Giuseppe Curciarello

7° UK NEQAS USERS MEETING

Milano, 13 Novembre 2014

Le raccomandazioni

SIMTI sulla MEFN

Perchè le Raccomandazioni sulla MEFN ? (1)

G. Curciarello 2

Per la sua storia…

G. Curciarello 3

…È avvenuto assai raramente in Medicina che nel giro di poco più di venticinque anni di una malattia sconosciuta e misteriosa, indicata con le più varie definizioni (ittero familiare dei neonati, ittero grave del neonato, eritroblastosi fetale, eritremia neonatali, etc.) sia stata scoperta l’eziologia, sia stata precisata la patogenesi immunologica, sia stata introdotta un’efficace terapia e soprattutto sia stata realizzata una prevenzione, almeno della MEN più complessa e grave da incompatibilità Rh (D) tanto valida da far diminuire di oltre cento volte i casi di morte endouterina del feto e del 90 % l’incidenza dell’alloimmunizzazione materna….

Prof.ssa Anna Lucia Massaro

Malgrado i risultati post IP dal 1968 la MEN non è sparita.

PERCHE’?Possibili errori nella tipizzazione delle gravide e neonato

Possibili immunizzazioni anti D in caso di gravidanza (1% delle donne Rh(D) negative con feto Rh(D) positivo )

Mancata somministrazione di IP (donne a provenienza da paesi in via di sviluppo)

Inefficacia dell’IP per mancata stima di EFM (“giusta dose”)

Immunizzazione secondaria a trasfusioni ( Piastrine )

Malgrado i risultati post IP dal 1968 la MEN non è sparita.

PERCHE’?

Possibili errori nella tipizzazione delle gravide e neonato

Possibili immunizzazioni anti D in caso di gravidanza (1% delle donne Rh(D) negative con feto Rh(D) positivo )

Mancata somministrazione di IP (donne a provenienza da paesi in via di sviluppo)

Inefficacia dell’IP per mancata stima di EFM (“giusta dose”)

Immunizzazione secondaria a trasfusioni ( Piastrine )

Eventi avversi SHOT 2013

G. Curciarello 6

Eventi avversi.

Dati cumulativi 1967-2013

G. Curciarello 7

La prevenzione della Malattia Emolitica del

Neonato

Gruppo di lavoro

Francesco Bennardello

Giuseppe Curciarello

Daniela Inverardi

Sisto Vecchio

Stefania Villa

Una sintesi dei questionari

G. Curciarello 9

Tipologie di prestazioni eseguite e registrazioni di legge

SI NO

Esegue esami

immunologici su madre

e feto

46% 54%

Da indicazioni riguardo

alla IP

25% 75%

Registrazione della IP 29%

Disponibilità registro

MEN

57%

Registrazione IP eseguite 74%

Registro esito valutazione FMH

27%

Registrazione gruppo partner 24%

Registrazione efficacia IP 20%

Registro cartaceo 58%

Registro elettronico 42%

43%

Disponibilità di un SW

specifico per gestione

MEN

13% 87%G. Curciarello 10

Criticità emerse e questioni aperte

G. Curciarello 11

Gestione dell’immunoprofilassi e tenuta del registro

Tpizzazione RhD (D weak, D partial, D variant)

Ricerca anticorpi irregolari in gravidanza

Profilassi antenatale

Dosaggio immunoglobuline

Valutazione emorragia feto materna

Immunoprofilassi antenatale eseguita in Italia sulle

gravide Rh (D) negative

G. Curciarello 12

SURVEY SULLA PREVENZIONE DELLA MALATTIA

EMOLITICA DEL NEONATO

Il panorama nazionale

appariva dunque variegato, malgrado le

Raccomandazioni emesse nel 2006 dalla

SIMTI – SIGO e malgrado la Legge

219/2005 e gli Standard SIMTI 2010

G. Curciarello13

Abbiamo bisogno di un

minimo comune denominatore Lo spirito di questa conferenza per la problematica

MEN è quello di gettare le basi per la preparazione di

un documento che possa aggiornare le

raccomandazioni MEN esistenti (Raccomandazioni SIMTI-SIGO 2006))

garantendo su tutto il territorio nazionale un

“minimum” di qualità

G. Curciarello 14

QUAL E’ IL MINIMO COMUNE

DENOMINATORE CHE CONSENTE DI:

EVITARE MEDICALIZZAZIONI

EFFETTUARE UNA “GIUSTA” IP PER

EVITARE MEN

IDENTIFICARE MEN LABORATORISTICHE

E CLINICHE

IDENTIFICAZIONI DIMEN IN DONNE NON

CAUCASICHE

G. Curciarello SIMTI Toscana15

PER CHI le Raccomandazioni

sulla MEFN ?

• Per gli immunoematologi

• Per i ginecologi

• Per le ostetriche

• Per gli infermieri

• Per i medici del Pronto Soccorso(..non solo

ostetrico)

G. Curciarello 16

17

Raccomandazione ? Prevenzione

Gestione

Per avere un percorso omogeneo nazionale

EQUITA’ di trattamento di tutte le donne

Non sostituiscono la valutazione clinica, né l’esperienza personale

Costituiscono uno strumento di consultazione per verificare l’appropriatezza del trattamento

G. Curciarello 18

Benefici attesi Diminuzione della incidenza di MEFN

Diminuzione dell’incidenza di alloimmunizzazione

Aumento dell’appropriatezza dell’uso clinico di emocomponenti in età fetale e neonatale

Aumento dell’appropriatezza dell’uso clinico di emocomponenti in donne con potenziale gravidico

Aumento dell’appropriatezza dell’uso clinico e della posologia delle Ig anti D

Maggiore coinvolgimento delle pazienti nelle decisioni relative alla prevenzione e alla gestione della MEFN

G. Curciarello 19

Grado 1

• gli autori sono certi che i benefici per la salute superano chiaramente glieffetti indesiderati, sia in termini di rischio, sia di costo economico. Si trattaquindi di una raccomandazione forte.

Grado 2

• gli autori sono meno certi, il compromesso tra effetti desiderabili eindesiderati è meno chiaro. Si tratta pertanto di una raccomandazionedebole.

Grado C: EVIDENZA BASSA O MOLTO BASSA

Le evidenze derivano dall'analisi di studi clinici osservazionali con risultati meno consistenti, o da esperienze cliniche/opinioni di esperti.

Grado B: EVIDENZA MODERATALe evidenze derivano da studi clinici randomizzati, ma con importanti limitazioni. Il grado B viene

anche attribuito a raccomandazioni che derivano da evidenze forti tratte da studi osservazionali o da serie di casi .

Grado A: EVIDENZA ALTALe evidenze derivano dall'analisi di numerosi e consistenti studi randomizzati senza importanti limitazioni. È poco probabile che ulteriori ricerche potranno modificare le conclusioni a cui sono

arrivati tali studi.

Sistema GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)

Mi soffermerò su alcune… ..raccomandazioni

1. L’importanza dell’esecuzione dei test presso ST(il D variant..)

2. La “giusta” considerazione della MEFN ABO

3. La diagnosi delle MEFN non da Rh (D)

4. Immunoprofilassi antenatale sistemica

5. Il dosaggio differenziato di Ig anti D per EPI a seconda dell’EG

6. Ig anti D ed EFM

7. L’informazione alla donna e la esaustiva refertazione dei test per il ginecologo curante

G. Curciarello 21

... alcuni punti delle Raccomandazioni (1 L’importanza dell’esecuzione dei test presso ST)

4.1 Indagini immunoematologiche da eseguire su tutte le donne

4.1.1 Su tutte le gravide devono essere effettuati presso una ST, possibilmente entro il primo trimestre, la determinazione del gruppo ABO e del fattore RhD con metodica convalidata.

4.1.3 Per la determinazione del tipo RhD devono essere utilizzati due diversi reagenti anti-D monoclonali che non devono riconoscere la variante DVI dell'antigene RhD. La determinazione dell'antigene D weak non è raccomandata perché inutile e foriera di pericolose omissioni di IP in assenza di possibilità d'indagini approfondite non eseguibili in tutti ilaboratori d'immunoematologia.

22

Alcune considerazioni sull’antigene D

E’ il più importante degli Atg Rh

Coinvolto nelle reazioni trasfusionali

Coinvolto nella MEN

Almeno il 30% dei soggetti D - che riceve sangue D + sviluppa anti D

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…ancora sul D Il fenotipo D- consiste

nell’assenza della proteina RhD

Questo spiega perché nessun Atg antitetico al D grande sia stato mai individuato

Pertanto d (piccolo) indica l’assenza di D (grande)

D+ possono essere Dd o DD

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d- può essere una delezione del gene oppure nei neri africani il gene c’è ma c’è un codone di stop della trascrizione

Varianti del DD DEBOLE O D WEAK

( ex Du unknown o unspecified= sconosciuto o non specificato):

L’intero antigene D è espresso ma espresso debolmente

tutti gli epitopi D sono presenti e teoricamente non è possibile alcuna sensibilizzazione

È associato a sostituzioni aa intramembranarie e intracitoplasmatiche ( si conoscono almeno 90 tipi di mutazioni dove + comuni sono tipo 1,2 e 3 con diverse sostituzioni aa)

25

26

Distribuzione dei Dw

27

Varianti del D

D PARZIALE:

Manca una parte dell’Atg D e solo alcuni epitopi sono espressi in modo normale o più debole

Mancando alcuni epitopi è possibile una sensibilizzazione per gli epitopi mancanti

Gli anticorpi suscitati contro gli epitopi mancanti reagiscono anche contro l’intero D

E’ associato a variazioni aa sui loop extracitoplasmatici

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D variant? D weak? D parziale?:

le variazioni intramembrana sono appannaggio del D w

le variazioni dei loop extracell. sono tipiche dei D parziali

MA le variazioni intramembrana possono determinare una variazione di epitopi extracell.

inoltre…

30

…quindi

alcuni soggetti tipizzati come D weak (ad esempio il tipo 4.2 e il tipo 15) trasfusi con unità Rh(D) pos hanno prodotto anticorpi anti-D

alcuni D parziali, come il DVI, hanno anche un’espressione attenuata di alcuni epitopi

31

D variant? D weak? D parziale?:

…inoltre

…quindi

LA TENDENZA ATTUALE È QUELLA DI ABOLIRE LA DISTINZIONE FRA Dw E D PARZIALE MA DI PARLARE SOLO DI D VARIANT

32

…alcuni punti delle Raccomandazioni (2 La “giusta” considerazione della MEFN ABO)

3. Malattia emolitica del feto e del neonato da incompatibilità materno-fetale ABO

….La MEFN da incompatibilità ABO rappresenta oggi la più comune malattia emolitica neonatale nel mondo occidentale; nel 15-20% delle gravidanze nella popolazione bianca è presente, infatti, incompatibilità tra madre di gruppo O e figlio A o B; nel 10% di esse si manifesta una MEFN dovuta alla distruzione degli eritrociti fetali causata dagli anticorpi anti-A e/o anti-B di classe IgG presenti nel siero materno. La situazione sierologica madre-figlio nella quale più facilmente si sviluppa una MEFN ABO clinicamente rilevante è osservata quando la madre è di gruppo O e il neonato è di gruppo A1.

Tuttavia, soltanto in circa l'1,5-2% dei casi, la malattia emolitica presenta…..

33

La ricerca e il monitoraggio degli anticorpi immuni anti-A e anti-B nelle donne in gravidanza nonsono raccomandati, perché la loro presenza non predice l'insorgenza della MEFN ABO e non causaproblemi al feto in utero.

Raccomandazione n. 7 GdR

Si suggerisce di non eseguire la ricerca e il monitoraggio degli

anticorpi immuni anti-A e anti-B nelle donne in gravidanza. 2B

…alcuni punti delle Raccomandazioni (2 La “giusta” considerazione della MEFN ABO)

Indagini immunoematologiche post-natalida eseguire in caso di sospetta MEFN da incompatibilità

materno-fetale ABO

Raccomandazione n. 15 GdR

In presenza di evidenze laboratoristiche (TAD positivo) o

cliniche (ittero) di emolisi neonatale, quando la madre è di

gruppo O, si suggerisce di eseguire la tipizzazione gruppo-

ematica ABO/RhD sulle emazie del funicolo, la ricerca e la

titolazione delle IgG anti-A e/o anti-B nel siero materno e, in

caso di TAD positivo, l’eluizione delle IgG (anti-A e/o anti-B)

dalle emazie neonatali.

2C

…alcuni punti delle Raccomandazioni (2 La “giusta” considerazione della MEFN ABO)

…alcuni punti delle Raccomandazioni 3 La diagnosi delle MEFN non da Rh (D)

)

“…2. Malattia emolitica del feto e del neonato da incompatibilità per altri antigeni eritrocitari

Oltre all'antigene RhD, anche altri antigeni appartenenti al sistema Rh e ad altri sistemi gruppoematici noti (con la possibile esclusione di quelli del sistema Lewis, Chido e Rodgers, Knops e della Collection I/i), con i quali un soggetto che ne sia privo è venuto in contatto in seguito a gravidanza o terapia trasfusionale, sono in grado di evocare la produzione di anticorpi IgG e di provocare, conseguentemente, anche una MEFN “

G. Curciarello 36

IP antenatale sistemica alla 28a settimana E.G.

Eventi sensibilizzanti occorsi dopo la somministrazione dell’IP prenatalesistemica dovrebbero essere coperti con una dose addizionale di Ig anti-D(valutazione EFM)

…alcuni punti delle Raccomandazioni (4 Immunoprofilassi antenatale sistemica)

Punti salienti delle Raccomandazioni (5 Il dosaggio differenziato di Ig anti D per EPI a seconda dell’EG

)

Raccomandazioni 25,26,27,28

fino alle 19+6 settimane di EG: 625 UI (125 µg)dopo le 20+0 settimane di EG: 625 UI+ valutazione EFMaltrimenti 1.500 UI (300 µg)

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Nella stragrande maggioranza dei casi, una dose di 625 UI (125 µg) è considerata in grado di impedire un’immunizzazione attiva se EFM ≤ 4 ml di GR fetali

(99% delle EFM)

alcuni punti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM)

Al parto: < 4 ml di emazie nel 99% delle gravidanze

Evidenze da studi clinici hanno dimostrato che circa lo0,3% delle gravidanze presentano al parto EFM >15 ml,CIRCA LA META’ DEI CASI anche durante un parto normale

fino a 3/1000 donne RhD negative potrebbero essere a rischio dialloimmunizzazione, poiché la dose standard di Ig somministrata non èsufficiente

MA….. non tutte le donne Rh(D) neg daranno una risposta immune, inparticolare nei casi di incompatibilità ABO materno/fetale e si stima che iltasso effettivo di sensibilizzazione possa essere inferiore a 0,07 % dei parti (Fung et al 2003 )

Punti salienti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM)

Per eventi potenzialmente immunizzanti occorsi prima di 20 settimane di EG, lavalutazione della EFM non è consigliata (BCSH 2009).

trauma addominale durante il 3°trimestre

idrope fetale non spiegata

distacco di placenta

versione cefalica esterna

gravidanze multiple

Valutazione emorragia feto-materna:

quando?

nati morti e morti intrauterine

parto strumentale

parto cesareo

rimozione manuale della placenta

Punti salienti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM)

Valutazione EFM: come?EFM

Madre: RhD

-

* rosette, gel card, Kleihauer

NEG POS

Dose IP standard:

OK

Citofluorimetria

Dose IP calcolata su volume EFM

Punti salienti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM)

alcuni punti delle Raccomandazioni (7 L’informazione alla donna e la esaustiva refertazione dei test per il curante)

4.1.8 In caso di rilevazione di anticorpi è necessario che il referto immunoematologico contenga delle informazioni sulla rilevanza clinica del risultato e sull'eventuale necessità d'indagini successive.

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In sintesiDevono essere elaborati protocolli concordati tra i Servizi di Immunoematologia eMedicina Trasfusionale (SIMT) e gli Ostetrici-Ginecologi che operano nelmedesimo territorio, anche a livello regionale.

Immunoprofilassi anti-D: misura efficace di prevenzione della MEFN- durante la gravidanza (in occasione di eventi immunizzanti e di routine alla 28asettimana di EG)- al parto

Valutazione EFM: indispensabile per ridurre la quota di alloimmunizzazioneresidua

Dose di IP da somministrare: necessaria per un uso appropriato di Ig anti-D

Il SIMT deve diventare il punto di riferimento per tutti gli aspetti della MEN senzaalcun timore di inserirsi in un percorso clinico che rientra nelle nostre competenze.

G. Curciarello 45

I FONDAMENTALI DELLA SANITA’

MODERNA:

Sicurezza: evitare danni ai pazienti

Efficacia: fornire servizi basati su conoscenze scientifiche

Centralità del paziente: fornire cure rispettose e

rispondenti alle preferenze

Tempestività: ridurre le attese potenzialmente dannose

Efficienza: evitare sprechi di tecnologie, materiale, idee

Equità: assicurare una qualità delle cure indipendente da

fattori socioculturali

Institute of Medicine, 2001 Crossing the quality chasm

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