L’ENCEFALO: FISIOLOGIA E PSICOPATOLOGIA DELLO …

Medico e Bambino 7/2007

Focus

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L’ENCEFALO: FISIOLOGIA EPSICOPATOLOGIA DELLO SVILUPPO

Questo focus è per qualche verso un po’ anomalo (macosa c’è di non anomalo, vogliamo dire di immutabi-

le, di veramente fisso in “Medico e Bambino”? Crediamo,e un po’ ce ne vantiamo, di aver mantenuto quel tanto diimprovvisazione e di biodiversità all’impianto generale eanche alle singole rubriche della Rivista, che reputiamonecessario e sufficiente per consentirle un’evoluzione sen-za scosse verso, anzi all’interno di, una ragionevole rin-corsa della modernità). È un Focus anomalo, perché inqualche modo poco concreto, perché un po’ scolastico, unpo’ retro, addirittura un po’ antiquato. Le notizie che vitroverete, in altre parole, hanno una modesta applicabi-lità, si possono trovare facilmente in ottimi testi.

Tuttavia l’argomento di cui si parla, il cervello, è cer-tamente quello sul quale l’aumento delle conoscenze si èrivelato in questi anni massimamente incalzante e mera-viglioso. Ed è proprio per questo che abbiamo voluto fareun passo indietro, riprendere qualcosa dalle basi che cisiamo lasciate alle spalle quando abbiamo lasciato l’uni-versità (e che nel frattempo hanno camminato per loroconto, anzi hanno corso); abbiamo cercato di fare un ri-passo sulla geografia della corteccia, sulle funzioni dellacorteccia, sulla esplorabilità della corteccia, prima di ve-dere cosa l’esplorazione della corteccia ci potesse mate-rialmente fornire nella pratica clinica. Siamo abbastan-za convinti del fatto che il capitolo delle neuroscienze,della neuropsicologia, e della neuropsichiatria del quoti-diano debba diventare una delle basi portanti della nuo-va pediatria, e che questo richieda dei momenti di rifles-sione, dei piccoli passi indietro, dei ripassi, dei riordinidella conoscenza. Un poco.

Nel tentativo di sottolineare l’attualità di quanto ve-niamo dicendo, e nello stesso tempo di farvi intravvederedegli orizzonti possibili, anche se per alcuni aspetti im-pensabili, vorremmo riassumervi qui, in apertura, unosplendido breve articolo di Edoardo Boncinelli, uscito su“Le Scienze” (Scientific American) di marzo scorso, daltitolo “I geni della mente e del cervello”.

È stata portata a termine una mappatura, anzi unamappa vera e propria, tridimensionale, virtuale, cioècomputerizzata, e al tempo stesso reale, semitrasparen-te, “affettabile” in un numero illimitato di piani, di qua-lunque spessore desiderato, fino allo spessore (e al det-taglio) di ogni singola cellula, a colori (dove il colore in-dica l’intensità dell’espressione, in ogni singola cellula,

di ogni singolo gene). Non è senza rilievo fare dei nu-meri; ricordare che le cellule del cervello sono dell’or-dine del miliardo, e che il numero dei geni che si espri-mono nel cervello, anche in un cervello di topo, sonodell’ordine delle decine di migliaia, circa 20.000, per es-sere vicini alla realtà. Più di due terzi dei geni si espri-mono nel cervello, e questo spiega come mai non ci sia(quasi) sindrome genetica che non sia accompagnatada ritardo mentale.

Questa mappatura grandiosa è il frutto di un consor-zio di ricercatori “che con l’aiuto di strumenti adeguatifacessero il lavoro per tutti, in maniera sistematica ecentralizzata”. Non dunque il lavoro di una équipe, purestesa, ma il lavoro di un supergruppo, di una coalizio-ne senza confini: qualcosa già di per sé, fino a ieri, im-pensabile e irrealizzabile. Pensabile e realizzabile oggiper effetto del computer e di Internet, questo supercer-vello collettivo di cui ci stiamo dotando, e che permette(a ognuno di noi) di moltiplicare la sua riserva di cono-scenze, virtuali, ma continuamente richiamabili dal fon-do della nostra memoria artificiale.

“La costruzione della mappa è solo il primo passo diun lungo o lunghissimo processo che ci porterà allacomprensione dei meccanismi cerebrali, ma qualcosaabbiamo già imparato. Per esempio che almeno l’80 percento di tutti i geni presenti nell’organismo sono attivinel cervello. Si tratta di un dato ragguardevole, anchese in parte atteso, che dimostra almeno due cose. Laprima è che non esiste praticamente alcun gene… chenon metta lo zampino nelle formazione del cervello enel suo funzionamento… La seconda osservazione èche, nonostante la sua apparente uniformità, il cervellodeve contenere necessariamente un numero altissimodi tipi cellulari diversi -forse migliaia- ben più alto di tut-to il resto del corpo… L’unità della mente, e della co-scienza, nasce insomma da un’operazione di cesellocollettiva e incessante; non si ha una res cogitans senzaun grande, concertato impegno della res extensa”.

Forse, dopo questa immaginifica introduzione, legge-rete con altro spirito le pagine che seguono; e capirete eaccetterete la modestia con la quale abbiamo ritenuto didover affrontare, dal nostro basso punto di osservazione,la divulgazione delle conoscenze sul più grande e raffina-to meccanismo che sia sulla terra, la corteccia cerebraledell’uomo.

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METAFORE

La corteccia cerebrale è stata assomi-gliata da Paul M. Churchlan alla paretedi vetro (450.000 m2) di una delle dueex-TORRI GEMELLE del World TradeCenter, tragicamente cadute, qualcheanno dopo l’immaginifica descrizione,sulla quale fossero stati applicati mezzomilione di schermi TV da 17 pollici, tuttistretti uno accanto all’altro e rivolti all’e-sterno, con una densità di 200.000 pixelper ogni televisore. 100 miliardi di pixel,circa altrettanti quanti sono i neuroni diun cervello umano (ogni neurone è perògrande come un centesimo di pixel).Questa superficie, estesa ma sottile, puòessere immaginata come una sottile car-ta d’argento o d’alluminio, che una ma-no può appallottolare e ridurre alle di-mensioni di un piccolo melone: di uncervello umano.

In realtà, la corteccia è molto di più;non è un foglio di alluminio appallottola-bile; contiene dentro di sé un ordineinimmaginabile (ricordate la biblioteca

del convento del Nome della rosa? o labiblioteca di Alessandria, o la bibliotecadelle biblioteche di Borges? Molto, mol-to di più): una serie di squadre-lavoro, lecolonne, perfettamente organizzate alloro interno e connesse con altre squa-dre, vicine, lontane, lontanissime; unaserie di moduli, ciascuno con una fun-zione specifica e ciascuno consapevole(in contemporanea!) dell’attività di tuttigli altri moduli; e, in più, un larghissimoarchivio di memoria. E tutto questo si-stema è immerso in un altro sistema,che per semplicità immaginiamoamorfo, ma che è invece fittamente arti-colato, quello della nevroglia, che sostie-ne, nutre, rinforza, e quasi raddoppia larete del sistema neuronale.

Ma noi dobbiamo, ora, invertire lamarcia, e metterci a fare un lavoro ridu-zionista che ci permetta di capire qual-cosa; trascurare per questo, se non ri-chiamandola per cenni, la complessità;trascurare la nevroglia, e badare solo,per unità, per assemblaggi funzionali,per aree, alla rete neuronale.

IL NEURONE

È una cellula molto particola-re, di cui conosciamo mol-tissime varietà morfo-fun-zionali, e all’interno di que-sta varietà molte più sottovarietà,che trascureremo. Qui diremo soloche il neurone funziona come un in-terruttore, OFF-ON, accendendosio spegnendosi in funzione dellasommatoria di stimoli attivatori einibitori di diverso peso che ricevedagli altri neuroni, circa 1000 sina-psi per ciascun neurone, tra quelle diuscita, attraverso le quali trasmettemessaggi, e quelle di entrata attra-verso cui ne riceve. Il neurone èuna cellula ricca di rami: il ramomaggiore, l’assone, invia i messaggi; irami minori, i dendriti, inviano e ricevo-no. È possibile, oggi, riconoscere l’atti-vazione anche di una singola cellula.

LE COLONNE CORTICALI

I neuroni della corteccia sono raccol-ti in unità funzionali, le colonne (Figura1). Immaginatele come botticelle dimarsala, o, se preferite (che preferen-ze!), come fusti di benzina, stipate(i) al-l’impiedi (verticalmente), uno accantoall’altro, nello spessore della corteccia.

Ogni colonna ha il diametro di 250-500 micron. Ciascuna colonna compren-de, naturalmente, i 6 strati di cellule neiquali lo spessore della corteccia è suddi-viso (da I a VI, dall’esterno all’interno ;le cellule di ciascuno strato, a loro volta,sono funzionalmente connesse tra di lo-ro, verticalmente, con le cellule deglistrati superiori e inferiori e orizzontal-

THE BRAIN CORTEX(Medico e Bambino 2007;26:430-435)

Key wordsBrodmann’s areas, Migration, Gyration, Synaptogenesis, Neuropsychiatric, Epilepsy,Dyslexia, Autism

SummaryAn elementary panorama on the functioning and development of the brain cortex in theembryo, foetus and child is sketched out. The neurons of the cortex are organised in func-tional columns, lined in six strata, each of them having vertical connections in the column it-self, and horizontal connections with the far areas of the cerebral grey matter. The cortex isdivided into areas, differentiated according to the microstructure (Brodmann’s areas) andto their functions (sensory, motor, associative and mixed areas). However, this gross subdi-vision does not explain the complexity of superior cerebral functions. The construction ofthe cortex takes place on the layout of a general plan organised by architect genes and un-der the action of numerous molecules having local effect on adhesion, recall, inhibition andproliferative stimuli. It is during these phases that migration, gyration and synaptogenesisdefects, which cause neuropsychiatric pathologies such as epilepsy, dyslexia, and autismoccur.

La corteccia cerebrale:storia, geografia e funzioniHERMANN BODO

Giornalista scientifico

Sostanza bianca

Figura 1. Organizzazione colonnare (e/o stra-ti) della corteccia cerebrale.


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mente. E ciascuna colonna riceve ununico input dal basso in alto, a tutti isuoi “piani”, o strati, e per tuttte le suecellule, da un unico assone talamico, eogni “piano” è funzionalmente specializ-zato e connesso a strati corrispondentidi altre colonne, contigue, o distanti, omolto distanti (anche nell’emisfero con-trolaterale, Figura 2).

I MODULI

I moduli sono assai più difficili da de-finire, e da riconoscere: se ne scopronosempre di nuovi. Non è difficile immagi-narli: sono degli insiemi anatomo-fun-zionali specializzati di colonne, contigueo distanti, collegate da dendriti e da as-soni lunghi, lunghissimi, di media lun-ghezza, con altre colonne funzionalmen-te complementari, per produrre parti “fi-nite” (si fa per dire) di un’immagine, odi un pensiero, o di un’azione.

IL GRIGIO SOTTOCORTICALE

I moduli funzionali, di cui si è appenaparlato, non comprendono soltanto lecolonne della corteccia, ma anche lestrutture multineuronali del grigio sotto-corticale (in particolare il talamo per lacorteccia sensitiva, i gangli della base -caudato e putamen- per la corteccia mo-toria, premotoria e prefrontale, e l’ipota-lamo per la corteccia limbica).

Con queste strutture le subunità cor-ticali sono in stretta, continua, reciprocaconsonanza, rendendo il sistema al-quanto più complesso di quanto già nonappaia (Figura 3).

LE AREE, E L’ATLANTESTORICO-GEOGRAFICODELLA CORTECCIA

Ecco, qui ci dobbiamo fermare. Nelladefinizione delle macro-aree geografi-che in cui è diviso funzionalmente il cer-vello, è contenuta, oltre alla geografia,anche la storia: sia la storia filogenetica,sia la storia ontogenetica, sia la storiadelle nostre conoscenze sulla corteccia.

Nella corteccia, i neuroni sono collo-cati in strati: tipicamente in 6 strati (main alcune zone se ne riconoscono di più,perché alcuni strati possono essere sud-divisi in più sotto-strati (nella cortecciavisiva), in altri se ne riconoscono meno(3 soli strati nell’area olfattiva).

Figura 2. Caratterizzazione schematica della cellularità e delle connessioni nei sei strati della cor-teccia. Lo strato I è acellulare. Gli assoni delle cellule piramidali del II strato collegano tra lorole aree della corteccia omolaterale, e quelle del III strato si collegano alla corteccia contro-latera-le con fibre trans-callosali. L’assone del V strato va alle strutture più caudali dell’encefalo; quelledello strato VI vanno al talamo, da cui partono invece gli assoni ascendenti per lo strato IV.

I Strato molecolare

Granulare esternoII (cellule piramidali

e interneuroni)

III Piramidale esterno

IV Granulare interno(cellule spinose)

V Piramidale interno

VI Cellule polimorfe

Amigdala

Nuclei posteriori dell’ipotalamo

Putamen(pallido + striato)

Talamo

Caudato

Figura 3. Sezione trasversale dell’encefalo. Dall’alto: il talamo, i gangli della base (caudato e pu-tamen), l’ipotalamo (solo una coppia di nuclei), l’amigdala. In verde la corteccia limbica, inbianco il sistema ventricolare.



Focus

La prima divisione della corteccia inaree differenziate è stata fatta da unapersona con mentalità e capacità certo-sine, un certo Brodmann (Figura 4 A eB), che ha pubblicato nel 1909 la suastorica mappa divisa in 52 aree, differen-ziate in funzione della citoarchitettura.In effetti, quella differenza ha un corri-spettivo funzionale relativamente stret-to, e oggi alla nomenclatura storica èspesso affiancata una nomenclatura fun-zionale.

Per esempio l’area 17 di Brodmann, collo-cata al polo occipitale dell’encefalo, è denomi-

nata area visiva primaria, o area striata, e learee 18 e 19 sono denominate aree visive as-sociative. In realtà, molte aree associative, as-sociative non sono, o non nel vero senso del-la parola, non servono cioè per fare delle “as-sociazioni” tra sistemi o tra pensieri, ma adanalizzare parte della realtà visiva, come i co-lori, la velocità di movimento, la direzione,l’angolatura. Questo aumenta il numero dellearee funzionali riconosciute, che per la vista,oltre ad estendersi fuori e ben lontano dallaclassica area occipitale, fino al lobo tempora-le (e addirittura al lobo frontale per i neuroni-specchio), acquistano il prefisso V: V1 (17 diBrodmann) e V2 (18 di B.) per l’area visivaprimaria, V3 e V3A (19 di B.) per l’orienta-

mento delle linee; V4 (19 di B.) per il colore;V5 (39 di B.) per il movilmento; V6 (37 di B.)per il riconoscimento dei volti e degli oggetti;e così via.

Queste aree dotate di specialità ci-toarchitettoniche e funzionali (i moduli)si collocano, con un certo ordine (ordi-ne che consente numerose eccezioni ap-parentemente disordinate), sulla super-ficie, anzi sulle superfici, dell’encefalo(Figura 5 A, B, C).

Considereremo tre superfici: quellaparieto-temporale (esterna); quella infe-riore (basilare) e quella mesiale, con laquale i due emisferi si guardano recipro-camente.

La superficie esterna è la più nota. Vi fada spartiacque il solco di Silvio, che separa laparte superiore del lobo frontale dal lobo pa-rietale e, insieme, la corteccia motoria, ante-riore, da quella sensitiva, posteriore. Subitodavanti alla corteccia motoria sta quella pre-motoria (dove l’atto motorio viene predispo-sto) e avanti ancora la corteccia prefrontale(quella delle decisioni operative); nella parteposteroinferiore del lobo, subito davanti allafessura silviana, a sinistra, c’è l’area di Broca.Nel lobo parietale, posteriormente al solcosilviano, c’è l’area somotosensitiva, più sottol’area uditiva (nell’emisfero sinistro l’area diWernicke); posteriormente, nel lobo occipita-le, la corteccia visiva.

Nella superficie inferiore si distingueanteriormente una porzione della cortecciaprefrontale (“decisionale”), subito dietro lacorteccia olfattiva (sensoriale), e ancora po-steriormente la parte inferiore della corteccialimbica e, nel lobo occipitale, quella visiva.

La superficie mesiale, la più nascosta, lapiù dimenticata, contiene anche la superficiepiù antica, l’archipallio, che è la parte centra-le (il cuore del cervello), al confine (limbo)tra il mesencefalo e il proencefalo. Questa èla parte della corteccia “sensibile verso l’in-terno”, verso i sentimenti, il bisogno di affet-to e protezione, come verso il sistema neuro-vegetativo, ma anche “sensibile verso gli sti-moli esterni più ancestrali” (la paura, il desi-derio, la fame): è la parte centrale, la cortec-cia limbica. Contiene strutture corticali e im-mediatamente subcorticali molto speciali: l’a-migdala “il perno della paura”, l’ippocampo“il centralino della memoria”, l’ipotalamo “lacentralina del neurovegetativo”, il giro cingo-lato “il girone dei sentimenti primordiali”, iltutto collegato nel cosiddetto circuito di Pa-neth.

Posteriormente alla corteccia limbica, sul-la superficie mesiale del lobo occipitale, tro-viamo la parte più estesa della corteccia visi-va. Anteriormente all’area limbica si collocala parte mesiale della corteccia prefrontale“decisionale”. Qui, nella corteccia più intima,è contenuta una parte importante dei neuro-ni-specchio, che fa di noi parte dell’umanità;e che ci guida nella comprensione e nella ri-

Figura 4. Le aree di Brodmann. A: visione laterale sinistra; B: visione mediale dell’emisfero de-stro. La figura rappresenta la superficie dorsale (esterna) dell’emisfero di sinistra e la superficiemediale (interna) dell’emisfero di destra. Sulla superficie sono indicati, con simboli e numeri, learee di Brodmann. Alle aree 8, 9, 10, 11, 12, 46 e 47 corrisponde la corteccia prefrontale, il cuicontorno è evidenziato.

A

B



petizione degli atti altrui, nello scambio attra-verso il linguaggio verbale e non verbale, neldisgusto e nel rifiuto di ciò che altri (e i no-stri sensi) ci dicono di rifiutare. Al di sopradella corteccia limbica, posteriormente al sol-co di Silvio, si colloca la parte mesiale dellacorteccia sensitiva, e posteriormente, nel lo-bo parietale, quella parte della corteccia chepotremo definire sensitivo-motoria, che con-trolla, piuttosto che gli atti (ai quali sono pre-poste la corteccia motoria e quella premoto-ria del lobo frontale), le azioni, indifferente-mente o quasi se queste azioni saranno “agi-te” dalle mani, dalla bocca, o da altre parti delcorpo.

LA PARTE INDIVISA DELLA CORTECCIA:ASSOCIAZIONE, DECISIONE,COMPLESSO SENSU-MOTORIO,NEURONI-SPECCHIO

Non è tutto così semplice come nelladescrizione “geografica” che abbiamodato (e che conviene mantenere nellanostra testa perché ci aiuta a capirel’ABC). Così, la separazione tra sistemasensoriale e sistema motorio è, oggi,quasi impossibile da pensare: l’atto mo-torio è così strettamente legato alla mo-tivazione, alla finalizzazione, alla pro-grammazione del gesto, ma anche allesensazioni, visiva, tattile, propriocettiva(valutazione della distanza, del movi-mento, della consistenza dell’oggetto enello stesso tempo della forza, del rag-gio e della dimensione dell’azione moto-ria), da rendere praticamente impossibi-le considerare davvero separate le duefunzioni.

Lo studio della corteccia dei primatinon umani, un po’ più semplice (ma nontanto) di quella degli umani, ha permes-so di riconoscere, nella parte posterioredel lobo parietale, sia alla superficie me-siale che alla superficie parietale, cosìcome nella corteccia cingolata, mesiale,pre-callosa, numerose aree (5-7) che dif-ficilmente possiamo fare a meno di con-siderare aree sensitivo-motorie, dal mo-mento che sono strettamente connessealle aree più propriamente motorie dellobo frontale. Cito (da Rizzolati e Siniga-glia): “appare chiaro come i dati speri-mentali degli ultimi vent’anni abbianoprofondamente cambiato la concezionedel sistema motorio che a lungo ha domi-nato la scena della fisiologia nelle neuro-scienze. La corteccia frontale agranulare(pre-frontale) e la corteccia parietale po-steriore risultano costituite da un mosai-co di aree anatomicamente e funzional-mente distinte, che sono fortemente con-nesse tra di loro e formano circuiti desti-

Focus

MotoriaPremotoria

Somatosensitiva

Gustativa

Associativa

Visiva

Acustica

Prefrontale

Motoria

Associativa

Visiva

Limbica

IppocampoUncus

Amigdala

Giro cingolato

Bulboe tratto olfattivo

Prefrontale

Limbica

Gustativa

Visiva

10

11

9

8

6

4445

45

7

19

13

17

22

31 2

3 1 2

10

11

98 6 4

12

5

11

12

11

12

214241

19

18

1718

19

7

3428

Prefrontale

PremotoriaSomatosensitiva

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Figura 5. Le specializzazioni della corteccia. A: visione laterale (profilo sinistro dell’encefalo); B:faccia interna, mesiale, dell’emisfero destro separato; C: visione dal basso (faccia inferiore). In Bsono anche indicate, in corsivo, le principali strutture della corteccia limbica.

A

B

C


nati a lavorare in parallelo e a integrarele informazioni sensoriali e quelle moto-rie relative a determinati effettori. E lostesso vale per i circuiti che coinvolgonole aree della corteccia prefrontale e diquella del cingolo, e che sono responsabilidella formazione delle intenzioni, dellapianificazione a lungo termine e dellascelta del momento in cui effettivamenteagire.”

Ma c’è qualcosa di più. Queste areepresiedono, come si è già accennato nelparagrafo precedente in cui si descrivela corteccia mesiale, all’“atto” (peresempio di “afferrare”, indifferentemen-te se con la mano, coi denti o coi piedi, aseconda di quello che è meglio caso percaso) quanto alla “azione” (per esempiodi stendere la mano, e stringere). E, inqueste aree, gli stessi neuroni (i “neuro-ni-specchio”) “scaricano” sia quando ve-dono una determinata azione prodottada un’altra persona, sia quando immagi-nano di riprodurla, sia quando la ripro-ducono realmente. Ancora, il linguaggionon verbale della scimmia (espressione,azione dimostrativa “didattica”) nascedai neuroni-specchio collocati nell’areadel lobo frontale omologa a quella delcentro di Broca (dell’uomo): e lo stesso

neurone presiede “inconsapevolmente”sia all’atto di scuotere negativamente ilcapo sia di dire di no con la bocca.

Certo, siamo nell’ambito della robo-tizzazione; ma è così complessa e sofisti-cata che la separazione funzionale tragrandi sistemi (motorio, sensoriale,neurovegetativo) corrisponde a una ne-cessaria, ma in qualche modo ancherozza, semplificazione.

FILOGENESI E ONTOGENESIDELLA CORTECCIA

Questa corteccia, così come l’abbia-mo vista, per sommi capi, ha messomolto tempo a formarsi: alcuni miliardidi anni di evoluzione tra i viventi dellaterra, e alcune decine di settimane (po-st-concezionali-prenatali) all’interno diciascuno di noi.

Alcuni miliardi di anni fa c’era un tu-bo, ed eravamo in fondo già abbastanzaavanti nella storia della vita, un tuboneurale, anzi neuronale, che riuniva alcentro e lungo l’asse maggiore di alcuniesseri multicellulari, per esempio unaplanaria, le cellule neuro-ectodermiche

recuperate dalla superficie, e a questaancorate attraverso le fibre nervose or-dinate in metameri.

Nel corso dell’evoluzione (e poi del-l’embriogenesi) il tubo va incontro auna biforcazione della terminazione cra-niale (la divisione nei due emisferi diquello che diventerà il cervello) (Figura6 A), e a dei ripiegamenti sull’asse mag-giore, sempre dal capo craniale, chepermette di distinguere il pro-encefalo(il cervello, appunto, dove il tubo apparebiforcato nei due ventricoli), il mesence-falo (un tubo unico) e caudalmente ilrombencefalo, e, ancora più caudalmen-te, il midollo (Figura 6 B).

Progressivamente, via via che l’evolu-zione (e l’embriogenesi) procede nellasua lunga marcia, le dimensioni delledue vescicole emisferiche aumentano, ecosì il loro spessore, e l’ordine nel qualei neuroni si organizzano.

Ci soffermeremo su quest’ultimo at-to, l’ispessimento, lo sviluppo orizzonta-le e l’armonioso e complesso ordineanatomo-funzionale della corteccia.

L’ispessimento inizia prima della ven-tesima settimana e consiste in una mol-tiplicazione delle cellule del mono-strato


Focus

Figura 6. Il tubo neurale nelle sue prime fasidi sviluppo: in A, proiezione laterale, si rico-nosce la separazione delle tre vescicole, telen-cefalo, mesencefalo, rombencefalo, con lastruttura del diencefalo; in B, stadio successi-vo, proiezione dorsoventrale, la biforcazioneterminale del tubo e la separazione dei dueemisferi.

Telencefalo

Diencefalo

Mesencefalo

Rombencefalo

Vescicola ottica

Telencefalo

Diencefalo

Mesencefalo

Rombencefalo

A

B

Cortecciafutura

Zonaintermedia (ZI)(fibre talamo-

corticali)

Ependima

VENTRICOLO

Figura 7. Maturazione dei neuroni e delle cellule gliali dai loro progenitori collocati nella zonaventricolare (ZV) subito sopra l’ependima, e successiva migrazione attraverso la zona intermedia(ZI) formata da fibre talamo-corticali, verso la corteccia. I neuroni si “arrampicano” lungo laestroflessione verticale di cellule gliali in via di maturazione.

Zonaventricolare (ZV)

Vescicola ottica



periventricolare, che si arrampicanoverso la superficie attraverso uno stratoneuro-gliale che offre al neurone altret-tante, precise, rettilinee “pertiche” sucui effettuare l’arrampicata (Figura 7).Così, dallo strato periventricolare i neu-roni arrivano alla corteccia, dove si ordi-nano in 6 strati, si connettono reciproca-mente, poi continuano la loro moltiplica-zione in senso orizzontale, espandendolargamente la superficie corticale cheDEVE corrugarsi (solchi, circonvoluzio-ni) per “fare spazio a se stessa”. Questoprocesso molto umano di espansione egirazione della corteccia si verifica solonell’ultimo trimestre di gestazione.

È durante queste fasi che si verifica-no i difetti di migrazione, di girazione edi sinaptogenesi che determinano ritar-do mentale, epilessia, disturbi dell’ap-prendimento.

CONCLUSIONI:DALLA CITOARCHITETTURAALLA FUNZIONE, ALL’IMMAGINE

Tutto questo, avant’ieri, non si vede-va e non si capiva. Golgi ci ha dato unaprima chiave di lettura con l’impregna-zione cromoargentica. Brodmann ci hadato una anatomia descrittiva su base ci-toarchitetturale. Broca, il padre dellaneuropsicologia, ha aperto la strada peruna comprensione semplificata dellafunzione delle aree. Le moderne tecni-che di immagine, di elettrostimolazionee di elettroregistrazione su singoli neu-roni ci consentono oggi di vedere “in di-retta” il nostro cervello che pensa, chedecide, e che soffre.

Bibliografia di riferimento

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Focus

Neuroimmagini funzionaliper la neurofisiologia ela neuropatologia dello sviluppoFRANCO PANIZON

Professore Emerito, Dipartimento della Riproduzione e dello Sviluppo,Università di Trieste

L e tecniche di “imaging” (RisonanzaMagnetica Nucleare o RMN) e di

“imaging funzionale” (Positron EmissionTomography o PET, Single Photon Emis-sion Tomography o SPECT, Magnetic Re-sonance Spectroscopy o MRS) hannocontribuito straordinariamente al nostroimmaginario, forse ancor più che allanostra comprensione dei meccanismiche sottendono il pensiero e gli affetti.

Noi oggi quasi non possiamo pensa-re a quello che succede nel nostro cer-vello se non nei termini che quelle im-magini ci hanno dettato, come evidenzedi onde colorate che diffondono sulla

superficie della corteccia o che rimbal-zano tra questa e le strutture del grigiosottocorticale.

Detto questo, potrebbe essere che lalettura di quanto seguirà possa risultare,per molti, deludente. Molte ricerchehanno solo contraddetto i risultati di ri-cerche precedenti; molte hanno prodot-to comunque assai meno di quanto ci siattendesse (ma forse non più di quantofosse ragionevole attendersi); molte infi-ne hanno solo confermato quanto esamipost-mortem, oppure differenti indaginisul vivente, comprese l’indagine clinicae le indagini basate su riscontri EEGra-

FUNCTIONAL NEUROIMAGES IN NEUROPHYSIOLOGY AND DEVELOPMENTALNEUROPATHOLOGY(Medico e Bambino 2007;26:435-439)

Key wordsNeurophysiology, Developmental neuropathology, Myelinisation, Wernicke’s area,Gilles de la Tourette syndrome

SummaryThe development of the cerebral cortex, mainly linked to gyration, especially in the prefron-tal and visual areas, is the most distinctive phenomenon of the Homo species. From birthonwards, brain growth is mainly due to the numeric increase in the glia cells, whose ratiowith the neurons goes from 1.7 at birth to 10 when the development is over, and to thegrowth and myelinisation of dendrites and axons (white substance). The maturation of eacharea occurs through an increase in the local ratio between white and grey substance.Numerous little differences distinguish male from female brain, being the male brain cha-racterized by a major hemispheric asymmetry, minor diameter of the corpus callosum;major size of the amygdala, minor dimensions of the hippocampus; major dimension ofthe striatum and minor dimensions of the caudatum. At least some of these differences aredue to the effect of testosterone, which is probably also responsible for the major incidencein males of a few disorders: hyperactivity (disorder of the right pre-frontal striated area,inhibiting system at the level of the base ganglions and cerebellum), dyslexia (Wernicke’sarea) and autism (microstructural anomalies in rhomebencephalon, mesencephalon and incerebellum, but also in the hemispheric cortex).Morpho-functional alterations can be observed in Gilles de la Tourette syndrome and in thecompulsive obsessive disorder. Dorsolateral-frontal and prefrontal perfusion and metabolicdefects, as well as an increase in the size of the hypophysis, can be observed in depres-sion. A similar increase occurs also in nervous anorexia, accompanied by a (reversible)decrease in the cerebral substance thickness. Very small hyperdense focuses can be seen inthe tension/tiredness syndrome.


fici, ci avevano già fatto comprendere oquanto meno intuire. Altre, certamente,sono sfuggite alle capacità di ricercadell’Autore.

Quanto segue è un lacunoso tentati-vo di sintesi dei risultati più significativie ripetibili e delle interpretazioni fisio-patologiche che ne derivano.

LO SVILUPPO NORMALE

Certissimamente il sistema nervosocentrale è quello che subisce, nel corsodello sviluppo, le modificazioni più im-portanti. A differenza degli altri sistemi(con l’eccezione di quello immunitario)continua la sua maturazione “macro”dopo la fine del terzo mese di vita in-trauterina, fino a dopo la nascita; da allo-ra, la maturazione “micro” continua pertutta l’età dello sviluppo, con ritmi diver-si nelle sue varie strutture e sedi, a “on-date” successive che grosso modo corri-spondono agli stadi maturativi di Piaget.Gli studi di neuroimmagine registranoun lieve ma significativo dismorfismosessuale.

Neuroni e glia; la mielinizzazionee l’aumento volumetrico del cervello

A differenza dei neuroni, il cui rinno-vo, dalla nascita in poi, si arresta, e il cuinumero, da quel momento, è in conti-nua, lenta discesa, le cellule della gliacontinuano a rinnovarsi e aumentano dinumero, all’inizio molto rapidamente,poi più lentamente, con un rapporto nu-merico rispetto ai neuroni che cresce da1,7 fino a 10.

La mielinizzazione degli oligoden-drociti resta comunque il principale fat-tore di sviluppo pondero-volumetricodell’encefalo, dalla nascita in poi, segui-to dall’aumento del volume liquorale edelle dimensioni dei ventricoli.

A 5 anni il volume dell’encefalo hagià raggiunto il 95% del volume adulto.Il maschio ha un peso/volume encefali-co del 9% in media superiore a quellodella femmina, con una differenza cherimane costante.

In entrambi i sessi l’emisfero sinistroè più grande del destro, ma questaasimmetria è più marcata nel maschio,che presenta anche una certa asimme-tria nel rapporto tra glia e neuroni (dx >sin).

Il rapporto bianco/grigio crescedurante tutta la vita, inizialmente (e spe-cialmente nei primi 2 anni) per il rapidoaumento della parte bianca (mielinizza-

zione) e, dopo il secondo o terzo decen-nio di vita, anche per una misurabilelenta diminuzione assoluta del grigio.

L’attività metabolica cerebrale cre-sce anch’essa rapidamente nei primi an-ni di vita e raggiunge il suo massimo inetà pre-adolescenziale, per declinare du-rante l’adolescenza e via via verso l’etàmatura.

La corteccia è la sede principale incui tutti questi cambiamenti “generali”si verificano. Ma questi cambiamentinon hanno la stessa velocità e lo stessoritmo di sviluppo in tutte le aree cere-brali.

La crescita (e la contemporanea ridu-zione del rapporto grigio/bianco) è neiprimi 3 anni più veloce a carico dellacorteccia frontale (motricità), nell’etàscolare a carico della corteccia tempora-le e parietale (linguaggio, elaborazioneconcettuale) e dopo l’adolescenza a cari-co della corteccia prefrontale (autocon-trollo, programmazione, “ragione”).

Il lobo temporale, e in particolarel’amigdala e l’ippocampo, presentanosignificative differenze di genere: l’a-migdala (coinvolta nel ricordo non di-chiarativo e nelle risposte d’allarme, enel mantenimento della risposta allostress) è più grande nel maschio; l’ippo-campo (coinvolto nella memoria dichia-rativa, nel controllo della risposta allostress) è di dimensioni maggiori nellafemmina. L’ippocampo è anche la strut-tura più ricca in recettori del cortisolo equella che più facilmente soffre fino al-l’atrofia nella risposta allo stress. La re-gione subicolare e presubicolare dell’ip-pocampo va incontro a una mielinizza-zione relativamente tardiva (durante l’a-dolescenza), il che potrebbe corrispon-dere all’acquisizione di un maggiore au-tocontrollo, e questo fenomeno è piùmarcato nelle femmine.

Il corpo calloso, circa 200 milioni difibre mielinizzate, aumenta di spessore,nella sua parte medio-sagittale, partico-larmente tra i 4 e i 18 anni di età, conuna, non universalmente confermata,differenza di genere (per un relativa-mente maggior spessore del corpo cal-loso femminile).

I gangli basali sono molto più volu-minosi nell’uomo che in ogni altra spe-cie animale; la differenza tra l’uomo e glialtri animali è però relativamente menospinta di quanto non lo sia per la cortec-cia; l’indice di progressione, cioè l’au-mento relativo dei gangli, dagli insetti-vori all’uomo, ci dice che i gangli dellabase sono cresciuti di 16,4 volte (men-

tre l’indice di sviluppo della neocortec-cia è di ben 156 volte).

I gangli della base sono le strutturecon più spiccato dimorfismo di genere:il caudato è relativamente più grandenelle femmine, e il putamen e il globuspallidus sono relativamente più grandinel maschio. Una netta asimmetria èstata dimostrata sia per il caudato (dx>sn) sia per il putamen (sn >dx) condubbie differenze di genere.

I gangli sono stati oggetto di studioper numerosi disturbi dell’età evolutiva,con risultati non sempre univoci(ADHD, corea, sindrome di Gilles de laTourette, schizofrenia precoce). In tuttequeste condizioni, e specialmente nelleprime tre, una loro riduzione dimensio-nale, assieme a un disturbo del consumodi glucosio, è stata messa in evidenza.

ALTERAZIONI ANATOMOFUNZIONALIIN ALCUNI DISTURBI DELLO SVILUPPO

Attention Deficit Hyperactivity Disorder(ADHD)

La dimostrazione di un ridotto consu-mo di glucosio in alcune aree dell’ence-falo negli adulti che avevano avuto unadiagnosi di ADHD è stata una dei primicontributi della nascente metodologia diimaging funzionale dell’encefalo alla co-noscenza dell’ADHD, e uno dei più im-portanti contributi storici alla definizio-ne nosografica (disease, no disfunction)della stessa. Peccato che (come è acca-duto peraltro per molti studi di questotipo) questo dato sia stato successiva-mente sconfermato.

In termini generali, bisogna premet-tere a tutto quello che qui verrà riferitola necessità di prendere molti risultaticon le molle e di accettare solo quellipiù “forti”: questo dipende in primo luo-go dalla selezione dei pazienti. Infatti,molti dei disturbi psichiatrici dell’etàevolutiva, e non solo di questa, definitidi regola solo sulla base di una serie disintomi e segni, sono sicuramente etero-genei anche sotto il profilo patogenetico.

Sia come sia, sull’ADHD sembra chesi possa dire con ragionevole confidenzaquanto segue.

Il globus pallidus di destra, l’areafrontale anteriore destra e il cervellettosono significativamente più piccoli nelgruppo ADHD (rilevamenti effettuatimediante risonanza magnetica, RM).Inoltre il caudato mostra un’asimmetria(dx >sn) minore nei soggetti con ADHDrispetto ai controlli. Nell’insieme i dati


Focus



confermano l’idea che l’ADHD ab-bia un substrato anatomo-funziona-le che riguarda l’area prefronto-striatale di destra e il sistema (inibi-torio) extrapiramidale (gangli dellabase, cervelletto).

La sede di queste alterazioni si adattabene sia con le manifestazioni clinichedella sindrome (impulsività, difetto diautocontrollo, difetto di attenzione) siacon l’elevata frequenza con cui l’ADHDcolpisce i nati pretermine, e specialmen-te i grandi prematuri.

AutismoGli studi post-mortem hanno dimo-

strato significative alterazioni micro-strutturali nell’ippocampo, nella cortec-cia entorinale, nell’amigdala, nel cervel-letto.

Anche per l’autismo, come perl’ADHD, sono stati i primi studi, agliesordi dello sviluppo delle metodiche diimaging (1987), a orientare l’opinionegenerale, spostando fortemente versol’organico le allora prevalenti teorizza-zioni dell’autismo come disturbo prima-rio della comunicazione madre-figlio.

Il primo di questi studi ha portato al-la dimostrazione di anomalie di sviluppodel cervelletto, in particolare dei lobuliVI e VII, in un giovane soggetto autisti-co, contribuendo fortemente a spostareverso l’organico e il congenito la naturadi questo disturbo, ritenuto allora daipiù funzionale e acquisito. Gli studi diimmagine hanno portato contributi piùsistematici in quella direzione, moltopiù significativi in termini morfologiciche non in termini funzionali.

Studi di RM hanno dimostrato, sia insoggetti autistici high-functioning (conQI alto) o con sindrome di Asperger siain soggetti autistici con QI basso, unaelevata frequenza di anomalie della mi-grazione neuronale, fino alla polimicro-giria, macrogiria, schizoencefalia.

Anche il cervelletto mostra segni didisturbato sviluppo, con una tendenzaad avere un volume minore della norma.Particolarmente interessata, come si èdetto, è risultata essere la regione me-diosagittale dei lobuli VI e VII, il cui vo-lume appare distribuito in modo bimo-dale (ridotto nel 90% circa dei casi, au-mentato nel 10%).

Oltre a queste, altre alterazionimorfologiche sono state riportate insoggetti autistici, ma si tratta di dati so-stanzialmente eterogenei, come etero-genea è probabilmente la natura dell’au-tismo (oligogenica multifattoriale:espressione di una particolare labilitàche interessa la migrazione neuronale,verosimilmente intercettata da fattoriambientali che disturbano la gravidanzatra il terzo e il sesto mese della vita in-trauterina, e anche dopo).

Gli studi mediante PET e SPECThanno invece dato risultati contradditto-ri circa il flusso ematico e il consumo diglucosio.

Studi con spettroscopia di RM(MRS) hanno mostrato un difetto di fo-sfocreatinina nella corteccia prefrontale(ipermetabolismo).

In sintesi, l’autismo è caratteriz-zato da anomalie microstrutturali,probabilmente dovute a interferenzenella migrazione neuronale e nellasinaptogenesi, con presenza di ano-malie strutturali e microstrutturalilocalizzate nel mesencefalo e nelcervelletto. Tutto questo, come anchela riduzione delle dimensioni del cervel-letto (che in qualche modo accomunal’autismo all’ADHD), si adatta all’ideache l’autismo sia in parte dovuto a causeambientali prenatali, tra cui l’esposizio-ne al testosterone (NB: l’autismo, come

l’ADHD è un disturbo a grande preva-lenza maschile).

Dislessia Anche per la dislessia partiamo da al-

cune significative notizie anatomo-istolo-giche, la più consistente delle quali è da-ta dalla ridotta asimmetria sn >dx delplanum temporale, distorsioni della ci-toarchitettura nella corteccia, nel nucleogenicolato mediale, e negli strati magno-cellulari del nucleo genicolato laterale.Questi dati hanno trovato conferma supiù larga scala dalla MMR, che ha dimo-strato che tali alterazioni si associano aun aumento relativo delle dimensioni delplanum temporale destro rispetto al sini-stro. Queste alterazioni correlano quanti-tativamente con l’entità del disturbo.

Il terzo posteriore del corpo calloso èrisultato più spesso in un gruppo di di-slessici rispetto al gruppo di controllo.Studi funzionali (PET) durante la letturahanno dimostrato una asimmetria delflusso ematico, con una correlazione po-sitiva tra la qualità delle performance ela quantità del flusso nell’area di Wer-nicke e con una riduzione del flusso pro-porzionale all’entità del disturbo nell’a-rea temporo-parietale posteriore all’areadi Wernicke, dato che suggerisce unaimpropria sinaptogenesi dei dislessici inquest’area. Inoltre un maggior consumodi glucosio (impegno compensatorio?) èstato trovato nei dislessici.

In sintesi, nella dislessia si rilevauna riduzione della asimmetria sn >dx del planum temporale e una ri-duzione del flusso ematico nell’areadi Wernicke, proporzionale al gradodel disturbo. Le alterazioni anatomo-funzionali si ritrovano dunque nell’areain cui potevano essere previste, deputataalla decodificazione del linguaggio (NB:anche la dislessia è un disturbo molte

Focus

ADHD

DX SX

DX SX

DISLESSIA

DX SX


volte più comune nel maschio che nellafemmina, e l’idea che derivi da un micro-danno da esposizione al testosterone èragionevole).

Sindrome di Gilles de la Tourette Nel gruppo dei tourettiani il volume

del putamen + globus pallidus è inferio-re rispetto ai soggetti normali, ma que-sta particolarità riguarda quasi esclusi-vamente i soggetti con comorbilità perADHD.

Studi PET e SPECT hanno dimo-strato un ridotto metabolismo delcaudato ventro-mediale, e alterazio-ni dello stesso segno a carico dellacorteccia cingolata, insulare e fron-tale.

La corteccia prefrontale e i gangli del-la base costituiscono un sistema deciso-rio autoregolato, che appare disfunzio-nale nella sindrome di Tourette, sindro-me che può essere letta, grosso modo,come dovuta a un difetto di inibizione.

Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) Non è un disturbo tipico dell’età del-

lo sviluppo, sebbene nemmeno possaessere considerato eccezionale. Il tipodi risposta farmacologica suggerisceche, come la depressione, il disturbopossa dipendere da una disfunzionedel sistema serotoninergico, e di unteorico loop cortico-striatale-talami-co-corticale, con partenza e arrivonella corteccia orbito-frontale.

Gli studi di neuroimmagine funziona-le (PET) confortano questa teoria, dimo-strando una iperattività in queste regio-ni durante gli episodi ossessivo-compul-sivi: in particolare, un aumento dell’atti-vità metabolica e del flusso ematico incorrispondenza della corteccia orbito-frontale e del caudato, una conseguenteinibizione del pallido, e una ancora con-seguente disinibizione del talamo conderegulation nel loop.

Gli studi di neuroimmagine, come ilquadro clinico, avvicinano il DOC allasindrome di Tourette. Sia l’uno che l’al-tra hanno una base genetica, e possonoessere scatenati da eventi post-natali, trai quali è considerato anche il ruolo del-l’autoaggressione indotto dall’infezionestreptococcica (PANDAS e altre patolo-gie affini).

Depressione Non è un disturbo tipico del bambi-

no, anche se ormai la possibilità di esor-

dio di episodi depressivi maggiori in tut-te le età, anche durante l’età della scuo-la, ma specialmente nell’età adolescen-ziale, può essere data ormai per sconta-ta. Gli studi sono numerosi, anche se ri-guardano esclusivamente adolescenti eadulti, e i risultati sono in parte conflit-tuali. Tuttavia, almeno per quanto ri-guarda il disturbo unipolare, c’è unaconsistente evidenza di un difetto dellaperfusione e del metabolismo cerebrale,che coinvolge specialmente la cortecciadorso-latero-frontale e pre-frontale, for-se in misura più rilevante a sinistra, conuna correlazione tra grado di ipoperfu-sione e gravità dei sintomi e con una re-versibilità del reperto in terapia o co-munque al di fuori degli episodi.

L’ipofisi è mediamente ingrandita, inaccordo con l’idea (confermata dai do-


Focus

SINDROME DI GILLESDE LA TOURETTE

DX SX

DISTURBOOSSESSIVO-COMPULSIVO

DX SX

DEPRESSIONE

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saggi dell’ACTH e del cortisolo) di unasituazione di stress sottostante e forsedi una anomalia strutturale nell’asse ipo-fisi-surrene.

Le dimensioni del caudato risultanoin molti studi significativamente ridotterispetto alla norma nel disturbo unipola-re; significativamente maggiori, invece,nel disturbo bipolare.

In sintesi, negli episodi depressi-vi si rilevano alterazioni funzionali,che regrediscono con l’esaurimen-to, spontaneo o farmacologico, deldisturbo. Si tratta: a) di segni indi-retti di stress (ingrandimento dell’i-pofisi); b) di segni indicativi di unridotto metabolismo nelle sedi ope-rativo-decisionali della cortecciaprefrontale e delle aree non motoriedel lobo frontale; c) di segni dubbi diinteressamento funzionale dei ganglidella base, segnatamente del caudato.Queste alterazioni non sono in contrastocon l’idea, oggi largamente prevalente,che vede la depressione come un distur-bo del sistema dei recettori delle mo-noammine, in particolare della serotoni-na e della dopamina, sistema le cui fibreirradiano verso le aree che nella depres-sione appaiono “visibilmente” disfunzio-nali.

Anoressia mentaleQui è difficile distinguere tra anoma-

lie morfo-funzionali primarie e danni se-condari al digiuno. Il fenomeno più co-stante e cospicuo è quello della pseudo-atrofia, con allargamento dei ventricoli,accompagnato dall’evidenza di un ridot-to metabolismo glucidico senza partico-larità di distribuzione in aree differenti.L’alterazione persiste a lungo anche do-po la regressione di sintomi. L’ipofisi ri-sulta anch’essa significativamente ridot-ta di volume rispetto ai controlli.

In sintesi: riduzione del volume

dell’ipofisi e dello spessore dellasostanza bianca, egualmente inter-pretabili come effetti della denutri-zione.

Sindrome della tensione-stanchezzapost-infettiva

L’alterazione più frequentemente ri-portata riguarda la presenza di piccole opiccolissime aree di iper-intensità (co-munque alquanto più numerose che neicontrolli) nella sostanza bianca, con ipo-perfusione. Questo suggerisce che lasindrome non sia meramente fun-zionale, ma che possa essere sotte-sa, o accompagnata, almeno in unaparte dei casi, da un vero e proprioprocesso di leuco-encefalite.


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Focus

ANORESSIA MENTALE


Lo sviluppo delle conoscenze sul fun-zionamento della macchina per pen-

sare (e per sentire) che è il cervello, esulle sue deviazioni, ha qualcosa di en-tusiasmante.

Ma anche la corsa tecnologica (unatecnologia strettamente intrecciata conla scienza) che ha esaltato la capacità direndere in immagini il pensiero (e ilsentimento) non è meno esaltante, an-che se più per gli addetti ai lavori.

In questa corsa, fa da protagonista larisonanza magnetica: è la RM che ci hapermesso di conoscere il substrato mo-lecolare delle funzioni e delle patologiedel cervello.

Diverse sono le tecniche che posso-no essere utilizzate: tecniche morfologi-che (RM convenzionale, RM angiografi-ca, RM di diffusione e di perfusione) etecniche funzionali (RMF, funzionale, eRMS, spettroscopica, o metabolica).

RM MORFOLOGICA

Risonanza magnetica convenzionaleLa RM convenzionale documenta le

strutture anatomiche dell’encefalo.

Ma le tecniche di acquisizione del se-gnale sono diverse e altamente specia-lizzate: • sequenze spin-echo (SE) e turbospin-

echo (TSE) per le informazioni anato-miche di base;

• sequenze inversion recovery (IR) per lostudio della giunzione tra sostanzabianca e grigia, per le anomalie di svi-luppo della corteccia e dell’ippocampo;

• sequenze Radient-Echo (GRE o FFE)per la patologia emorragica e/o calci-fica;

• sequenze Flair, dotate di alta risoluzio-ne di contrasto, per lo studio delle di-splasie corticali, necrosi laminare,sclerosi tuberosa e sclerosi multipla.

Angiografia di risonanza magneticaLo sviluppo delle tecniche di acqui-

sizione 3D e di mezzi di contrasto para-magnetici ha consentito di impiegare laRM per lo studio non invasivo dei vasi.Questa tecnica, abbinata a quella di dif-fusione e perfusione, consente di valu-tare non solo l’alterazione del vaso (ste-nosi, ostruzione, dilatazione aneurisma-tica), ma anche il danno cerebrale avalle.

RM di diffusione e RM di perfusioneLa RM di diffusione è basata sulle

proprietà di spostamento delle molecoled’acqua nell’ambiente intracellulare: talespostamento è alterato da ogni difettodell’integrità cellulare.

Il principio di questa tecnica si basasul fatto che la diffusione delle molecoled’acqua è rapida e omogenea (compor-tamento isotropico) nella sostanza gri-gia, mentre è variabile in funzione delgrado di mielinizzazione delle fibre(comportamento anisotropico) all’inter-no della sostanza bianca.

I due parametri di riferimento sono ilcoefficiente di diffusione e la frazioneanisotropica. Quest’ultima riflette la na-turale asimmetria del movimento deifluidi che diminuisce quando esiste dan-no degli assoni e delle guaine mielini-che.

La riduzione del coefficiente apparen-te di diffusione (ADC) riflette un au-mento dell’acqua intracellulare (edemaintracellulare).

Lo studio della frazione anisotropicafornisce precise indicazioni sulla dire-zione delle fibre mieliniche, cioè per-mette di visualizzare i fasci, consenten-do di migliorare le nostre conoscenzesulle connessioni anatomiche tra lestrutture cerebrali.

Attraverso quest’ultima tecnica è pos-sibile seguire il processo di maturazioneencefalica, durante il quale i valori delcoefficiente di diffusione si modificano,seguendo un gradiente caudocraniale edorsoventrale che è quello del processodi mielinizzazione.

Le immagini di diffusione e quelle diperfusione forniscono elementi con ele-vato valore predittivo relativamente al-l’esito della patologia ipossico-ischemicadel neonato.

La RM di diffusione trova utili appli-cazioni negli errori congeniti del meta-bolismo, capitolo ampio della patologiapediatrica.

La RM di perfusione misura l’apportodi ossigeno e di metaboliti al tessuto ce-rebrale attraverso il flusso ematico nelletto capillare.

Lo studio della perfusione tissutaleconsente di interpretare tutti i fenomenicorrelati a una ipoperfusione. È ovvioche la maggior indicazione all’impiegodi questa tecnica è rappresentata dallapatologia ischemica cerebrale.

La combinazione delle due tecniche(perfusione capillare e diffusione dell’ac-qua tissutale) è la procedura più sempli-


Focus

NEUROIMAGES(Medico e Bambino 2007;26:440-443)

Key wordsNuclear Magnetic Resonance or NMR, Positron Emission Tomography or PET,Single Photon Emission Tomography or SPECT, Magnetic Resonance Spectrography or MRS

SummaryImaging techniques such as Nuclear Magnetic Resonance or NMR, Positron Emission Tomo-graphy or PET, Single Photon Emission Tomography or SPECT and Magnetic ResonanceSpectrography or MRS have contributed to understand the mechanisms of the different formsof perception, action, thinking, feeling, as well as of affective disorders.Each technique has its specificity and enables to “see” each phenomenon from differentpoints of view. As a whole, these techniques give us some space-temporal indications: thetype of structures, cell groups and also what and when single neurons activate, in which se-quence during the performing of a task, under the action of a specific stimulus or when re-sting. Deviations from normality registered in standard conditions help us understand the siteand the quality of the neuro-functional substrata involved in some disorders of the psychicsphere. In the present article the different investigation techniques and their applicative spe-cificity are illustrated.

Nella fabbrica delle immagini.La risonanza magneticaLUDOVICO DALLA PALMA

Già Direttore dell’Istituto di Radiologia dell’Università di Trieste



ce per ricevere indicazioni quantitativesulla “penombra” ischemica. Questaprocedura è oggi possibile con le mo-derne apparecchiature di RM ad alto ealtissimo campo.

La perfusione è definita come laquantità di sangue arterioso che attra-versa un certo volume (voxel) in un cer-to tempo e si misura in ml di sangue/min/g di tessuto.

Esistono essenzialmente due tecni-che di acquisizione: la DSC (DinamicSusceptibility Contrast), in cui si utilizzaun composto paramagnetico con agentedi contrasto esogeno; l’ASL (ArteriaSpin Labeling), con la quale i protoni delsangue arterioso vengono marcati ma-gneticamente con opportuni impulsi aradiofrequenza.

Questa tecnica è particolarmenteadatta negli studi funzionali del cervello.

Grazie a queste caratteristiche le tec-niche di perfusione RM sono state indi-cate in letteratura come “gold standard”per la rilevazione delle zone attivate nel-l’imaging funzionale.

RM FUNZIONALE

La Risonanza Magnetica Funzionale(RMF) è una tecnica che consente di vi-sualizzare aree funzionali dell’encefalodurante test di stimoli motori, sensitivi,cognitivi appositamente ideati, permet-tendo l’individuazione dell’attività neu-ronale grazie alle modificazioni del flus-so ematico cerebrale.

Tecnica BOLDLa tecnica BOLD (Blood Oxygenation

Level Dependent) è quella più comune-mente usata e si basa sulle modificazio-ni di segnale dovute alle variazioni delrapporto tra ossiemoglobina e deossie-moglobina, caratterizzato da diverseproprietà magnetiche: l’ossigeno emati-co è utilizzato come mezzo di contrastoendogeno.

Quando è attivata un’area funzionaledell’encefalo, vi è un aumento del flussoematico cerebrale con conseguente au-mento di ossiemoglobina nel distrettocapillare. L’ossigeno presente però nonè completamente utilizzato dal tessutocerebrale attivato, per cui una maggiorquantità di ossiemoglobina raggiunge ildistretto venoso dove prevale general-mente la deossiemoglobina: quest’ulti-ma è una molecola paramagnetica e lasua riduzione diminuisce la suscettibi-lità magnetica locale. L’attivazione cere-brale comporta una riduzione della con-

centrazione relativa di deossiemoglobi-na e dunque un aumento del segnale diRM: attraverso i segnali di RM così otte-nuti visualizziamo le diverse attività ce-rebrali che vengono identificate nellearee ad esse deputate.

Il maggior numero di ricerche conRMF si sono occupate dell’analisi dellaregione motoria primaria (M1) e delleconnessioni corticali che servono al con-trollo motorio.

Altre ricerche hanno dimostrato l’or-ganizzazione somatotopica della cortec-cia sensomotoria in modo così accuratoda poter realizzare anche la rappresen-tazione corticale delle singole dita dellamano (Figura 1).

È stato dimostrato che l’attività nell’a-rea corticale M1 è correlata alla richie-sta funzionale e specialmente alla fre-quenza di ripetizione del movimento,mentre non dipende dalla forza di ese-cuzione. Inoltre, nella stessa regione èstata osservata l’attivazione correlata an-che alla sola immaginazione del movi-mento delle dita, cioè in assenza del mo-vimento esplicito.

La RMF ha rivelato l’attivazione diconnessioni corticali attive durante atti-vità motorie complesse anche in areenon primarie, quali l’area supplementa-ria motoria e la corteccia premotoria.

Vari studi sono stati effettuati anchea carico della corteccia somato-sensoria-le, analizzando l’organizzazione somato-topica nell’area S1 e studiando le specifi-che caratteristiche della risposta di que-st’area a stimoli dolorosi.

Numerosi studi suggeriscono una

stretta relazione tra la funzione motoriae quella somato-sensitiva. La stimolazio-ne motoria nell’uomo, infatti, può evoca-re sensazioni somestesiche e la stimola-zione della corteccia somato-sensitivapuò evocare risposte motorie. Questistudi hanno trovato un ruolo nella prati-ca clinica, ad esempio nella pianificazio-ne e mappatura prechirurgica di pazien-ti con lesioni encefaliche suscettibili diintervento chirurgico.

Interessanti sono gli studi sul com-portamento funzionale delle aree senso-riali e sull’analisi dei processi cognitivi.

La corteccia visiva è stata la prima aessere valutata nell’uomo: questa è statastudiata accuratamente nella sua orga-nizzazione somatotopica, nelle sue ri-sposte alla frequenza di stimolazione o avariazioni di luminosità (Figura 2).

La vie visive sono state suddivise fun-zionalmente in una componente ventra-le, dedicata al riconoscimento di specifi-che caratteristiche degli stimoli visiviquali il colore e la tessitura, e una com-ponente dorsale dove avvengono le ope-razioni spaziali quali l’elaborazione delmovimento visivo e l’attenzione visivo-spaziale. Queste aree sono state associa-te, inoltre, anche con funzioni visive im-maginative.

Con la RMF è stata anche dimostratal’esistenza, nella componente ventrale,di aree corticali specificamente dedicatealla percezione di particolari oggetti visi-vi quale il volto umano. Questa scopertaavvalora l’ipotesi dell’organizzazionedelle vie visive nella forma di singolimoduli che servono a funzioni specifi-

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FINGER TAPPING

Mano sinistra Mano destra

Figura 1. A seconda del lato del movimento di opposizione delle dita si osserva l’attivazione del-l’area motoria a livello della corteccia motoria: mentre con il movimento delle dita di destra siattiva l’area motoria controlaterale, con il movimento delle dita di sinistra si attiva l’area moto-ria di entrambi i lati.


che altamente specializzate. Meno im-portanti sono le informazioni ottenutecon la RMF sull’area olfattiva per la di-screta complessità funzionale di questaattività.

Sono state comunque individuate zo-ne di attivazione in conseguenza di sti-moli olfattivi in corrispondenza dellacorteccia orbitofrontale, della cortecciapiriforme e del lobo frontale infero-me-diale nonché del solco temporale supe-riore e dell’insula.

Lo studio dei processi funzionali le-gati al linguaggio, al pensiero e all’atten-zione, è condizionato dalla difficoltà distabilire una condizione di riposo per-ché il soggetto sveglio non smetterà maidi pensare (e perciò di parlare tra sé esé) e di volgere la sua attenzione a qual-cosa. Il problema è stato affrontato uti-lizzando come livello base o di riferi-mento una certa attività, per procederepoi all’attività sperimentale e isolare larisposta con il metodo della sottrazionedelle mappe evocate dalle due attività.

Con questo metodo è stata analizzatanelle diverse componenti una funzionecomplessa come il linguaggio. Ci sonoprove convincenti che le aree di Broca edi Wernicke, insieme alla corteccia pre-frontale dorso-laterale e all’area supple-mentare motoria, siano punti nodali del-le connessioni neuronali per il linguag-gio. La RMF ha dimostrato una lateraliz-zazione delle funzioni linguistiche conlocalizzazione, in corrispondenza dellacorteccia prefrontale sinistra.

L’organizzazione delle connessionineuronali del linguaggio sembra essere

conservata anche in soggetti sordi con-geniti: questa osservazione suggeriscel’esistenza di forti necessità biologicheche guidano lo sviluppo delle vie di ela-borazione linguistica, indipendentemen-te dalla struttura e dalla modalità del lin-guaggio.

Particolare difficoltà sta presentandolo studio delle attività cognitive derivan-ti dalle limitate conoscenze dell’organiz-zazione anatomica di molti processi co-gnitivi, rispetto alla relativamente notaanatomia funzionale dei processi sensiti-vo-motori. Infatti, mentre nello studiodella visione si può fare affidamento suiprincipi spaziali di retinotopia e si posso-no facilmente modificare le caratteristi-che degli stimoli quali la dimensione, ilcolore e il movimento, le operazioni esa-minate dagli studi cognitivi, invece, tipi-camente coinvolgono più regioni cere-brali e impiegano stimoli con caratteri-stiche astratte e scale dimensionali sco-nosciute.

Per quanto riguarda invece l’attenzio-ne, sia valutazioni cliniche che strumen-tali (PER) hanno attribuito un ruolo im-portante all’emisfero destro, e in partico-lare alla corteccia prefrontale.

Spettroscopia di risonanza magneticaLa Spettroscopia con tecnica di Riso-

nanza Magnetica (MRS) è una metodicadi studio di recente applicazione clinica,che consente di ottenere informazionimetaboliche e istologiche ultrastruttura-li del tessuto in esame in vitro e in vivo.

Il principio chimico-fisico su cui sibasa la metodica è denominato “chemi-cal-shift” e consiste nella constatazioneche un determinato elemento chimicopresenta frequenze diverse di risonanzain rapporto all’ambiente molecolare acui è chimicamente legato. In altre paro-le differenti molecole possono essere ri-velate e distinte in base alle loro diversefrequenze di risonanza.

In campo clinico i nuclei usualmenteesaminati sono l’idrogeno (1H) e il fosfo-ro (31P) perché presentano un range dichemical-shift sufficientemente ampio eperché sono abbondanti.

La 1H-MRS rappresenta oggi la tecni-ca usualmente utilizzata a scopo clinico,perché permette di ottenere spettri adalta risoluzione da piccoli volumi di inte-resse, e consente di individuare nume-rosi metaboliti cerebrali con diverso si-gnificato biochimico quali l’N-acetil-aspartato (NAA), la colina, la creatininae l’inositolo.

La spettroscopia al fosforo (31P-MRS)

permette di studiare il metabolismoenergetico dei muscoli e del cervello.Rispetto alla spettroscopia protonica,quella al fosforo è caratterizzata da unabassa sensibilità e da una bassa concen-trazione naturale, e presenta, quindi,una minore risoluzione spaziale.

Altri nuclei quali 23Na, 19F, K e 13Cpossono essere utilizzati a livello di la-boratorio.

La spettroscopia protonica è quella piùusata a livello cerebrale. I composti che en-trano in risonanza sono i seguenti: • N-acetil-aspartato, che è ritenuto essere il

marker neuronale che diminuisce con lamorte dei neuroni;

• lattato, che è il prodotto del metabolismoanaerobico e può indicare ipossia;

• glutammato e aspartato, che sono neuro-trasmettitori eccitanti;

• acido gamma-aminobutirrico (GABA), neu-rotrasmettitore inibente;

• colina citosolica, che include primariamen-te molecole mobili coinvolte nel metaboli-smo della membrana fosfolipidica, ma an-che piccole quantità di acetilcolina, che èun neurotrasmettitore, e il suo precursore,la colina;

• mioinositolo, che è importante nel metabo-lismo fosfolipidico;

• molecole quali la creatina e la fosfocreatinache comunemente hanno una concentra-zione relativamente costante in tutto il cer-vello e sono spesso usate come molecoledi riferimento.

La MRS viene usata per identificareanomalie biochimiche cerebrali regiona-li; è una metodica che, per la psichiatria,è limitata alla sua ricerca; invece in neu-rologia e neurochirurgia è utilizzata perla caratterizzazione dei tumori (Figura3), per l’ictus, per l’identificazione deltessuto epilettogeno ecc.

In psichiatria la MRS potrà essereutile in un prossimo futuro nella diagno-si differenziale di malattie a patogenesidiversa, come la demenza. Nella demen-za vascolare si verificano una diminuzio-ne di PMEs (Putative All MembraneBreakdown Blocks) e un aumento diPDEs (Putative Celle Membrane Break-down Products). Nella demenza precocedi Alzheimer si osserva invece un au-mento di PMEs.

Alcuni ricercatori (Dager SR, et al.)hanno osservato, in pazienti affetti dapanico, variazioni nella concentrazionedi lattato sotto iperventilazione control-lata.

La MRS è stata impiegata nello stu-dio del metabolismo cerebrale in sog-getti con disturbi dell’affettività.

La MRS fosforica ha documentato va-


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STIMOLO VISIVO

Figura 2. Lo stimolo visivo provocato dalla il-luminazione attiva le aree cerebrali posterioriin prossimità della scissura calcarina.



riazioni dei fosfati di alta energia neglistati depressivi.

La MRS protonica può essere usataper misurare i livelli di alcuni farmacipsicotropi e i loro effetti attraverso la va-lutazione della colina e del mioinositolo.


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ATTIVAZIONE MOTORIA PREOPERATORIA

Figura 3. Paziente portatore di neoplasia cerebrale. Si osservano ridotta attivazione motoria inprossimità della lesione (➙) e attivazione controlaterale (➤) da compenso.

➙

➙

➤➤➤

➤

MESSAGGI CHIAVE

❏ La costruzione della corteccia avviene,sulla traccia di un piano d’insieme orga-nizzato da geni-architetto, e sotto l’azio-ne delle numerose molecole ad effetto lo-cale. È durante queste fasi che si verifi-cano i difetti di migrazione, di girazionee di sinaptogenesi che daranno poi luo-go a patologie neuro-psichiatriche, dal-l’epilessia alla dislessia, all’autismo.❏ Le tecniche di imaging morfologica(RM) e di imaging funzionale (RMF)hanno contribuito alla comprensione deimeccanismi della percezione, azione,pensiero, sentimento, così come di moltidei disturbi della sfera psico-affettiva. ❏ Ciascuna delle tecniche utilizzate hala sua specificità e consente di “vedere”ciascun fenomeno fisiologico o patologi-co sotto diversi punti di vista. ❏ Lo sviluppo della corteccia cerebrale,legato principalmente alla girazione,costituisce il fenomeno più fortementedistintivo del genere Homo. ❏ La crescita del cervello, dalla nascitain poi, è dovuta all’aumento numericodelle cellule della glia e allo sviluppo emielinizzazione delle fibre (sostanzabianca). ❏ Numerose piccole differenze distin-guono il cervello maschile da quellofemminile: almeno una parte di questedifferenze è dovuta all’effetto del testo-sterone, che è anche probabilmente ilresponsabile della maggiore incidenza,nel maschio, di alcune patologie: iperat-tività (disturbo nell’area prefronto-striatadi destra, sistema inibitorio a livello deigangli della base e del cervelletto), di-slessia (area di Wernicke) e autismo(anomalie microstrutturali nel rombence-falo, nel mesencefalo e nel cervelletto,ma anche nella corteccia emisferica). ❏ Nella sindrome di Gilles de la Touret-te e nel disturbo ossessivo-compulsivo sirilevano alterazioni morfo-funzionali deinuclei della base. Nella depressione sirilevano un difetto di perfusione e dimetabolismo a carico della cortecciadorso-latero-frontale e prefrontale e unaumento delle dimensioni dell’ipofisi,che sono invece ridotte nell’anoressianervosa. Nella sindrome tensione-stan-chezza si riconoscono invece piccolissi-mi focolai iperdensi.


L’ENCEFALO: FISIOLOGIA E PSICOPATOLOGIA DELLO …

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