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Osso spugnoso di una epifisi: Midollo rosso dove nascono le cellule del sangue

LE SEDI DELL’EMOPOIESI

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La produzione dei globuli rossi, globuli bianche e piastrine avviene nel midollo osseo grazie alla presenza di cellule staminali

I nostri organi si formano e si accrescono durante lo sviluppo embrionale e l’accrescimento, grazie al differenziamento e alla moltiplicazione delle cellule staminali.

Anche nell’adulto tuttavia in alcuni organi, grazie alla presenza di cellula staminali, continuano processi di moltiplicazione e differenziazione cellulare, per sostituire le cellule che vengono perdute.

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Esempi tipici sono quelli della pelle, le cui cellule superficiali vengono continuamente ricambiate, o del sangue, le cui cellule hanno una vita molto breve, o degli spermatozoi che vengono continuamente prodotti

Pelle umana: le cellule dello strato più profondo (G) si moltiplicano e si differenziano (S), per rimpiazzare le cellule superficiali (C), continuamente perdute

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Le cellule capaci di moltiplicarsi e differenziarsi per sostituire cellule perdute o danneggiate sono CELLULE STAMINALI

Cellula staminale

Cellula in differenziamento

Cellula differenziata

Le cellule staminali sono in grado di moltiplicarsi, producendo nuove cellule staminali, oppure di differenziarsi per produrre le cellule adulte

Essendo in grado di moltiplicarsi le cellule staminali non si esauriscono (auto-rinnovamento

Mitosi asimmetrica

LE CELLULE STAMINALI

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Alcune cellule staminali sono UNIPOTENTI, producono cioè soltanto un tipo di cellula adulta, come ad esempio quelle della pelle.

Altre cellule staminali sono MULTIPOTENTI, dando origine a diversi tipi di cellule adulte, come ad esempio quelle del sangue

Cellula staminale del sangue(cellula pluripotente)

Globuli rossi

Globuli bianchi

Piastrine

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Sembra che tutti i nostri tessuti contengano cellule staminali, ma nella maggior parte dei casi la loro quantità è estremamente bassa e non conosciamo a fondo i meccanismi che ne determinano la attivazione.

Le cellule staminali embrionali sono TOTIPOTENTI, sono cioè in grado di dare origine a tutti i tipi cellulari dell’organismo.

Una blastocisti umana

La massa cellulare interna, o embrioblasto, costituita da cellule staminali totipotenti, da origine a tutti i tessuti dell’embrione

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I primi stadi dell’ sviluppo umano in circa una settimana portano alla formazione

della blastocisti che si impianta nella mucosa uterina

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Una blastocisti inizia ad impiantarsi nella mucosa

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Composizione del sangue (5-6 litri in un individuo di circa 70 Kg)

Plasma – circa 55%Elementi figurati (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) – circa 45 %(valore ematocrito= 45)

Globuli Bianchi (Leucociti) 5000-9000/mm3

NeutrofiliGranulociti (Polimorfonucleati) Eosinofili

Basofili

MonocitiLinfociti

Piastrine 200.000-500.000/mm3

Globuli Rossi (Emazie o Eritrociti) 4.5 – 5 milioni / mm3

ELEMENTI FIGURATI (CELLULE ?): 45 % del volume del sangue

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Globulo rosso umano: disco biconcavo diametro circa 7 µm

Nelle anemie si ha una diminuzione della quantità di emoglobina nel sangue (meno di 13 g/100 ml) , spesso con diminuzione del numero di globuli rossi.

L’emoglobina: 4 catene proteiche (= globine, 2 di tipo α e 2 di tipo β), ciascuna lega un gruppo eme

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Polmoni

Tessuti

Sangue arterioso, ossigenato, povero di CO2

Sangue venoso, deossigenato, arricchito di CO2

Il gruppo porfirinico eme contiene l’atomo di ferro responsabile del legame con l’ossigeno

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L’emoglobina lega l’ossigeno reversibilmente4O2 + Hb (deossiemoglobina) = Hb(O2)4 (ossiemoglobina)

Il ferro dell’eme Fe2+ lega l’ossigeno, senza ossidarsi a Fe 3+ (L’ossidazione del Ferro dell’emoglobina (metaemoglobina) è un fenomeno patologico)

La Deossiemoglobina ha colore rosso scuro, la Ossiemoglobina ha colore rosso vivo

La abbondanza di deossiemoglobina è causa del colore bluastro dei tessuti che compare nella cianosi

Deossiemoglobina Ossiemoglobina

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Scarsa ossigenazione del sangue provoca cianosi per aumento della deossiemoglobina

Il legame dell’ossigeno all’emoglobina è dipendente da:Pressione parziale di ossigenoPressione parziale di CO2 (alta pCO2 riduce la affinità)pH (basso pH riduce la affinità)

Per questo a livello polmonare, con alta concentrazione di ossigeno, bassa CO2 e pH neutro il sangue lega molto ossigeno.Nei tessuti periferici, con basso ossigeno, alta CO2 e pH acido, il sangue cede ossigeno ai tessuti

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Trasporto della Anidride Carbonica

La CO2 viene trasportata dal sangue:•Disciolta le plasma•Come Carbonato o bicarbonato•Legata a gruppi aminici dell’emoglobina (carbaminoemoglobina)

La formazione di carbonati è operata dall’enzima carbonico anidrasi (CA) dei globuli rossi:

CACO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3

-

Nei polmoni parte della anidride carbonica viene eliminata dal sangue pCO2 arteriosa: 38- 42 mmHg pCO2 venosa: 44- 48 mmHg

L’iperventilazione riduce la pCO2 venosa

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Nell’intossicazione da monossido di carbonio (CO) si ha formazione di carbossiemoglobina, COHb, che è un complesso stabile formato da monossido di carbonio (CO) ed emoglobina all'interno dei globuli rossi.La COHb è incapace di trasportare ossigeno ed ha un colore rosso ciliegia, evidente negli individui intossicati

Sezione di globulo rosso umano

I globuli rossi, prodotti nel midollo osseo, hanno una vita di circa 120 giorni. Vengono distrutti soprattutto nella milza. Il Ferro dell’emoglobina viene riutilizzato, mentre il gruppo porfirinico dell’eme viene trasformato in bilirubina.La bilirubina, ulteriormente modificata, viene eliminata con la bile e quindi nelle feci cui conferisce il tipico colore marrone.

Eccesso di bilirubina nel sangue, provocato da aumento di distruzione dei globuli rossi o da danni epatici che riducono la sua eliminazione, determina l’ittero

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Il destino dei globuli rossi

Gli elementi figurati del sangue umano GR = Globuli Rossi, N = Granulociti

neutrofili, E = Granulocita eosinofilo, B = Granulocita Basofilo, L = Linfocita, M

= Monocita, P = Piastrina

N

N

M

L B

E

GR

P

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Globuli rossi (in rosso), linfocita (in verde) piastrine (in blu)

I Granulociti e le piastrine hanno vita molto più breve dei globuli rossi. Questo rappresenta un problema ai fini delle trasfusioni

Neutrofili 45-70%

Principale funzione: fagocitosi soprattutto di batteri

Come tutti i globuli

bianchi svolgono la

loro funzione non nel

sangue, ma negli altri

tessuti che

raggiungono

attraversando la

parete dei capillari

sanguigni.

Migrano verso il sito

di infezione per

chemiotassi

Inoltre rilasciano sostanze antibatteriche. Dopo la fagocitosi muoiono e rilasciano il

DNA che forma una rete viscosa che intrappola i batteri. Queste cellule morte

formano il pus.

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Neutrofili 45-70%

FAGOCITOSI

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FAGOCITOSI

I granulociti neutrofili sono cellule specializzate per la fagocitosi soprattutto di batteri. Queste cellule in genere svolgono la loro attività in genere dopo essere migrate nel connettivo.Il numero dei neutrofili aumenta durante infezioni batteriche.

Terminata la loro azione fagocitaria i neutrofili degenerano e danno origine al pus.

Oltre alla attività fagocitaria i neutrofili secernono sostanze ad azione antibatterica

LISOSOMI: VESCICOLE PIENE DI ENZIMI DIGESTIVI TRA CUI:

•FOSFATASI•NUCLEASI•PROTEASI•POLISACCARIDASI•OLIGOSACCARIDASI•LIPASI

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Eosinofili (Acidofili): 2-4 %

Granulociti eosinofili o acidofili

Intervengono nei meccanismi difensivi in diversi modi: •Fagocitosi dei complessi antigene-anticorpo•Esocitosi di enzimi che aggrediscono parassiti•Inibizione dell’attività dell’istamina, quindi funzioni antiallergiche.

Il numero degli eosinofili aumenta in caso di fenomeni allergici o in caso di diverse parassitosi (es. vermi intestinali)

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BASOFILI 0.5-1 %

Secrezione di Istamina (Vasodilatatore) ed Eparina (Anticoagulante)

I granulociti basofili, come i loro simili Mastociti del tessuto connettivo vengono attivati da traumi meccanici, tossine e soprattutto dagli anticorpi IgE. In seguito a stimolazione secernono il contenuto dei granuli, cioè istamina (vasodilatatore) ed eparina (anticoagulante).Funzioni proinfiammatorie e allergiche

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La liberazione di istamina ed eparina determina maggiore afflusso di sangue nell’area colpita (arrossamento, calore, gonfiore), facilitando l’arrivo dei globuli bianchi che svolgono funzioni difensive.

L’eccessiva stimolazione dei basofili è alla base dei fenomeni di ipersensibilità, (allergie, anafilassi)

Monociti 3-8 %

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I monociti sono cellule con attività fagocitaria. Migrano dal sangue nei tessuti dove si differenziano in MACROFAGI.Oltre alla attività fagocitaria producono sostanze pro-infiammatorie e sostanze citotossiche.

Interagiscono con i linfociti per la attivazione della risposta immunitaria specifica

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Linfociti 20-40 %

Sono le cellula chiave della risposta immunitaria

Due famiglie di linfociti: - linfociti B. Producono anticorpi. - Linfociti T. Coordinano la risposta immunitaria (linfociti T Helper) e

attaccano direttamente le cellule estranee (linfociti T citotossici).

I globuli bianchi circolanti nel sangue rappresentano solo un quota dei globuli bianchi totali:La popolazione complessiva è rappresentata da:

Compartimento midollare: cellule in via di maturazione e cellule mature pronte per essere riversate nel sangue in caso di necessità

Compartimento ematico (quota circolante)

Compartimento tissutale: cellule che hanno attraversato la parete dei capillari migrando nei tessuti e nelle cavità interne, dove svolgono le loro funzioni difensive

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Le piastrine – 200.000 – 500.000 /mm3

Le piastrine sono frammenti di cellule del midollo osseo, i megacariociti.Sono prive di nucleo e contengono mitocondri, lisosomi, microtubuli, microfilamenti, vescicole e un sistema di canali comunicanti con la superficie.Quando sono attivate emettono pseudopodi e sono capaci di movimenti ameboidi.

piastrine

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Megacariocito. Il produttore delle piastrine

Il megacariocito, aderendo alla parete di un capillare sinusoide del midollo

osseo, introduce nel vaso sanguigno i suoi prolungamenti citoplasmatici che

si frammentano liberando le piastrine

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Piastrine

Una piastrina attivata tra un globulo rosso e un globulo bianco

•Secernono vasocostrittori

•Aderiscono l’una all’altra per formare un tappo piastrinico che può tamponare piccole lesioni di vasi sanguigni

•Secernono fattori della coagulazione

•Producono un enzima capace di disciogliere i coaguli ormai inutili

•Secernono sostanze che richiamano i globuli bianchi

•Fagocitano e distruggono batteri

•Secernono fattori di crescita che stimolano la proliferazione di cellule del connettivo e muscolo liscio (cicatrizzazione della lesione)

FUNZIONI DELLE PIASTRINE

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EMOSTASI

Nella zona lesa si verifica una vasocostrizione che riduce il calibro del vaso e riduce quindi l’emorragia. La lesione inoltre libera nel sangue sostanze che facilitano l'adesione delle piastrine alla zona lesa. Si forma così il cosiddetto tappo emostatico primario o tappo piastrinico che ha il compito di avviare l’arresto dell'emorragia.

Fase Vascolare e Fase Piastrinica

Protrombina Trombina

Fibrinogeno Fibrina

Coagulo (rete di fibrina)

Via estrinsecaVia intrinseca

Trauma – Liberazione di fattori tissutali

Contatto del sangue con superfici non endoteliali

Ca 2+Attivazione di cascata di fattori plasmatici e piastrinici

Attivazione di cascata di fattori plasmatici

Vit. K

FX FXa Fatt. VIII

(Antiemofilico)

LA COAGULAZIONE

In tutto 13 fattori che si attivano a cascata.

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EMOSTASI

Coagulazione

Via estrinsecaVia intrinseca

a contatto con superfici non endoteliali, a carica negativa, (collagene, elastina, matrice extracellulare, vetro, pelle etc.) diverse proteine plasmatiche si legano alle superfici e si assemblano per formare un complesso che avvia una cascata di reazioni a carico di proteine plasmatiche e piastriniche

Le membrane dei fibroblasti e le cellule endoteliali danneggiate espongono molecole (es. tromboplastinma) che avviano una cascata di reazioni a carico di proteine plasmatiche

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FIBRINOGENOFIBRINA

LA TAPPA FINALE DELLA COAGULAZIONEIl fibrinogeno è solubile grazie alla presenza dei fibrinopeptidi. La trombina elimina i fibrinopeptidi producendo la fibrina, insolubile, che polimerizza formando una rete che intrappola le cellule del sangue

Fibrinopeptidi

Il coagulo è formato da una rete di filamenti di fibrina che intrappola globuli rossi e globuli bianchi

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Anticoagulanti (esempi)Anti Vitamina K (Dicumarolo) – in vivo

Eparina – in vivo e in vitro

Sottrazione calcio (EDTA, Citrato) – in vitro

Anti aggreganti piastrinici (Aspirina)

Come fanno le zanzare (e i vampiri) a succhiare a lungo il sangue prevenendo vasocostrizione, coagulazione e reazioni della vittima?

Plasma

Acqua (circa 90%)

Proteine: Albumina, Globuline, Fibrinogeno)

Nutrienti (es. Glucosio, aminoacidi, lipidi)

Prodotti di scarto del metabolismo (es. Urea)

Ormoni

Sali inorganici

Gas disciolti

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Elettroforesi delle proteine plasmatiche

Albumina Regolazione pressione osmotica, trasporto sostanze, tampone

α1 Globuline Regolazione infiammazione, trasporto colesterolo (HDL)

α2 Globuline Trasporto rame

β Globuline Anticorpi IgA, fibrinogeno, trasporto ferro, trasporto colesterolo (LDL)

γ Globuline Anticorpi IgG, IgM

Esempi di alcune funzioni di proteine plasmatiche

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Lipidi nel plasma – in gran parte legati a proteine (lipoproteine)Colesterolo LDL e HDLFosfolipidiTrigliceridi (Chilomicroni e VLDL)

Colesterolo “Buono” (HDL) e Colesterolo “Cattivo” LDL)

Le HDL (High Density Lipoproteins) trasportano il colesterolo alle cellule, sottraendolo al plasma. Hanno quindi azione anti aterogena.

Le LDL (Low Density Lipoproteins) trasportano il colesterolo al sangue. Danno quindi rischio aterogeno

ENDOTELIO: LO STRATO PIÙ INTERNO DELLA PARETE DEI VASI SANGUIGNI E DEL CUORE

•E’ formato da un singolo strato di cellule appiattite a contatto con il sangue ed è circondato dalla lamina basale, un sottile strato di materiale extracellulare.

•Insieme alla lamina basale agisce come una barriera semipermeabile che regola gli scambi di sostanze tra il sangue e i liquidi interstiziali

•Secerne sostanze che regolano il calibro vasale agendo sulle cellule muscolari lisce

•In condizioni normali impedisce la adesione delle cellule del sangue e delle piastrine alla parete

•Quando l’endotelio è danneggiato le piastrine possono aderire

•Quando i tessuti circostanti sono infiammati l’endotelio produce molecole di adesione cellulare per i leucociti, che potranno aderire alla parete e attraversarla per raggiungere i tessuti malati

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Ad esempio nei muscoli, polmoni, pelle. Sono permeabili all’acqua e a piccole e medie molecole, come glucosio o amminoacidi. Poco permeabili alle proteine.

Nei capillari del sistema nervoso le cellule endoteliali sono unite mediante giunzioni impermeabili. Sono quindi impermeabili alla maggior parte delle sostanze

(impermeabile)

Pericita(contrattile)

Presenti nell’intestino, rene, ghiandole endocrine. Sono molto permeabili

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I sinusoidi sono

particolari capillari,

presenti ad esempio

nel fegato. Molto

permeabili anche a

grandi molecole come

le proteine

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CHP

BOP

Il rapporto tra pressione idrostatica e pressione osmotica regola il passaggio dei liquidi tra sangue e liquido interstiziale

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Il rapporto tra pressione idrostatica e pressione osmotica regola il passaggio dei liquidi tra sangue e liquido interstiziale

Ogni giorno circa 24 litri di liquido fuoriescono dai capillari per filtrazione e circa 20 litri vengono riassorbiti

Dove vanno i 4 litri in eccesso?

Parliamo sempre del sangue, ma la LINFA?

Il circolo sanguigno

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Sangue e linfa.Il sangue circola in un sistema chiuso (cuore –arterie – vene).

Il circolo linfatico è aperto: la linfa si forma nei tessuti, dai liquidi che trasudano dai capillari arteriosi (liquido interstiziale), viene raccolta dai vasi linfatici e si versa nel sistema venoso

La linfa è composta essenzialmente da acqua, proteine, grassi, sali e globuli bianchi, soprattutto linfociti

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I capillari linfatici sono a fondo cieco, ma hanno ampie fenestrature che permettono il passaggio di liquidi, soluti e macromolecole

1 mm

I villi intestinali permettono l’assorbimento dei prodotti della digestione grazie ai capillari sanguigni e linfatici che contengono.

I lipidi vengono assorbiti sotto forma di grossi complessi lipoproteici, i CHILOMICRONI, che possono essere assorbiti soltanto dai capillari linfatici grazie alle loro ampie fenestrature.Dopo un pasto la linfa è torbida a causa i lipidi in sospensione

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L’ostruzione dei vasi linfatici dovuta a un verme parassita (una filaria, Wuchereria bancrofti o specie simili), trasmesso con la puntura di una zanzara, determina un ristagno della linfa che provoca la ELEFANTIASI

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Il dotto toracico

raccoglie la linfa da

quasi tutto il corpo e

la riversa nella vena

succlavia sinistra.

Soltanto la linfa che

proviene dal braccio

destro, dalla parte

destra del torace, del

collo e della testa,

tramite il dotto

linfatico destro si

reversa nella vena

succlavia destra

Gruppi sanguigni e trasfusioni

“donatore universale

”

“accettore

universale”

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UN GENE CON TRE FORME ALLELICHE: A, B, 0

GRUPPI SANGUIGNI

ANTIGENI(agglutinogeni)

ANTICORPI GENOTIPI

A A AntiB AA – A0

B B AntiA BB – B0

AB A - B - AB

0 - AntiA – AntiB 00

33 altri sistemi di gruppi sanguigni, ad esempio Kell. MNS, con 46 diversi antigeni, Lewis, Duffy, Lutheran ……

SULLA MEMBRANA DEI GLOBULI ROSSI VENGONO COSTRUITI DEGLI OLIGOSACCARIDI DA ENZMI CHE LAVORANO IN SERIE:

L’ENZIMA FUCOSIL-TRANSFERASI AGGIUNGE UN FUCOSIO AD UN PERCURSORE PRODOTTO AD OPERA DI ALTRI ENZIMI

PRODUCENDO L’ANTIGENE 0 (ZERO)

+ FUCOSIO

I GRUPPI SANGUIGNI A – B – 0

PRECURSORE

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SU QUESTO POSSONO AGIRE L’ENZIMA GalNAc-TRANSFERASI (CODIFICATO DAL GENE A) CHE

PRODUCE L’ANTIGENE A OPPURE L’ENZIMA Gal-TRANSFERASI (CODIFICATO DAL GENE B) CHE

PRODUCE L’ANTIGENE B.

UN GENE CON TRE FORME ALLELICHE: A, B, 0

GRUPPI SANGUIGNI

ANTIGENI ANTICORPI GENOTIPI

A A AntiB AA – A0

B B AntiA BB – B0

AB A - B - AB

0 - AntiA – AntiB 00

SE SONO ATTIVI SIA IL GENE A CHE IL GENE B ESISTONO AMBEDUE GLI ENZIMI E AVREMO IL GRUPPO AB

SE MANCANO AMBEDUE RIMARRÀ IL PRECURSORE NON MODIFICATO : ANTIGENE 0

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Il Fattore Rh

Circa 85 % Rh + (DD circa 35% e Dd circa 50%)Circa 15 % Rh - (dd)Nel caso del fattore Rh gli anticorpi anti Rh non sono presenti negli individui Rh-, ma si formano soltanto in seguito al contatto con sangue Rh +

Donne Rh- e incompatibilità materno-fetale:Donne Rh-, incinte di un feto Rh+, al momento del parto vengono sensibilizzate dai globuli rossi fetali penetrati nel loro circolo sanguigno e produrrano anticorpi anti Rh che, in una successiva gravidanza, potranno danneggiare i globuli rossi di un secondo feto Rh+