficit a carico dei linfociti B: infezione da piogeni perch i linfociti B producono anticorpi che

sono efficienti nei confronti di patogeni extracellulari. deficit a carico dei linfociti T: clinicamente si manifestano con infezioni da patogeni

intracellulari e infezioni virali. Per quanto riguarda le infezioni virali gli anticorpi una volta cheil virus allinterno della cellula non hanno pi nessuna funzione.

I deficit a carico dei linfociti T si associano dopo un periodo pi o meno lungo a neoplasiasoprattutto nelle forme associate allX,quindi per esempio linfoma.I deficit dellimmunit innata sono variabili e le infezioni da piogeni sono le pi importanti.Vediamo nella maturazione delle cellule T e B quali possibili alterazioni possono verificarsi: RAG: geni che attivano la ricombinazione attivati solo nei linfociti ; lalterazione porta ad una

forma di SCID autosomica perch porta ad una alterazione della ricombinazione che poi porteralla formazione dei recettori B o T e compromette alla base qualsiasi meccanismo.

Deficit ADA, PNP: porta ad un accumulo di precursori purinici con azione tossica sia a livello


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di B che di T chiaramente nella fase iniziale quando massima la proliferazione e massimo ilmetabolismo purinico (SCID autosomica) .

Deficit catena gammaC (recettore per numerose citochine): rende la cellula non responsiva allecitochine (IL-7 per es che in fase iniziale serve per la sopravvivenza a livello del timo e midolloosseo)

Mancanza del timo, alterazioni nello sviluppo della terza e quarta tasca branchiale (sindrome diGeorge) . Questi pazienti mancano anche di paratiroidi e hanno anomalie dellarco aortico.

Unaltra forma di immunodeficienza lipogammaglobulinemia transitoria dellinfanzia. Questaforma importante perch alcuni bambini apparentemente sani hanno sviluppato una forma di

poliomielite da vaccino. Questi bambini erano stati vaccinati con sabin che un vaccino vivoattenuato e bench avessero qualche mese si trovavano in una situazione diipogammaglobulinemia transitoria perch una certa quota di bambini una volta che ha il calofisiologico delle immunoglobuline materne ha un certo ritardo nel cominciare la sintesi delle

proprie immunoglobuline e quindi per un periodo breve si trova in uno stato diimmunoglobulinemia. Se in questo intervallo interviene un fattore che porta ad evidenziare

questa situazione pu comportare un quadro clinico dannoso legato a questa somministrazione.Questo non pi un problema perch viene usato un virus ucciso.

Esiste un deficit non di una componente attiva del complemento ma di un inibitore della cascata:si tratta di una proteina che agisce legandosi a C1 bloccando lattivazione a cascata delcomplemento e che viene consumata stechiometricamente, cio una volta che si lega non pu

pi essere utilizzato per altri legami. Esistono dei soggetti che hanno un deficit di questo tipo equindi hanno o un gene difettoso (codifica per una proteina non funzionante) o mancante.Leffetto la comparsa nella seconda o quarta decade di quadri di ANGIOEDEMAEREDITARIO (autosomica dominante), cio fenomeni di edema a carico del sottocutaneo chespesso interessa zone con tessuto molle-lasso. Compare in et adulta e ha una tendenza adinteressare oltre che la cute anche la mucosa laringea dando insufficienza respiratoria acuta perostruzione delle alte via respiratorie. Questa forma si pu trattare perch abbiamo deiconcentrati di proteine C1- inibitore e siccome i fattori scatenanti sono rappresentati datraumi,microinterventi ecc, questi soggetti se devono subire un intervento vengono trattati

precedentemente. Si visto anche che luso di sostanze anabolizzanti stimola la produzione diC1 funzionanti( un problema nella donna che non riesce a portare i livelli di questi inibitori alivelli accettabili).

Riprendiamo le immunodeficienze secondarie: sono di gran lungo prevalenti rispetto a quelle

primitive quindi il loro rilievo clinico epidemiologico molto alto. Le cause sono infezioni tra cuiquella da HIV ( che ha assunto un ruolo fondamentale anche perch una patologia che ha comecaratteristica essenziale clinica limmunodeficienza che non transitoria ma progressiva e che portase non trattata al decesso del paziente) , malnutrizione calorico -proteica,tutte le forme iatrogene datrattamenti sia farmacologici che radioterapici per varie forme di tumore, interessamento delmidollo osseo da metastasi tumorali e quindi sostituzione delle cellule normali con celluleneoplastiche che hanno un vantaggio di proliferazione e portano quindi ad una citopenia dellecomponenti normali, la riduzione della milza con ridotta fagocitosi (la riduzione della milza

particolarmente rischiosa nei primi 5-6 anni di vita, in quanto si visto che questi individui vannoincontro facilmente a setticemie).

HIV


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Linfezione da HIV comporta immunodeficienza secondaria.Le cose che ci interessano riguardo la morfologia sono le glicoproteine 41 e 120, proteine delcapside come la p24, i recettori di ingresso nella cellula e i co-reccettori.Ingresso nella cellula (pu essere un importante bersaglio terapeutico):Gp41 e gp 120 funzionano da legame per CD4 quindi tutte le cellule che possiedono CD4 sono

suscettibili da infezione. La cellula con alta densit di recettori CD4 il linfocita T ma ci sono altrecellule con minore intensit di recettori che consentono ugualmente al virus di infettare la cellula.Una volta avvenuta linterazione si ha un aggancio ai recettori per le chemochine e la fusione del gp120 e gp 41, penetrazione del gp41 e fusione della membrana della cellula con quella del virus.Per quanto riguarda il ciclo vitale a seconda delle fasi abbiamo la possibilit di intervenire con varitipi di terapie, quindi le varie fasi sono state identificate come bersagli terapeutici per modificare lastoria naturale della malattia. Un primo tentativo che stato fatto quello di inibire il CD4 con anticorpi anti CD4 ma con

risultati deludenti perch si crea una immunodeficienza iatrogena.Una volta penetrato lHIV ,che un virus a RNA, utilizza la trascrittasi inversa che consente disintetizzare DNA complementare che si pu integrare nel genoma cellulare. Quindi il punto che il

DNA pu rimanere integrato nel genoma cellulare come provirus senza dar segno per molto tempoma ogni volta che arriva uno stimolo di attivazione della cellula mediata da citochine il DNA vienetrascritto come RNA e quindi si ha anche uno stimolo alla replicazione virale. LRNA virale poiverr rivestito da proteine del capside e si liberer per gemmazione. Ciascuno di questi punti puessere un bersaglio per la terapia.AIDS:sindrome da immunodeficienza acquisita. una malattia a trasmissione sessuale o acquisitaattraverso materiale biologico infetto e causata da retrovirus HIV1 o 2. Si caratterizza clinicamentecome una immunodeficienza quindi una deficienza secondaria che interessa il sistema acquisito e in

particolare il sistema T e si manifesta con una deplezione dei linfociti T CD4 positivi. una formaletale, la storia naturale modificata da terapia adeguata. Un problema importante che abbiamodei serbatoi cellulari di HIV epidemia. Per esempio linfociti CD4 sono cellule immediatamenteinfettate nella fase acuta ma vengono infettate anche cellule come macrofagi e monociti che sonocellule a lunga vita e che fanno da serbatoio rilasciando continuamente nuovi virus. Le cellule CD4memoria che si erano infettate sono lo stesso cellule a lunga vita e ogni volta che arriva lo stimolomediato da citochine per la proliferazione il DNA viene trascritto e abbiamo lamplificazionedellinfezione.

Nella infezione per trasmissione sessuale a livello delle mucose abbiamo linfezione di celluledendritiche e linfociti, da qui raggiunge i linfonodi regionali e questo corrisponde clinicamente auna malattia simil-influenzale o malattia acuta simil-mononucleosi. Poi c la produzione dianticorpi anti HIV che non sono protettivi e soprattutto la risposta attraverso linfociti specifici

per lHIV. Questa la vera risposta efficace e quella che caratterizza il tempo di latenza dainfezione a segno clinico conclamato. Il tempo di latenza legato alla risposta di CD8 cheeliminano per apoptosi le cellule infettate e tendono a limitare linfezione. Quando questoequilibrio si rompe compare il quadro clinico. In questo periodo di latenza qualsiasi altrainfezione pu portare a una aumentata replicazione virale ed ecco perch soggettitossicodipendenti possono avere un decorso anche molto rapido perch con lo scambio disiringhe ci si scambiano altri virus. Il quadro clinico si ha a valori critici di linfociti T CD4 tra 3-400 su mm3.

Vediamo due schemi clinici dove abbiamo i CD4 che sono il nostro bersaglio e indicatore clinico, laviremia e il decorso nellarco delle prime settimane e poi in tempi pi lunghi. Quindi osserviamo il

picco di viremia che poi scende rapidamente e a questo corrisponde una diminuzione del numero di

CD4 abbastanza brusco per poi risalire gradualmente. Per parecchi anni la viremia rimane a livellibassi e questi valori risalgono solo quando i CD4 scendono sotto il valore critico. La forma finale


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caratterizzata da un nuovo picco di viremia, segno di infezione non pi controllata, e da un crollodei CD4. Nel momento in cui i CD8 non sono pi in grado di compensare la replicazione virale siarriva alla comparsa del quadro clinico. Dal punto di vista sierologico vediamo che un incrementodi CTL determina diminuzione della viremia. Importante la risposta anticorpale non perch sia

protettiva ma perch uno strumento diagnostico. Gli anticorpi possono essere diretti verso gp120 e

gp41 oppure verso proteine capsidiche come p24. Questi anticorpi cominciano ad essere rilevabilidopo parecchie settimane dall infezione primaria. La diagnosi infatti pu essere fatta direttamenteevidenziando il patogeno o indirettamente sulla base degli anticorpi e quindi valutando la rispostacontro i patogeni. Il quadro clinico dominato dalle infezioni e come tutte le forme T da tumori. Leinfezioni sono caratteristiche da protozoi,batteri,funghi e altri virus. Per quanto riguarda i tumorisoprattutto linfomi a localizzazione strategica e soprattutto cerebrali, sarcoma di kaposi che unaforma legata a HVS8 ,encefalopatia,sindrome cachettica. Per fare diagnosi di AIDS bastano segnisistemici come febbre non spiegabile, diarrea cronica ecc.

Dal 1995 al 2005 c stato un aumento dellincidenza di AIDS mentre diminuita quella di nuove

infezioni.

Modalit di trasmissione:-Attraverso rapporti sessuali il rischio per un rapporto infetto dell1-6% o maggiore in caso dimalattie genitali di tipo ulcerativo che favoriscono il passaggio di una carica infettante superiore.-Sangue o emoderivati infetti( nel caso di emotrasfusione).-Scambio di siringhe infette-materno-fetale con una incidenza del 25% prevalentemente durante il passaggio nel canale del

parto e non per via transplacentare. Si procede con trattamento durante la gravidanza e subito dopola nascita il bambino viene comunque trattato.-Trapianti-Esposizione accidentale a materiale biologico infetto (rischio esposizione professionale 30%)

Dal punto di vista clinico sono molto importanti le associazioni tra le malattie a trasmissionesessuale soprattutto ulcerative e la tubercolosi che era scomparsa e sta ricomparendo perch isoggetti con HIV tendono a riattivare o contrarre la malattia e fanno da elementi di diffusione.

LHIV molto sensibile a vari agenti esterni,disinfettanti, alcol etilico ecc. quindi ci vuole notevolecarica infettante e contatto efficace.

DIAGNOSTICARicerca degli anticorpi anti HIV non presenti nella fase iniziale IgG diretti verso gp41 e 120 e sonoricercabili con ELISA che ha una buona sensibilit e specificit. Possono esserci dei falsi positivinel caso delle multipare e politrasfusi. La positivit deve essere confermata da test di conferma datodalwestern blotting per la ricerca degli anticorpi anti p24,gp41,gp120 ecc e se 2 su 3 sono positivic la conferma.ELISA per anti p24PCR per la ricerca di materiale genico virale nelle cellule.Il numero assoluto di linfociti T non serve per la diagnosi ma serve per il monitoraggio e in

particolare la quantit di CTL serve a iniziare la profilassi nei confronti di immuno-opportunisti.Sono terapie pesanti, dotate di citotossicit quindi bisogna attendere un calo efficace di CD4.Il citofluorimetro unapparecchiatura che consente di esaminare cellule in sospensione mentre

passano attraverso un sistema di liquidi che consente un allineamento cellulare e che poi vengono

colpite da una luce che avr un angolo e caratteristiche diverse a seconda delle cellule. Seutilizziamo anticorpi marcati con sostanze fluorescenti questi mi permettono di identificareparticolari molecole di superficie.


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Esistono test rapidi anche a domicilio.Un quadro tipico di tutte le immunodeficienze la candidosi orale con chiazze bianche a livello del

palato.La prima cura la prevenzione.Abbiamo diversi farmaci che agiscono in diverse fasi del ciclo virale e lassociazione di diversi

farmaci con bersaglio diverso quello che consente di ottenere i migliori risultati.La terapia va effettuata immediatamente.

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