FISIOPATOLOGIA prof.Atzori 11/04/07 Muroni Angela INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Nella lezione di oggi ed in quella successiva vedremo la fisiopatologia dell’insufficienza respiratoria. Ci occuperemo di tutte quelle situazioni che possono portare ad un malfunzionamento del polmone o comunque di tutte quelle condizioni in cui la funzione respiratoria non è sufficiente (quindi insufficienza respiratoria). Si parla di insufficienza respiratoria tutte le volte in cui si presenta una condizione alla base della quale c’è un insufficiente apporto di Ossigeno nel sangue il quale vi giunge attraverso gli atti respiratori. Quindi possiamo ipotizzare che tutte le volte che gli atti respiratori (a seguito di lesioni della struttura polmonare, malfunzionamento dei meccanismi che regolano la dinamica respiratoria) non garantiscono gli scambi di ossigeno quello che ne consegue è la presenza in circolo di valori di pO2 inferiori a 60 mm di Hg. Questo insufficiente apporto di O2 non è compensabile attraverso modifiche del numero e della profondità degli atti respiratori. Il valore utilizzato per dire o no che è presente insufficienza respiratoria è perciò pO2< a 60 mm Hg; è ovvio però che anche prima di arrivare a tale valore c’è già qualcosa che non funziona.

La maggior parte delle situazioni che determinano uno scarso apporto di O2 in circolo, derivano da patologie polmonari (di alcune di queste vedremo la fisiopatologia, come asma, bronchite cronica, enfisema polmonare e così via). Bisogna però precisare che le cause di insufficienza respiratoria possono anche essere extrapolmonari come per esempio patologie della colonna, fratture delle coste, alterazioni dei centri respiratori etc.

I principali processi patologici bronco-polmonari (quindi patologie che riguardano i polmoni) responsabili di insufficienza respiratoria sono:

Asma bronchiale Bronchiti e polmoniti Enfisema polmonare Atelettasia Bronchiectasia Pneumotorace Edema polmonare Pneumoconiosi Interstiziopatie Tubercolosi Trombosi ed embolia polmonare Pleuriti

Queste sono tutte delle patologie polmonari che determinano un’insufficiente concentrazione di O2 in circolo.Per alcune di queste patologie vedremo qualcosa sulla patogenesi, vale a dire dei meccanismi che sono alla base delle malattie stesse. Ci dedicheremo maggiormente all’asma bronchiale e alle bronchiti. ASMA BRONCHIALE“What is this thing called love?”, vale a dire :cos’è questa cosa chiamata amore? Questa frase possiamo riferirla all’asma: l’asma bronchiale è come l’amore (☺).Così com’è difficile definire l’amore perché ognuno può darle l’interpretazione che vuole, ugualmente è difficile definire l’asma. Ognuno da all’asma una definizione diversa; ancora non si è in grado di dire esattamente cos’è l’asma. Questo è sicuramente dovuto al fatto che tuttora non si conoscono esattamente i meccanismi alla base della patologia stessa. A questo proposito è bene ricordare che l’asma non può essere guarita; si possono però tenere sotto controllo, con tutta una serie di farmaci, gli accessi di broncocostrizione che sono tipici della malattia. Siccome non si conoscono i meccanismi che fanno

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insorgere la patologia stessa, ho la terapia sintomatica ma non ho una terapia che può curarla definitivamente. Come possiamo definire l’asma? Abbiamo detto che l’asma è una di quelle situazioni che possono determinare problemi per quanto riguarda il passaggio e gli scambi di O2 nelle vie respiratorie.DEFINIZIONEL’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa ricorrenti episodi di dispnea con sibili respiratori,fame d’aria,senso di costrizione e tosse.Quindi il processo infiammatorio è sempre alla base di questa patologia. Inoltre il processo infiammatorio nell’asma non tende a risolversi ma è sempre presente. La caratteristica dell’asma è che in certi periodi l’infiammazione risulta essere più accentuata e quindi si hanno più frequentemente le crisi di broncocostrizione, broncospasmo e così via. Ci sono però dei periodi di remissione, periodi in cui la sintomatologia e quindi lo stato di infiammazione risulta essere più modesto, meno marcato. Con i farmaci si cerca di eliminare l’ infiammazione e così facendo diminuisce anche la sintomatologia. Il problema è che non appena sospendiamo i farmaci, l’infiammazione si ripresenta e perciò si ripresentano anche le crisi asmatiche.L’ infiammazione causa il rilascio di tantissimi mediatori chimici dell’ infiammazione.I mediatori sono in grado di provocare broncocostrizione, difficoltà respiratorie, dispnea (il paziente percepisce di compiere l’atto respiratorio; normalmente il respiro è un atto involontario, come il battito cardiaco, di cui assolutamente non ci rendiamo conto. Nel momento in cui si ha coscienza, percezione di compiere l’atto respiratorio, significa che c’è qualcosa che non va). La difficoltà respiratoria è accompagnata da restringimento delle vie aeree e ciò causa particolari rumori come fischi, sibili etc. Nel paziente con crisi asmatica vi è una maggiore necessità d’aria (fame d’aria) proprio a causa della difficoltà respiratoria. Inoltre il soggetto asmatico prova un senso di costrizione della gabbia toracica e manifesta tosse.Questi segni sono associati ad una broncocostrizione diffusa che può essere più o meno marcata (di grado variabile), la quale tende comunque a risolversi, dopo un certo periodo di tempo, spontaneamente o dopo adeguato trattamento farmacologico (i famosi broncodilatatori di cui il più comune è forse il Ventolin o comunque i β2 stimolanti che agiscono sui recettori β2, broncodilatano e l’aria passa di nuovo). Si ritiene che il processo infiammatorio (che è sempre presente) sia in grado di innescare un aumento della reattività bronchiale (una iper-reattività delle vie aeree) ,broncospasmo, in seguito a stimoli che risulterebbero innocui per un soggetto normale. Ad esempio l’esposizione all’aria fredda normalmente non induce broncocostrizione in un soggetto normale ma in un individuo asmatico può provocare broncospasmo. Lo stesso discorso vale per sostanze irritanti, alcuni farmaci, alcuni prodotti di origine animale etc. in condizioni normali non danno effetti ma in alcuni soggetti probabilmente perché c’è una situazione di iper-reattività bronchiale, si vengono a creare situazioni che portano a broncospasmo. Questi stimoli quindi conducono a broncocostrizione che è episodica e reversibile.

Al giorno d’oggi si parla molto di asma. Perché si ha paura dell’asma? Perché questa patologia induce preoccupazione? Forse perché non si guarisce, forse perché non si conosce la causa, cioè i meccanismi alla base della malattia stessa. Maggiori conoscenze di questi meccanismi ci potrebbero, in futuro, aiutare ad identificare magari il bersaglio di un nuovo farmaco per correggere la malattia. Quello che noi faremo parlando di asma è vedere i fattori che innescano il processo asmatico e come viene ad essere mantenuto il processo infiammatorio presente nelle vie aeree.

Al momento attuale l’asma è la più comune malattia cronica nei paesi occidentali. È una sindrome complessa che presenta numerosi quadri clinici (diversi fenotipi) nell’adulto e nel bambino.Alla base dell’asma c’è l’attivazione di molte cellule infiammatorie. Quelle che sono più importanti da ricordare sono:

Mastociti Eosinofili

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Linfociti di tipo T helper 2Il prevalere di questi elementi cellulari fa si che si abbia, in risposta a sostanze come allergeni, inquinanti ambientali, esercizio fisico, una esagerata risposta di tipo broncocostrittivo delle vie aeree.L’infiammazione cronica è alla base dei sintomi dell’asma: tosse, sibili, costrizione toracica e dispnea. Siccome si parla di una malattia infiammatoria cronica, al giorno d’oggi l’uso di farmaci antinfiammatori quali i corticosteroidi, è considerata la terapia migliore per controllare l’infiammazione. Solo con l’utilizzo di corticosteroidi si riesce ad eliminare l’infiammazione;il problema è che, non appena si interrompe la terapia, si ripresenta il quadro infiammatorio dell’asma. EPIDEMIOLOGIA/PATOLOGIA

Attualmente si ritiene che nel mondo soffrano di asma circa 300 milioni di persone. Questo significa che,se pensiamo che la popolazione mondiale è di circa 4 miliardi (?), uno ogni 12,13 persone è asmatico. L’Italia si colloca in basso rispetto ad altri Paesi (come Nuova Zelanda, Inghilterra, nord America) per l’incidenza dell’asma.

Il tasso di prevalenza dell’asma tende ad aumentare di circa il 50 % per decade Il costo sanitario per l’asma è maggiore di quello per AIDS e TBC messe insieme (pur

essendo due patologie molto diffuse e che richiedono un notevole dispendio economico) Nella maggior parte dei casi non è una malattia particolarmente grave per quanto riguarda la

mortalità. Ci sono però due fattori che contribuiscono ad aumentare la mortalità: la mancanza di diagnosi e una terapia non adeguata.

Ricordiamo infatti che l’asma è una malattia cronica, dove però il paziente attraversa periodi di remissione e riacutizzazione. È molto difficile che il paziente si adegui ad una terapia cronica per cui molto spesso la terapia non è quella che dovrebbe essere fatta.

Vediamo una cartina geografica che ci indica la distribuzione dell’asma. Ci sono regioni come l’Australia, il nord America etc, con un’incidenza superiore ad altre regioni. Le zone colorate di bianco non ci dicono che qui l’asma non è presente, ma che ci sono patologie più importanti che vengono valutate o che mancano dati relativi a queste regioni.

Negli ultimi 30 anni vi è stato un aumento dell’incidenza dell’asma. Il motivo di questo aumento non si conosce con certezza. Insieme all’asma, in questi ultimi anni, è aumentata anche l’obesità, si è quindi cercato di valutare una eventuale correlazione tra l’aumento di incidenza delle persone asmatiche e l’aumento dell’incidenza delle persone sovrappeso. Si è cercato di capire se esiste una possibilità che siano due patologie che hanno qualcosa in comune, che magari si automantengono, si influenzano vicendevolmente. Comunque il dato numerico è che negli ultimi 30 anni i pazienti affetti da asma sono aumentati di parecchio.

IPOTESI SULLE CAUSE DELL’AUMENTO DELL’ASMAQuali possono essere le cause che hanno portato ad un aumento di questa malattia? Ci sono diverse ipotesi che cercano di spiegare il perché ci sono più persone affette da asma.

Prima ipotesi: molto probabilmente l’aumento è dovuto ad una maggiore esposizione agli allergeni negli ultimi anni. Gli allergeni sono sostanze in grado di indurre una risposta di tipo allergico. Possibili cause di una aumentata esposizione agli allergeni sono:

- cambi in abitazioni più piccole, più calde, con più mobili e più tappeti;- il fatto che si passa sempre più tempo all’interno di edifici chiusi dove esiste il rischio di esposizione a determinate sostanze che inducono poi processi di sensitizzazione e risposte allergiche.

Seconda ipotesi: prende in considerazione una alterata risposta immune secondaria a:- aumento della pulizia (modifica di quello che è lo sviluppo del sistema

immunitario);- diminuzione delle infezioni in seguito a: igiene, antibiotici, vaccini.

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Infatti, nel corso dello sviluppo immunitario, si producono linfociti T helper 1 e t helper 2. I Th1 hanno azione antivirale o comunque rivolta verso microrganismi esterni mentre i Th2 sono cellule linfocitarie che intervengono maggiormente nella risposta allergica. Una diminuita esposizione ad agenti infettivi, sia perché sono migliorate le condizioni igieniche, sia perché è aumentato l’uso di antibiotici e vaccini, ha fatto si che certe risposte immunitarie che erano mediate dai linfociti Th1 sono venute meno. In questo caso, se Th1 e Th2 devono stare in equilibrio, si ha invece un prevalere in molti individui delle risposte Th2 e, l’aumento di questa risposta è tipico di pazienti asmatici o di pazienti con allergie.

- oltre l’eccessiva igiene e la diminuzione delle malattie infettive, anche una modificazione della flora batterica intestinale a seguito di diete e delle abitudini alimentari, contribuisce ad uno spostamento, uno switch dai Th1 ai Th2 (con conseguente aumento della sensitizzazione).

Terza ipotesi: modificazione o perdita dei meccanismi di difesa del polmone a seguito di:

- cambiamenti della dieta;- minor attività fisica;- aumento dell’obesità.

Quindi queste 3 ipotesi potrebbero spiegare perché al giorno d’oggi ci sono molti più asmatici rispetto a 30 anni fa.

Un’altra considerazione importante riguardo all’asma è che più che una singola malattia, andrebbe considerata come una sindrome clinica: l’asma cioè si manifesta in maniera diversa.L’asma può essere diviso in:

asma estrinseco o allergico o atopico (si basa soprattutto su meccanismi di tipo allergico ed è il tipo di asma con la maggiore incidenza);

asma non atopico; asma da farmaci; asma professionale (cioè l’asma provocato da esposizione ad agenti occupazionali); asma su base genetica.

In ogni caso, a prescindere dal meccanismo alla base dei diversi tipi di asma (infatti la patogenesi è differente nei diversi tipi), tutti presentano un quadro infiammatorio cronico.

Quali possono essere i fattori che provocano una crisi di broncocostrizione nel paziente asmatico? Ricordando che il processo infiammatorio è sempre presente queste cause sono:

inalazione di allergeni tra cui: la polvere di casa, pollini, componenti di animali domestici (o la presenza degli stessi in un ambiente molto ristretto), spore. Per quanto riguarda gli animali domestici alcuni sostengono che possederli sia invece un fattore protettivo nei confronti dello sviluppo dell’asma.

Allergeni alimentari. Infezioni respiratorie virali, soprattutto da rinovirus e contratte nei primissimi anni di vita

del bambino. Queste infezioni potrebbero creare delle modificazioni a carico dell’apparato respiratorio che poi in seguito lo renderanno più suscettibile allo sviluppo dell’asma.

Diversi farmaci. Esercizio fisico e iperventilazione, soprattutto a basse temperature (quindi attività sportive

praticate a temperature particolarmente fredde). Stress. Ricordiamo a proposito dello stress che, se è vero che gli allergeni inalati possono

determinare una crisi asmatica, è anche vero che in alcuni soggetti (sono stati documentati dei casi) è sufficiente l’osservazione dell’allergene, ad esempio dei fiori, per indurre la crisi. Nella patogenesi dell’asma, non è importante solo il contatto con la sostanza ma è presente anche una componente neurogena. Probabilmente ciò è dovuto all’intervento dei

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meccanismi neuronali di controllo del tono bronchiale. Per spiegare la componente neurogena, vi riferisco anche l’esempio di alcuni individui, ovviamente soprattutto bambini, dove esiste questa consapevolezza che fa dire ai genitori: “guarda che se non mi compri questo, non mi dai quest’altro, ma faccio venire la crisi d’asma”. Questo indica che alla base c’è sicuramente una forte componente neurogena. Ovviamente esiste un quadro infiammatorio su cui questi stimoli neurogeni, mediati da terminazioni nervose, possono poi andare ad agire.

Ci sono fattori che sono più importanti nel contribuire a provocare la crisi d’asma e altri che invece l’aggravano, cioè intervengono solo a stimolare la broncocostrizione in un terreno che è già pronto per avere la crisi.Fattori che contribuiscono:

Infezioni respiratorie; Basso peso alla nascita; Fattori dietetici; Inquinamento atmosferico; Fumo attivo e passivo.

Fattori che aggravano l’asma: Allergeni; Infezioni respiratorie; Esercizio fisico e iperventilazione; Condizioni meteorologiche (si intende modificazioni di quelle che sono le

concentrazioni di alcuni pollini nell’aria); Anidride solforosa; Cibi, additivi; Farmaci.

Per quanto riguarda l’inquinamento atmosferico e il fumo attivo e passivo,in patologie come il carcinoma polmonare e la bronchite cronica, esiste una possibilità di spiegare perché queste sostanze determinano appunto il cancro o la bronchite cronica. Invece nell’asma si ipotizza che, più che provocare la crisi di broncocostrizione, queste sostanze predispongono ad un peggioramento della crisi d’asma creando delle modificazioni che, insieme ad altre condizioni (come allergeni, infezioni respiratorie, esercizio fisico, condizioni meteorologiche, inquinanti come l’anidride solforosa, cibi, additivi e farmaci quindi i fattori che aggravano l’asma) agiscono su un terreno preparato dai fattori che contribuiscono all’asma.

SVILUPPO E PATOGENESI DELL’ASMANella patogenesi dell’asma sono importanti due fattori:

- la predisposizione genetica- l’ambiente (cioè l’esposizione a fattori ambientali come allergeni e inquinanti).

Sommando questi fattori si determina la comparsa di:- un processo infiammatorio;- un rimodellamento, cioè la modificazione di quella che è la struttura delle vie

respiratorie.L’infiammazione e il rimodellamento provocano un aumento della reattività bronchiale (a parità di stimoli, l’individuo asmatico va incontro a broncocostrizione per ipereattività dell’albero tracheobronchiale, mentre l’individuo normale non ha broncocostrizione). Si ha quindi un’ostruzione delle vie aeree (un ridotto passaggio di aria) e l’asma diviene sintomatica.Definiamo l’ipereattività come una eccessiva contrazione delle vie aeree. Ma quali sono i meccanismi che regolano il tono bronchiale? In condizioni normali gli stimoli broncocostrittori e broncodilatatori sono in equilibrio. Questi stimoli determinano una condizione di normale passaggio di aria nelle vie aeree. Sono:

1. stimoli broncocostrittori:

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stimoli α adrenergici stimoli colinergici sostanze come la neurochinina A etc.

2. stimoli broncodilatatori: stimoli β adrenergici sostanze come VIP etc.

Sono tutte sostanze rilasciate dalle terminazioni nervose e la cui funzione è regolare il diametro del lume bronchiale in quel preciso momento. Ovviamente, in certe condizioni, potremo fisiologicamente alterare questo equilibrio. Se ad esempio ci troviamo in un ambiente dove c’è una sostanza irritante,questa, una volta inalata, genera degli stimoli che inducono una diminuzione del lume bronchiale. Infatti la broncocostrizione impedisce l’ulteriore inalazione della sostanza (meccanismo di protezione). Se, viceversa, ho bisogno di inalare una maggiore quantità di aria si ha la broncodilatazione, quindi un aumento del lume bronchiale. Ci sono delle condizioni in cui però questa ipotetica bilancia pende, non più fisiologicamente ma patologicamente, più da una parte che dall’altra (ad esempio particolari situazioni in cui la broncocostrizione è eccessiva con conseguente diminuzione del passaggio di aria). Se prevalgono gli stimoli colinergici e diminuiscono quelli β adrenergici, la bilancia pende verso una maggiore broncocostrizione (come accade nel paziente asmatico). Quello che fanno i farmaci broncodilatatori è stimolare l’aumento del calibro delle vie aeree. Nel caso del farmaco β2 questo stimola i recettori β2 con conseguente aumento degli stimoli β adrenergici e broncodilatazione.Bisogna considerare anche un altro aspetto: una maggiore broncocostrizione può non derivare da una diminuzione degli stimoli β adrenergici (che quindi sono normali) ma dipende da un aumento ad esempio degli stimoli α adrenergici. Anche in questo caso la bilancia pende verso una maggiore broncocostrizione. Quindi in queste situazioni, capire se gli stimoli prevalgono o diminuiscono le sostanze che normalmente li antagonizzano non è semplice.

La manifestazione clinica più importante in corso d’asma è la broncocostrizione. È fondamentalmente causata dal rilascio di numerosissimi mediatori dell’infiammazione. Una volta liberati determinano il rilascio di altri mediatori e sono in grado di interagire tra di loro. Cellule infiammatorie (che rilasciano i mediatori):

mastociti macrofagi eosinofili linfociti T basofili neutrofili piastrine.

Altre cellule che rilasciano mediatori dell’infiammazione (e non sono considerate in senso stretto cellule infiammatorie) ma intervengono comunque in questo processo ed in altri sono:

cellule epiteliali, ad esempio dell’epitelio bronchiale; fibroblasti, che si trovano al di sotto della membrana basale dell’epitelio bronchiale; neuroni; cellule muscolari lisce; cellule endoteliali.

MediatoriNe elenchiamo solo alcuni di quelli potenzialmente coinvolti nell’infiammazione e in particolare nell’asma:

Istamina Leucotrieni Trombossani PAF (fattore aggregante le piastrine) Bradichinine Tachichinine

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Piastrine Specie reattive dell’O2 o ROS Adenosina Endotelina Ossido d’azoto (NO) Fattori di crescita Citochine

Sono le stesse sostanze che intervengono negli altri processi infiammatori ma, quando rilasciate nel lume bronchiale o a livello alveolare, creano delle modificazioni particolari che sono(partendo dalla più importante per quanto riguarda la sintomatologia dell’asma):

Broncocostrizione Essudato (aumento di liquidi nel lume respiratorio) Ipersecrezione mucosa (aumento della produzione di muco per iperplasia delle cellule che lo

producono) Cambi strutturali nella parete bronchiale (fibrosi, iperplasia cellule muscolari lisce,

angiogenesi, iperplasia mucosa) Chemiotassi degli elementi cellulari di tipo infiammatorio Iperresponsività delle vie aeree

Tutte queste alterazioni sono responsabili dell’insorgenza sintomatica dell’asma.

Schema che indica i vari mediatori e le loro azioni (il prof. non lo commenta dice al massimo di leggercelo nelle diapositive)

Infezioni virali a carico delle vie respiratorie, sostanze presenti nell’aria che respiriamo possono costituire degli stimoli per le cellule epiteliali delle vie respiratorie, inducendo il rilascio dei mediatori. In questa diapositiva sono indicati mediatori particolari,che mediano azioni specifiche nel corso dell’infiammazione:

Eutossina, una sostanza che richiama gli eosinofili Interleuchine e fattori di crescita particolari Alcuni mediatori richiamano e inducono una maggiore sopravvivenza degli eosinofili.

Una delle caratteristiche dell’asma è di essere una patologia dove vi è un alto numero di eosinofili sia nella regione polmonare ma anche in circolo. Sono eosinofili che vivono più a lungo di quelli normali perché vi è una diminuzione dei meccanismi di morte per apoptosi. Questa non è una banalità perché conoscendo queste informazioni (nell’asma c’è un aumento del numero e della sopravvivenza degli eosinofili,queste cellule sopravvivono di più per una diminuzione dell’apoptosi,sapendo poi che gli eosinofili sono alla base del meccanismo patogenetico) si può eventualmente agire con dei farmaci pro-apoptotici . Diminuendo il numero degli eosinofili diminuirebbe la sorgente dei mediatori dell’infiammazione che è alla base dell’asma.

Altri mediatori (come IL-16) attivano i linfociti PDGF, EGF causano iperplasia delle cellule muscolari lisce IL-1, PDGF, EGF inducono la proliferazione dei fibroblasti e la produzione da parte di

questi di matrice extracellulare.

MODELLO DI ASMA ALLERGICOL’asma su base allergica è la più frequente tra le manifestazioni.Vediamo, in questa figura, due situazioni:

A. Vie aeree normaliB. Vie aeree di un paziente asmatico da diversi anni. Cosa osserviamo?

Diminuzione del lume delle vie aeree; di conseguenza diminuirà anche la quantità di aria che riesce a passare.

Aumento delle fibrocellule muscolari lisce. Ispessimento della membrana basale. Aumento della secrezione mucosa.

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Ma come si giunge a queste modificazioni?Nell’asma allergico, l’esposizione agli allergeni di qualsiasi natura, induce l’attivazione delle cellule T in particolare dei Th2. Queste, anche tramite l’azione dell’ IL-4, provocano l’attivazione dei linfociti B e la produzione delle immunoglobuline di tipo E (che sono poi quelle responsabili della reazione allergica). Le IgE mediante specifici recettori interagiscono e opsonizzano i mastociti, che risultano essere perciò attivati dalle IgE stesse. Questa interazione media anche il rilascio di IL-5 (che è centrale nel processo asmatico) la quale richiama nel sito ulteriori eosinofili (sensibilizzazione). Tutto questo avviene al primo contatto con l’allergene. Alla successiva esposizione all’allergene le vie aeree si presentano già modificate dal primo contatto: vi sono le IgE, i mastociti attivati ecc. Quello che succede al contatto tra antigene e IgE presenti sulla superficie dei mastociti è il rilascio di mediatori dell’infiammazione che inducono la broncocostrizione, l’ipersecrezione mucosa, l’ispessimento della membrana basale e così via. Alcune delle risposte sono immediate; la broncocostrizione è tra le più veloci. Questo perché al contatto antigene IgE si ha il rilascio immediato di quei mediatori che inducono il broncospasmo. Con il passare del tempo i mediatori inducono anche modificazioni della struttura, dell’anatomia delle vie aeree.

Tabella che indica tutti i mediatori che hanno un ruolo nella patogenesi dell’asma. Sono tantissimi ma tra i più importanti:

IL-4: fa da ponte tra le cellule Th2 e i linfociti B per la sintesi delle IgE IL-5: induce la proliferazione , la chemiotassi degli eosinofili e ne aumenta la sopravvivenza IL-8: richiama i neutrofili e ne regola l’attività.

Non sono sicuramente gli unici mediatori, ce ne sono tanti altri (tutte le interleuchine fino alla numero 18 possono avere un ruolo nel processo asmatico).

L’asma è caratterizzato da modificazioni della struttura delle vie respiratorie. In un’altra diapositiva vediamo due immagini a confronto:

1. immagine di vie respiratorie a livello dell’epitelio bronchiale in un paziente normale.2. raffigurazione dello stesso tratto delle vie aeree in un paziente asmatico.

Quali sono le principali differenze che osserviamo tra il lume bronchiale normale e quello del soggetto asmatico?

Ipertrofia delle ghiandole mucose Presenza di elementi infiammatori come linfociti ed eosinofili Danno epiteliale:alcune cellule sono state danneggiate e vanno incontro a morte. L’epitelio appare modificato nella sua morfologia:le cellule morte sono

progressivamente sostituite da cellule normali. In particolare si nota in questa figura, alcune cellule rimpiazzate ancora prive di alcune caratteristiche come le cilia

La carenza degli elementi ciliari provoca un deficit della clearance mucociliare La muscolatura bronchiale si ipertrofizza. Questo determina un aumento della

contrattilità e quindi un aumento della chiusura del lume bronchiale non solo durante l’atto della broncocostrizione, ma anche nei periodi di remissione. Man mano che la parete bronchiale tende ad ispessirsi, diminuisce lo spazio per il passaggio dell’aria.

Tutte queste alterazioni sono dovute all’azione dei mediatori dell’infiammazione rilasciati dalle cellule infiammatorie durante il processo asmatico. Alcune di queste alterazioni sono però reversibili: non appena il farmaco antinfiammatorio agisce, diminuiscono le cellule infiammatorie, diminuiscono i mediatori chimici e si ha una regressione di tutte quelle modificazioni elencate precedentemente. Se per qualunque motivo la situazione non è sotto controllo, il processo infiammatorio persiste e le fasi di riacutizzazione sono sempre più vicine tra loro, si possono realizzare dei danni irreversibili con:

Modificazione della capacità contrattile del lume bronchiale

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Presenza eccessiva di ghiandole mucose (le vie bronchiali appaiono permanentemente rivestite da uno spesso strato di muco)

Si arriva fino ad un punto in cui la situazione non è più gestibile neppure dai farmaci antinfiammatori.La distruzione del parenchima e la fibrosi sono sicuramente irreversibili, mentre l’infiammazione è reversibile. L’importante è prevenire i danni irreversibili.

Abbiamo visto prima che nell’asma, si ha uno spostamento delle due popolazioni di linfociti T helper, da Th1 a Th2. In condizioni normali stimoli che originano dai macrofagi e diretti alle cellule CD4, determinano la produzione (anche attraverso la partecipazione dell’IL-12 e dell’IL-4) di Th1 e Th2. Ovviamente entrambi i tipi cellulari sono essenziali per il nostro organismo. Infatti i Th1 sono importanti nella difesa contro agenti infettivi esterni e i Th2 mediano soprattutto le reazioni allergiche. Normalmente i Th1 liberano interferon-γ che è in grado di mantenere bassi i livelli dei Th2; i Th2 invece liberano IL-4 che a sua volta mantiene bassi i livelli dei Th1. Quindi diciamo che si controllano a vicenda. Se i Th1 non sono sufficientemente espressi e questo si verifica nel paziente asmatico (ci sono varie ipotesi per spiegare questo calo, come una diminuzione dell’esposizione alle infezioni), si ha una diminuzione dei livelli di IFN-γ e viene perciò a mancare quel freno sullo sviluppo dei Th2 che infatti prevalgono nel paziente asmatico.

Una cosa interessante è che nelle famiglie numerose sembra che i casi di asma siano meno. Questo perché ci si infetta più facilmente a vicenda ed il sistema immunitario viene ad essere maggiormente stimolato. Viceversa, bambini che crescono isolati, che sono molto puliti, che fanno uso eccessivo di antibiotici, possono essere più a rischio di non sviluppare il fenotipo Th1 e far prevalere quello Th2 che porta allo sviluppo delle malattie allergiche e dell’asma.Un altro fattore che pare avere un effetto protettivo sullo sviluppo dell’asma è l’esposizione sin da piccoli agli agenti infettivi, come avviene negli asili nido. Sembra inoltre che le malattie asmatiche siano meno frequenti in soggetti che vivono in campagna rispetto a soggetti che vivono in città. Di base ci sarebbe una diversa esposizione a tossine, agenti inquinanti ecc.Nel paziente asmatico l’aria che entra nel lume bronchiale trasportando gli allergeni e altre sostanze, porta ad un restringimento sempre maggiore del lume stesso. Questo è alla base dell’asma.(La parte clinica la saltiamo)

La terapia migliore per una malattia che si basa su un processo infiammatorio è l’uso di farmaci antinfiammatori. I migliori sono i corticosteroidi. Come agiscono i corticosteroidi?

- Inducono una diminuzione delle cellule infiammatorie (mastociti, eosinofili, macrofagi, cellule dendritiche)

- Diminuiscono la secrezione mucosa- Riducono la proliferazione della muscolatura liscia- Aiutano nella riparazione delle cellule epiteliali.

Sicuramente i corticosteroidi sono i migliori nella terapia asmatica ma bisogna tenere in considerazione che:

- Nel bambino possono provocare diversi effetti collaterali- Sono in grado di agire sul quadro infiammatorio ma una volta che la terapia viene

interrotta il meccanismo di base che aveva innescato il processo infiammatorio si ripresenta.

Se l’infiammazione non è molto marcata si possono usare dei farmaci broncodilatatori.

ASMA ED ESERCIZIO FISICOUn aspetto particolare dell’asma è che può insorgere anche quando si esegue un esercizio fisico particolarmente intenso. In questi soggetti si verificano delle crisi di broncocostrizione. Ci sono due casi tipo:

1. il soggetto non è asmatico ma nel corso di un esercizio fisico intenso ha una crisi broncocostrittiva

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2. il soggetto è un asmatico che, compiendo un esercizio fisico intenso va incontro alla crisi d’asma.

Diciamo che l’esercizio fisico intenso è in grado di provocare la crisi asmatica nel soggetto che non è asmatico e aumentare la frequenza delle crisi in un individuo asmatico.Il problema dell’asma indotto da attività fisica è stato messo in evidenza dall’elevato numero di atleti professionisti che fanno uso di farmaci come i β2 agonisti per broncodilatare e prevenire le crisi di broncocostrizione. Si è osservato inoltre che le crisi sono più frequenti tanto più il soggetto è giovane.Cosa determina le crisi di asma durante un’attività fisica?

Tipo di esercizio fisico (non tutti inducono le crisi) La sua durata L’intensità dell’attività fisica stessa La temperatura alla quale si esegue (particolarmente pericolose le basse temperature,

soprattutto quelle comprese tra 0 e 10°C, e determinate condizioni atmosferiche, cioè la presenza di sostanze inquinanti o di allergeni nell’ambiente dove si svolge l’attività fisica)

Tra i vari sport in grado di indurre queste crisi asmatiche: Esercizi che portano a iperventilazione L’ambiente in cui viene effettuata l’attività sportiva, cioè ambienti che possono presentare

alta percentuale di sostanze inquinanti e irritanti, allergeni ecc. Un esempio sono i palazzetti del ghiaccio dove per mantenere lo strato di ghiaccio liscio sono utilizzate delle macchine che emettono sostanze inquinanti. Tra queste l’ossido di azoto (NO).

Sport alta ventilazione: Calcio Corsa Ciclismo Hockey sul ghiaccio (35%; indica la percentuale di atleti professionisti che utilizzano il β2) Nuoto Sci di fondo (in questa disciplina la percentuale sale a 50)

Sport bassa ventilazione: Golf Baseball Bowling Pallavolo Tuffi Sollevamento pesi

I β2 stimolanti sono sostanze dopanti? No, per due motivi:1. lo sportivo che assume i β2 deve dichiararlo precedentemente; inoltre deve avere un documento che attesta che lo può utilizzare2. con l’uso del β2 non c’è miglioramento della prestazione atletica. È stato ipotizzato che forse potrebbero aumentare la massa muscolare.In realtà molte sostanze definite dopanti non migliorano le prestazioni fisiche; sono vietate perché sono molto dannose per l’organismo. Sicuramente nell’atleta dopato gioca un ruolo importante anche l’influenza psicologica che questi farmaci (e i farmaci in genere) danno. Un esempio è l’eritropoietina; è in grado di aumentare l’ematocrito (anche al di sopra dei 65) ed in queste condizioni è molto facile che si possano sviluppare trombosi e complicanze cardiocircolatorie.SVILUPPO DELL’ASMA NEGLI ATLETICosa succede nel paziente asmatico che fa esercizio fisico intenso?

Si verifica un adattamento fisico all’esercizio:- si ha un aumento del tono vagale- diminuiscono le catecolamine- si ha il rilascio di neuropeptidi

Questi tre eventi determinano un’alterazione del tono simpatico vagale con aumento della broncocostrizione.

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Allo stesso tempo con l’aria inalata giungono nelle vie respiratorie allergeni, inquinanti che provocano il rilascio di mediatori; inoltre l’aria fredda induce danno epiteliale con rilascio di mediatori dell’infiammazione.

Sia i mediatori che le alterazioni del tono simpatico vagale agiscono sulle vie aeree (che possono essere anche normali quando comincia l’esercizio fisico) dove inducono delle modificazioni tali per cui si genera una ipereattività delle stesse fino alla crisi di broncocostrizione.L’ingresso dell’aria fredda (fattore scatenante molto importante nel determinare la broncocostrizione) non causerebbe direttamente la crisi, ma sarebbe il rapido riscaldamento delle vie aeree dopo l’esercizio fisico a determinarla. Il riscaldamento causa iperemia con aumento del flusso sanguigno e aumento della permeabilità vascolare, edema.Inoltre l’inalazione dell’aria calda dopo esercizio fisico intenso determina la comparsa della crisi o il suo aggravarsi.IPOTESI SULLA BRONCOCOSTRIZIONE DA STIMOLI IRRITANTITra gli stimoli irritanti si può considerare anche l’aria fredda. In questo schema si considera il meccanismo d’azione del biossido di zolfo (SO2).

L’ SO2 agisce direttamente sulle fibre colinergiche inducendo broncocostrizione L’ SO2 può agire indirettamente attraverso i suoi metaboliti:

SO2→ HSO3 + H+ + SO3-

Questi inducono il rilascio da parte di terminazione nervose sensoriali che sono nel polmone, di neuropeptidi come la sostanza P o la neurochinina A le quali provocano la broncocostrizione.

A prescindere dal tipo di esercizio fisico, nell’atleta in cui si manifesta la crisi, si osserva sempre un aumento delle cellule infiammatorie. Quindi anche in questo caso il processo infiammatorio è alla base del broncospasmo. Tra le cellule che osserviamo vi è sempre un aumento dei neutrofili a livello polmonare. Tale aumento c’è a prescindere dal fatto che l’attività fisica causi o meno la crisi di broncocostrizione. Questo vuol dire che i neutrofili sono il risultato dell’attività fisica intensa che quindi li richiama a livello polmonare.In alcuni sportivi, soprattutto nuotatori e sciatori, vi è un aumento degli eosinofili e dei linfociti; queste cellule sono probabilmente le responsabili della broncocostrizione. È la stessa situazione che si verifica in soggetti asmatici non atleti.Il fatto che a seconda dello sport che si pratica si possono trovare cellule infiammatorie diverse o percentuali differenti di queste cellule, fa pensare che le caratteristiche dell’ambiente dove si svolge costituiscano un fattore importante. Negli sport svolti all’aria aperta ci sono stimoli ambientali sicuramente diversi da quelli praticati in spazi chiusi. Abbiamo fatto l’esempio dell’ NO nel palazzetto del ghiaccio ma possiamo pensare anche alle sostanze irritanti utilizzate per sterilizzare l’acqua nelle piscine. L’NO deriva dal metabolismo dell’ arginina a seguito dell’attivazione dell’NO sintetasi, enzima inducibile in corso di infiammazione. Un aumento dell’NO sintetasi porta ad un aumento dell’NO. Alti livelli di ossido di azoto sono perciò spia di un processo infiammatorio. Negli atleti si è osservato che, in corso di processo asmatico, c’è un aumento dei livelli di NO ad indicare una riacutizzazione del processo infiammatorio presente.

ASMA E OBESITA’ L’asma è aumentata nella società occidentale È aumentata anche l’obesità

Esiste un’associazione?Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare come mai i pazienti asmatici molto spesso sono anche obesi.

Il paziente obeso ha un restringimento delle vie aeree. Ha una maggiore predisposizione al reflusso gastro-esofageo. Il materiale acido che

refluisce dallo stomaco all’esofago può passare nelle vie aeree e scatenare una crisi di broncocostrizione. Se prendo un animale da esperimento e inietto direttamente nelle sue vie aeree una sostanza irritante si ha subito broncocostrizione.

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Squilibri ormonali (estrogeni): le bambine in sovrappeso sembrano più predisposte alle crisi asmatiche rispetto ai bambini e questo ha fatto pensare che alla base possano esserci degli squilibri ormonali.

Attività fisica: nel senso che il soggetto obeso si muove di meno e non calando di peso ha di conseguenza più crisi asmatiche (in quanto le due patologie sono correlate). Di per se un bambino che è obeso ed è anche asmatico tende a fare meno attività fisica. Comunque la scarsa attività fisica nel bambino obeso sembra essere un fattore predisponente all’asma.

Dieta: certe abitudini alimentari sono associate all’obesità e possono anche scatenare l’asma. Diete ricche di sostanze antiossidanti, frutta, verdure, olio d’oliva oltre a proteggere dall’obesità proteggono anche dall’asma.

Animali domestici; come già detto si discute se siano fattori protettivi o meno. (non capisco però cosa abbia a che fare con l’obesità…)

Grafico sull’indice di massa corporea o BMIQuesto grafico ci dice che all’aumentare del BMI aumenta la sintomatologia di tipo asmatico nella popolazione. Ovviamente un basso BMI è una condizione ottimale in generale; al suo aumentare aumentano anche le condizioni patologiche. Un BMI<18 come si ha ad esempio nelle modelle anoressiche porta ad un gran numero di patologie come con un BMI elevato. Ciò che è importante è avere un BMI tra 20 e 25.

Quindi sembra esistere un nesso tra il sovrappeso e la comparsa dell’asma. L’obesità può anche essere vista come una condizione pro-infiammatoria. Il meccanismo con cui però induce l’asma non è necessariamente IgE mediato.Il controllo del sovrappeso è alla base della prevenzione dell’asma. È anche vero che il bambino asmatico tende a non muoversi con conseguente aumento del peso. Tutte le volte che il bambino asmatico diminuisce di peso mediante attività fisica diminuisce anche la quantità di farmaci utilizzati. In malattie croniche come l’asma molto spesso, come indicatore del controllo della patologia si valuta la quantità di farmaci usati. Se ad esempio si fa uso dell’inalatore β2 4 volte alla settimana e dopo attività fisica (programmata in maniera adeguata) il suo utilizzo si riduce ad 1 volta alla settimana, la diminuzione dell’utilizzo del β2 è ovviamente considerato un indice di miglioramento della sintomatologia. Tutte le volte che il bambino asmatico diminuisce di peso diminuisce anche la terapia perchè diminuisce la sintomatologia.

BRONCHITE CRONICAInnanzitutto diciamo che il fumo di sigaretta è tra i fattori più importanti nella bronchite cronica. Il fatto che le sostanze inquinanti e il fumo fossero alla base della patologia non è una cosa nuova. Tacito ad esempio, già tantissimi anni fa, descriveva la situazione di un uomo che andava incontro a crisi respiratorie in seguito all’inalazione della fuliggine e delle polveri in occasione dell’eruzione del Vesuvio.Come per l’asma anche per la bronchite cronica sono importanti due ordini di fattori:

Predisposizione genetica Suscettibilità acquisita (fattori ambientali, infezioni, etc)

Questa patologia è molto spesso associata ad un’altra, l’enfisema polmonare, ed entrambe sono classificate come BPCO che significa broncopneumopatia cronica ostruttiva (in inglese COPD). La bronchite cronica è una malattia che determina una limitazione al flusso d’aria non completamente reversibile. Cosa significa? Nel caso dell’asma utilizzando il broncodilatatore dopo una crisi, la pO2 sarà quasi normale. Nella bronchite cronica l’utilizzo del broncodilatatore non provoca nessun miglioramento o quasi. La risposta al broncodilatatore è tipica dell’asma.Quindi:

- asma: broncocostrizione reversibile- bronchite cronica: broncocostrizione irreversibile.

In genere in presenza di broncocostrizione e diminuzione del passaggio dell’aria nelle vie respiratorie, vi sono una serie di modificazioni e l’interessamento di cellule diverse rispetto a quelle dell’asma.

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Il fumo di sigaretta è sicuramente l’agente che più di altri è capace di indurre quelle modificazioni bronchiali che poi portano a bronchite cronica.Il fumo, (ma potrebbe essere benissimo un altro agente) induce in maniera cronica l’arrivo nelle vie aeree e l’attivazione dei macrofagi alveolari, queste cellule interagiscono con delle popolazioni linfocitarie, i CD8, che non sono le stesse viste nell’asma. I CD8 liberano sostanze chemiotattiche per i neutrofili che a loro volta rilasciano sostanze come l’elastasi neutrofila o le metalloproteasi che hanno la capacità di indurre sia il danno tissutale (caratteristico della bronchite cronica) che l’ipersecrezione mucosa. Danno tissutale e ipersecrezione mucosa sono al centro della patogenesi della bronchite cronica ostruttiva. Inoltre sottolineiamo che al centro della bronchite cronica abbiamo macrofagi e neutrofili mentre nell’asma avevano un ruolo centrale gli eosinofili.L’aumento dei neutrofili non è indotto solo dai macrofagi ma anche da ossidanti presenti abbondantemente nel fumo di sigaretta. Questi ossidanti di per se non sono in grado di indurre danno tissutale. Come agiscono allora? Normalmente proteasi e antiproteasi sono in equilibrio e tale equilibrio è alla base del controllo della percentuale di rimodellamento negli alveoli. Gli ossidanti del fumo sono in grado di bloccare l’azione inibitrice delle antiproteasi come l’α1-antitripsina o le inibitrici delle metalloproteasi ecc. Le proteasi quindi, che già sono presenti in eccesso perché vi sono molti neutrofili, non sono neppure inibite e creano dei danni all’epitelio bronchiale. Alcune proteasi inducono poi un aumento delle cellule secretici della mucosa bronchiale.LIMITAZIONE DEL FLUSSO NELLA BPCOAnche in questa patologia come nell’asma c’è una diminuzione del flusso di aria per il restringimento del lume bronchiale e c’è un aumento della secrezione mucosa. La rottura dei setti alveolari per azione delle proteasi, determina una diminuzione della superficie disponibile per gli scambi gassosi. In condizioni normali questa superficie è stata valutata, una volta distesa, ampia come un campo da tennis.Anche nel caso della BPCO siamo in presenza di un processo infiammatorio cronico che però si differenzia dall’asma per quanto riguarda:

tipi cellulari coinvolti localizzazione del processo infiammatorio. La BPCO colpisce prevalentemente

bronchioli e parenchima. L’asma invece coinvolge prevalentemente le vie bronchiali (quasi mai periferiche) e non interessa quasi mai il parenchima.

effetti sistemici. Nell’asma in genere gli effetti sono prevalentemente locali mentre alcune sostanze (come il TNF) liberate nel corso della BPCO hanno anche effetti sistemici ad esempio sulla muscolatura scheletrica ecc.

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