LE SINDROMI DEMIELINIZZANTI POST/PARAINFETTIVE DEL SNC:CASI ATIPICI E DI CONFINE

VARESE, 4 dicembre 2013

Enrico MarchioniIstituto Neurologico Nazionale IRCCS “C. Mondino”Pavia

indice

• definizione e criteri diagnostici

• riassunto della letteratura

• ADEM come sottogruppo delle Post Infectious Neurological

Syndromes (PINS)

• I casi atipici e i casi «non classificabili»

• I problemi aperti

• conclusioni

“ ADEM is classically described as a monophasic

syndrome, occurring in association with an

immunization or a systemic viral infection ”

W.G. Bradley, 2000

Acute headache +Fever

1a: Encephalopathy

Focal signs

1b: Encephalopathy

Focal signs

Intracranial hypertension

1c: Neck stiffness1d: No associated

Symptoms/signs

Purulent bacterial meningoencephalitis

HSV1,2 Listeria meningo/rhomboencephalitis

Brain abscess

Septic cerebral vein thrombosis

Ruptured brain abscess

Gross subdural empyemaInfectious obstructive

hydrocephalus

Non-polio entroviruses

Early borreliosisLCMV

HIV meningitis (Seroconversion)

Flu-syndromeSystemic infections

Differential diagnosis

Aseptic sinus thrombosisSubarachnoid haemorrhage

Hemiplegic migraineHashimoto encephalopathy

GACNS

Differential diagnosis Differential diagnosis

High grade gliomaAseptic obstructive hydrocephalus

(ball-valve tumors of the posterior fossa,Ependymomas,

III ventricle colloid cysts)

Giant cell arteritis

BACNSHaNDL

NSAIDs

Headache and encephalitis: a symptom-based approach

Marchioni E, Handbook of Clin Neurol, 2010

ADEM

0 - 4 aa = 0.6/ 100.000 / anno

5 - 9 aa = 0.8 / 100.000 / anno

< 15 aa = 0.64 / 100.000 / anno

< 16 aa = 0.07 /100.000 / anno

< 20 aa = 0.4 / 100.000 / anno

Torisu et al. Brain Dev 2010;32:454–462

Leake et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23 :756–764

Leake et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23 :756–764

Leake et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23 :756–764

< 10 aa = 1,1 / 100.000 / annoPavone et al. Neuropediatrics 2010;41:246–255

Pohl D et al. Eur J Pediatr 2007;166:405–412

Murthy et al. Pediatrics 2002;110(2 pt 1):e21

Dale et al . Brain 2000;123:2407–22.

Profilo della variante classicaInduzione: infezione o vaccinazione 1 mese prima dell’esordio

Popolazione target: tutti, ma picco bimodale in adolescenza e VII decade

Istologia: demielinizzazione e infiammazione perivenulare

Decorso: monofasico

Clinica: episodio encefalitico o encefalomielitico di gravità variabile

RMN: lesioni prevalentemente sottocorticaliche 1-2 cm, multifocali con enhancementpiù o meno associate a lesioni midollari multisegmentarie

LCS-Pleiocitosi linfomonocitoide moderata-Danno della BEE da lieve a moderato-BO rare e transitorie, possibile «mirror pattern» o « mixed pattern»

Prognosi:-Quoad vitam: sopravvivenza nel 98% dei casi-Quoad valetudinem: recupero completo nell’ 80% dei casi

MRI Enhancing: 59%

- white matter 35%

- white + grey 37%

- grey 11%

- meningeal 11%

Supratentorial 48%

Subtentorial 12%

Both 39%

Spinal cord 70%

Marchioni, Neurology 2013

non c’è una corrispondenza biunivoca tra ADEM e sindromi neurologiche post infettive

•non tutte le ADEM sono precedute da un evento infettivo

•non tutte le sindromi neurologiche post infettive sono ADEM

attenzione

Monophasic

Biphasic/steroiddependent

pseudo-relapse

Multiphasic:

• > 3 months/

- Spatial

dissemination

Recurrent:

-> 3 months

- Same district

Classification according to the clinical course: Poser 1995

Sintesi della letteraturaComplessivamente 11 lavori negli ultimi 20 anni che descrivonocasistiche con almeno 10 soggetti: da 10 a 174

-Casistica globale: 670 soggetti

-Popolazione target: 6 pediatrici, 2 adulti, 3 misti

-Disegno: 4 studi sono prospettici (2 adulti, 2 pediatrici), 3 sono specificatamente focalizzati sugli effetti del

trattamento (non controllati)

-Decorso: 2 studi considerano solo le forme monofasiche

-Distribuzione danno: 3 escludono le site-restricted, 2 studi estendono le indagini al SNP

- Terapie considerate: steroidi, IVIg, PE

Site restricted:

- Myelitis

- Encephalitis

- ON

- Cerebellitis

Classic variant:

Disseminated

Encephalomyelitis

Classification according to the diffusion of damage

+

Polyradiculoneuritis

2008

“….neurofascin, which is a member of the L1 subgroupof adhesion molecules expressed at the

nodes of Ranvier and the paranodes in both

the CNS and PNS»

MS

Devic

A proposal for a prospective cohort study: 1998-2012

Viral encephalitis

Vasculitis

Lymphoma

Histocytosis

(Erdheim-Chester

Rosai-Dorfman)

Post infectious syndromes

Recurrent,Multiphasic,Site restricted+/- PNS

ADEM

VS VS

Marchioni et al, Neurology 2013

NB:a)dopo un esordio encefalopatico si è verificata, nel 90% dei ricaduti, una ripresa di malattia con esclusivo interessamento midollare e scarsa o nulla sensibilità agli steroidi

b)Nel 15% abbiamo osservato una lenta progressione della mielopatiafino alla paraplegia (prevalentemente donne anziane con esordio encefalo-mielo-radicolitico)

LE SINDROMI DI CONFINE%

e/em/m mrn/emrn

50

100

0

classificabili

non classificabili

atipiche

n=112 (64%)

n=64 (36%)

GS

ETA’: 19 anni APR: non rilevante

APP: comparsa acuta di diplopia, cefalea, disartria, instabilitàdella marcia, confusione.

1 mese prima: faringotonsillite purulenta da streptococco beta-emolitico curato con ampicillina

In pochi giorni aggravamento della sintomatologia, con comparsa di instabilità posturale, sfumata emiparesi destra e vomito

RICOVERO (4 giorni dopo l’esordio)

novembre 1995

novembre 1995

EN: encefalopatia,emip dx, diplopia,segni diipertensione endocranica

RMN:

LCS:cell: 7alb quot: 1,6IgG index: 0,3IEF: norm

Terapia:Desametasone16 mg/die: efficace

Pergami et al, 1996

dicembre 1995

EN: miglioramento globale, ma persistenza di segni di latoe diplopia

RMN:Migliorata, ma ancora netta evidenza

biopsia cerebrale:Diffusi infiltrati infiammatori, occasionali infiltrati perivascolari, perdita mielinica

Terapia:Prednisone1mg/kg/die

giugno 1996

EN:negativo

RMN: normale

Terapia:nessuna

Epicrisi:

-Esordio: sintomi e segni di ipertensione endocranica e di danno focale-RMN: lesione pseudotumorale del corpo calloso-Istologia: evidenza di infiltrati infiammatori e demielinizzazione-Decorso: monofasico-Outcome: ottima risposta agli steroidi

Interpretazione:

-Caso di demielinizzazione acuta e transitoria pseudotumorale indotta da infezione streptococcica-Frequenza: occasionale (segnalazioni aneddotiche)

GD

ETA’: 63 anni APR: non significativa

APP: comparsa acuta di encefalopatia con crisi epilettiche e grave ipotensione ortostatica

10 giorni prima: ipertermia e gastroenterite

RICOVERO in altra sede 2 giorni dopo

l’esordio

APRILE 2012

aprile 2012

EN: dis. spazio-temporale, delirium, instabilitàposturale, diplopia

RMN:

LCS:cell: 110alb quot: 2,5IgG index: 0,3IEF: norm

Terapia:6-MP (1 ciclo)IVIg (1 ciclo)efficace

Agosto 2012

EN:Paraparesi, grave atassia sensitiva

RMN:

LCS:cell: 82alb quot: 1,5IgG index: 0,2IEF: norm

Terapia:6-MP (1 ciclo)Seguito da prednisone X 3 mesiefficace

dicembre 2012

EN:Recidiva di paraparesi con grave inabilitàfunzionale

RMN:

LCS:cell: 50alb quot: 1,2IgG index: 0,2IEF: norm

Terapia:6-MP (1 ciclo)Seguito da prednisone X 3 mesi,poco efficace

gennaio 2013

EN:Persiste grave sindrome midollare

RMN:

LCS:cell: 15alb quot: 1,1IgG index: 0,2IEF: norm

Terapia:Prosegue prednisone,inefficace

Epicrisi:

-Esordio: sintomi e segni di encefalite-Decorso: 1 evento + 2 ricadute solo midollari -Scarsa corrispondenza tra clinica e RMN-Outcome: ottima risposta iniziale agli steroidi, in seguito terapia inefficace e progressione verso mielopatiacronica

Interpretazione:

-Condizione presente nel 90% dei casi recidivanti

VP

ETA’: 15 anni APR: negativa

APP: comparsa acuta di cefalea, confusione, parestesie, dapprima limitate al piede sx e in pochi giorni estese a tutto l’arto inf sx fino alla regione glutea, con coinvolgimento del piede dx

21 giorni prima: episodio simil-influenzale (febbre, rinite, malessere generalizzato)

Aggravamento della sintomatologia, con comparsa di instabilitàposturale

RICOVERO (5 sett dopo l’esordio)

Febbraio 2010

febb/marzo2010

EN: encefalopatia,algoparestesieaa inferiori, ROT assenti, atassiacerebellare

RMN:

LCS:cell: 13alb quot: 1,8IgG index: 0,4IEF: norm

EMG/ENG:n.e.

Terapia:6-MP+pred: efficace

sett. 2010

EN: deficit bilatTA

RMN:

LCS:cell: 4alb quot: 1,4IgG index: 0,57IEF: norm

EMG/ENG:danno mielinicodiffuso, F ineccitabiliTerapia:6-MP: non efficaceIVIg: efficaci

nov. 2010

EN: algoparestesieaa inferiori, ROT assenti, Babinskibilat

RMN:

LCS:cell: 2alb quot: 1,7IgG index: 0,67IEF: norm

EMG/ENG:n.e.

Terapia:IVIg: efficaci

gen. 2011(controllo)

EN: lievi parestesie distaliaa inferiori

RMN:

LCS:n.e.

EMG/ENG:migliorato, ma F allungate,rallentamento diffusoTerapia:n.e.