Roberto Bergamaschi

Centro di Ricerca Interdipartimentale per la

Sclerosi Multipla (CRISM)

Istituto Neurologico Nazionale Casimiro Mondino IRCCS

Pavia, 14 Settembre 2015

LE NUOVE TERAPIE DELLA SCLEROSI MULTIPLA

Decorso della SM

ricadute

stazionarietà con sequele progressione

�Terapie della fase acuta�Terapie sintomatiche�Terapie modificanti il decorso

Terapie farmacologiche dellasclerosi multipla

Terapia della fase acuta di SMCorticosteroidi

• Metilprednisolone, e.v. 1 g/die x 5 giorni (Barneset al, Lancet, 1997)

• Metilprednisolone, e.v. 2 g/die x 5 giorni (Oliveri etal, Neurology 1998)

• Metilprednisolone, orale 500 mg/die x 5 giorni +scalo in 10 giorni (Sellebjerg et al, Neurology1998)

• Metilprednisolone, orale 48 mg/die x 7 giorni, 24mg/die x 7 giorni, 12 mg/die x 7 giorni (Barnes etal, Lancet 1997)

• Desametasone i.m. 8 mg/die x 7 giorni, 4 mg x 4giorni, 2 mg x 3 giorni (La Mantia et al, Eur Neurol1994)

Lancet, 2015

Lancet, 2015

Un adeguato trattamento dei sintomi rappresenta un aspetto

fondamentale della gestione della SM⇓

miglioramento della Qualità di Vita

Terapie sintomatiche della SM

FATICADefinizione

Abnorme senso di fatica o mancanza di energia fisica e/o mentale,

sproporzionatarispetto all’entità dello sforzo fisico o mentale

effettuato, che interferisce significativamente

con le usuali attività

Weinshenker et al, Neurology 1992; 42: 1468-71

Prevalenza della fatica nella SM

0

20

40

60

80

100

%

Freal et al, 1984

Murray, 1985

Krupp et al, 1988

Bergamaschi et

al, 1997

• Presente all’esordio nel 20-50% dei pazienti

• Presente per più del 50% dei giorni per un periodo di almeno 6 mesi in oltre 50% dei casi

• Peggiorata dall’aumento della temperatura nel 70-90% dei casi

• Descritta come il sintomo peggiore dal 15-40% dei pazienti

• Murray et al, J Neurol Sci 1985

• Krupp, Arch Neurol 1988

• Bergamaschi et al, Funct Neurol 1997

• Fisk et al, Can J Neurol Sci 1994

• Janardhan et al, J Neurol Sci 2002

La Fatica nella Sclerosi Multipla

Aminopiridine

Bloccanti dei canali del potassio

Trattamento farmacologico della fatica nella SM

Aminopiridine (AP) e SM� In presenza di danno mielinico i canali del potassio voltaggio-sensibili appaiono alla superficie dell’assone con dispersione dello stimolo elettrico

�Le fibre demielinizzate, a causa della dispersione degli ioni K+, perdono la loro capacità di condurre in modo efficiente i potenziali d’azione

Aminopiridine (AP) e SM�Le AP chiudono i canali del potassio e bloccano la ripolarizzazione delle correnti K+ nelle fibre nervose demielinizzate, riducendo la dispersione dello stimolo elettrico da parte degli assoni

�Le AP possono migliorare la conduzione nelle fibre demielinizzate a livello sinaptico ed assonale

Shi and Blight, Neuroscience 1997 Exp. Neurol. 148: 495-501, 1997 Smith et al, Brain 2000

Fampridina-SR

• Dalfampridina• Formulazione a rilascio

prolungato della 4-

aminopiridina

– Produce effetto

prolungato

– Evita picchi plasmatici

– Evita le variazioni di

assorbimento legate

all’assunzione di cibo

• E‘ considerata da FDA una

New Chemical Entity

(NCE)

+

12.5 mg rilascio rapido

0 6 12 18 24

0

20

40

60

80

Time After Administration (h)

Fam

prid

ina

Con

cent

razi

one

plas

mat

ica

(ng/

mL)

12.5 mg rilascio prolungato

� Pts. randomly assigned to Fampridine (10 mg twice/d ay) or to PL at a ratio of 3:1 (229 Fampridine vs. 72 PL)� Primary outcome measure of efficacy: changes in wal king speed (in feet per second), as measured by the T25FW

PROPORTION OF TIMED WALK

RESPONDERS

Fampridine group 78/224 (35%)

Vs.PL group 6/72 (8%)

p<0·0001

Trattamento con Fampyra

•1 cp (10 mg) per due volte al giorno

•Prescrizione iniziale limitata a 2 settimane di terapia (benefici clinici identificabili entro 2 settimane dall’inizio del trattamento)

•Test del cammino T25FW (Timed 25 foot Walk) raccomandato per valutare il miglioramento dopo due settimane.

•Interrompere se non si osservano miglioramenti al T25FW

•Interrompere se i pazienti non riferiscono beneficio

Trattamenti sintomatici

Spasticità

• Lieve/moderataTerapia orale: – Baclofen, Diazepam (GABAergici),

– Dantrolene (miorilassante periferico)

– Tizanidina (agonista α2-adrenergico)

• SeveraProcedure invasive reversibili: pompa di infusione di baclofen intratecale

Procedure invasive irreversibili: transezione tendinea, rizotomia posteriore e anteriore

• Focale disabilitanteTossina botulinica (blocca il rilascio di acetilcolina presinaptica)

Phyto-Cannabinoids

• Cannabinoids - molecules unique to the cannabis plant

• Two principal cannabinoids:THC (Tetrahydrocannabinol)

CBD (Cannabidiol)

• THC Analgesic, Anti-spasmodic,

Anti-tremor, Anti-inflammatory,

Appetite stimulant, Anti-emetic

• CBD Anti-inflammatory, Anti-convulsant,

Anti-psychotic, Anti-oxidant,

Neuroprotective, Immunomodulator

Eur J Neurol. 2011 Sep;18(9):1122-31.

2012

Long Term Extension DataSymptom VAS Scores (Clinic Visits) in Patients Ongo ing at 1 Year

0

10

20

30

40

50

60

70

80

BL 6 10 18 26 34 42 50 58

Study Week Number

Pain (n=44)

Spasm (n=48)

Spasticity (n=67)

BladderProblems (n=57)

Tremor (n=24)

VA

S S

core

(0-

100m

m)

0 =

Bes

t P

ossi

ble

100=

Wor

st P

ossi

ble

Long Term Data - MS Symptom VAS Scores

Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia

Terapia in corso Terapia sospesa

Numero 46/64 (71.8%) 18/64 (28.2%)

F (40 pazienti) 27/40 (67.5%) 13/40 (32.5%)

M (24 pazienti) 19/24 (79.2%) 5/24 (20.8%)

Età media all’inizio 50.8 (34-68) 53.5(44-84)

EDSS media all’inizio 6.3 (2.0-8.5) 5.7 (4.0-7.5)

• 46 pazienti (71.8%) in corso di terapia con Sativex ®

• Durata media di trattamento: 7.89 mesi, range 1-15 mesi

• Numero medio di puff : 7.52 (3-12)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

EDSS AI NRS

Basale

F-U

Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia

46 pazienti in corso di terapia con Sativex

• Miglioramento obiettivato

– spasticità 33

– deambulazione 12

– forza 2

– equilibrio 2

• Dichiarato miglioramento delle funzioni sfinteriche: 18/37

(48.6%)

Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia

0

1

2

3

4

5

6

7

8

EDSS AI NRS

Basale

F-U

Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia

Miglioramento obiettivato: spasticità 5

18 pazienti che hanno sospeso terapia con Sativex

Motivi sospensione Sativex®

INEFFICACIA 7

Sonnolenza 10

Confusione 5

Vertigini /disequilibrio 3

Nausea 2

Tachicardia 2

Allucinazioni 1

Agitazione 1

Astenia 1

Lipotimia 1

Stipsi e ritenzione urinaria 1

Maggiore rigidità 1

Inappetenza e apatia 1

Fame compulsiva 1

Terapie modificanti il decorso

Terapie sintomatiche

Terapie di fase acuta

Agiscono sulle condizioni

attuali del paziente

Agiscono sulla condizione

futura del paziente

1993… 1999 2000 2001 2002 2003 …

Beta-Interferone 1a (30 s.c.)

Beta-Interferone 1a (22 s.c.)

Beta-Interferone 1a (44 s.c.)

Glatiramer Acetato

Beta-Interferone 1b

Immunoterapie di I linea

modificanti il decorso della SM

Terapie ImmunomodulantiRiduzione tasso di ricadute

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Beta-IFN 1a 44 mcg SC TIW(PRISMS, 1998)

Beta-IFN 1a 22 mcg SC TIW(PRISMS, 1998)

Beta-IFN 1a 30 mcg IM QW(Jacobs et al, 1996)

32%

33%

37%

% Riduzione ricadute (1 anno)

33% Beta-IFN 1b 250 mcg SC EOD(IFNB Study Group, 1993)

Glatiramer Ac. 20 mg SC ED(Johnson et al, 1995)

32%

Glatiramer Acetato

• Lipoatrofia: depressione localizzata della pelle determinata dalla perdita dei lipociti nel 10% -45% dei pz.

•Comuni: dolore persistente, lieve eritema, indurimento del sottocute

Reazioni locali

Linfoadenopatia: 10% dei casi

Glatiramer Acetato

sd. sistemica post-iniettiva

● È un effetto collaterale immediato dopo l’iniezione e si verifica in circa il 10% dei pazienti (Johnson KP et al. Neurology 1995)

● Caratteristiche: ● Arrossamento del viso● Dolore toracico - Palpitazioni● Ansia● Dispnea - Senso di costrizione alla gola

● Durata compresa tra 30 sec. e 30 minuti – non richiede alcun trattamento ed è autolimitante.

Informare il paziente preventivamente!

IFN - Reazioni locali

IFN - Flu-Like Syndrome

● Febbre, cefalea, malessere generale, mialgie

● Si verifica frequentemente (fino al 75% dei casi), specie dopo le prime somministrazioni

● Inizia 2-6 ore dall’iniezione

● Risoluzione della sintomatologia entro 24 ore

● Si riduce progressivamente con la prosecuzione della terapia

● Può contribuire all’abbandono precoce della terapia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

I

quart

II

quart

III

quart

IV

quart

V

quart

VI

quart

VII

quart

VIII

quart

Leucopenia, anemia, piastrinopeniaIncremento transaminasiAutoanticorpi DNAAutoanticorpi tiroideOrmoni tiroidei

Riduzione del tasso di

ricadute: ∼ 30-40%Rarissimi eventi avversi

severi

SICUREZZAEFFICACIA

Interferoni, Glatiramer Acetato

1993 ⇒⇒⇒⇒

Nuovi e differenti

meccanismi d’azione

Molteplici modalità di

somministrazione

Personalizzazione della

terapia

2007 ⇒⇒⇒⇒

Immunoterapie modificanti

il decorso

(Interferoni– Glatiramer Acetato)

…2005 2011

Iniettabili

2006 2007 2008 2009

Glatiramer Acetato

Beta-IFN 1b

Beta-IFN 1a 30 i.m.

Beta-IFN 1a 22/44 s.c.

2010 2012

Natalizumab

Terapie Modificanti il Decorso (TMD) della SM

Fingolimod

Orale

Natalizumab - Tysabri ®

�Inibitore selettivo di molecole di adesione: anticorpo monoclonale contro la alfa-4 integrina (VLA-4)

�Riduce il passaggio delle cellule infiammatorie attraverso la BEE

FTY720 (Fingolimod)� Agonista recettoriale della

sfingosina-1-fosfato (S1P) ⇒ internalizzazione di S1F

� I linfociti T e B richiedono l’attivazione di S1P per migrare dai linfonodi periferici al circolo sistemico

� Sequestro dei linfociti nei linfonodi

� Non effetti sulla induzione e sulla proliferazione linfocitaria, né sulla funzione di memoria

T cell FTY720-P

S1P receptor

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

in pazienti affetti da Sclerosi Multipla (SM) e in terapia con

Natalizumab

566 casi segnalati al giugno 2015

PMLMortalità generale

40-50%

PMLMortalità in SM

Con NTZ

23%

VZV e fingolimod (postmarketing)

Neurology 84 June 2015

ECTRIMS/ACTRIMS 2014 (P086)

In NESSUN paziente si è reso necessario

un trattamento farmacologico della

bradicardia

NESSUN paziente ha presentato dopo 7

giorni FC < 45 / min

MONITORAGGIONatalizumab

Follow-up Clinico� Visita ogni 3 mesi

Visita ogni mese

Follow-up ematologico(emocromo, quadro epatico)

� Esami ogni 3 mesiEsami ogni mese

THERAPY OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH NATALIZUMAB:

RECOMMENDATIONS OF THE MULTIPLE SCLEROSIS STUDY

GROUP - ITALIAN NEUROLOGICAL SOCIETY

Follow-up RM� RM ogni anno

RM ogni 6 mesi�RM a ogni ricaduta

Valutazioni specialistiche(dermatologica, oftalmologica,

oncologica, epatologica) in singoli casi sulla base di

specifici sospetti clinici

Test STRATIFY (ab anti-JCV)

MONITORAGGIOSICUREZZAFingolimod

- bradicardia, aumento PA ⇒ monitoraggio ECG, frequenza, PA- rischio infettivo ⇒ VZV-ab, vaccinazione VZ- edema maculare ⇒ visita oculistica, OCT- aumento della resistenza aerea ⇒ spirometria- linfocitopenia, aumento transaminasi ⇒ esami ematici- lesioni precancerose cutanee ⇒ visita dermatologica

Riduzione del tasso di

ricadute:∼ 50-70 %Eventi avversi severi: PML,

infezioni herpetiche,

problemi cardiaci

EFFICACIASICUREZZA

Natalizumab, Fingolimod, …

In Italia Natalizumab e Fingolimod sono indicati e rimborsabili:

- in prima linea nelle forme più aggressive di SM-RR

- in seconda linea dopo un trattamento con terapia immunomodulante per almeno dodici mesi e non efficace

Nuovi e differenti

meccanismi d’azione

Molteplici modalità di

somministrazione

Personalizzazione della

terapia

2010⇒⇒⇒⇒

«Vecchie» immunoterapie di I linea

(Interferoni, Glatiramer Acetato)

NUOVE

MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE /

POSOLOGIE

Peg-Inteferon beta-1aLa PEGilazione è il processo di legame covalente della catena polimerica del Glicole PoliEtilenico (PEG) ad un'altra molecola (farmaco). L'attacco del PEG ad un farmaco può «mascherarlo» al sistema immunitario ospite (riducendone immunogenicità antigenica ), e aumentarne le dimensioni idrodinamiche, diminuendo la clearance renale e prolungandone l'emivita .

p=0.01

p=0.0008

Severe AEs and discontinuations at year 1

Peg-IFN safety

Common AEs ( ≥≥≥≥ 10%) at year 1

Peg-IFN safety

da Khan et al., Ann Neurol. 2013

Glatiramer Acetate Low-frequency Administration (GALA)

efficacy

An Open-label, Randomized, Multicenter Study to Assess

the Safety and Tolerability of Glatiramer Acetate 40 mg/1

mL Three-times Weekly Versus 20 mg/1 mL Daily in Patients

With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis

Jerry S. Wolinsky; T. Erik Borresen; Dennis W. Dietrich; Beverly F. Gilder;

Daniel Wynn; Yulia Sidi; Abi Vainstein-Haras; Volker Knappertz; and Scott

Kolodny; on behalf of the GLACIER Study Group

Mult Scler Relat Disord 2015

70,4

35,3

0

20

40

60

80

100

Ad

just

ed

me

an

an

nu

ali

zed

IR

AE

ra

te (

±S

E)

GA 20 mg qd(n=101)

GA 40 mg tiw(n=108)

RR = 0.50*

95% CI: 0.34–0.74

P=0.0006

RR = 0.50*

95% CI: 0.34–0.74

P=0.0006

50%

GALA tolerability

Be

ta-I

FN

1a

22

mig

rs.

c.

Be

ta-I

FN

1b

s.c

.

Terapie modificanti il decorso della SM1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Be

ta-I

FN

1a

30

mig

ri.

m.

Be

ta-I

FN

1a

44

mig

rs.

c.

CO

P-1

20

mig

rs.

c.

Mit

oxa

ntr

on

ee

.v.

Na

tali

zum

ab

e.v

.

Fin

go

lim

od

os

CO

P-1

40

mig

rs.

c.P

EG

Be

ta-I

FN

1a

s.c

.

Be

ta-I

FN

1a

22

mig

rs.

c.

Be

ta-I

FN

1b

s.c

.

Terapie modificanti il decorso della SM1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Be

ta-I

FN

1a

30

mig

ri.

m.

Be

ta-I

FN

1a

44

mig

rs.

c.

CO

P-1

20

mig

rs.

c.

Mit

oxa

ntr

on

ee

.v.

Na

tali

zum

ab

e.v

.

Fin

go

lim

od

os

Teri

flu

no

mid

eo

s

Dim

eti

lfu

ma

rato

os

Ale

mtu

zuzu

ma

be

.v.

Teriflunomide

• Metabolita attivo della

Leflunomide già impiegata

nella AR

• Inibitore della sintesi della

pirimidina

• Attività antiproliferativa

– Riduce la proliferazione dei

linfociti T e B attivati mediante

l’inibizione di DHODH.

– Riduce produzione di IL-6 e IL8

da parte di monociti.

Teriflunomide adverse events

controllo ALT ogni 15 gg per i primi 6 mesi di terapia

Teriflunomide: effetti collaterali e sicurezza

Leflunomide e teriflunomide sono teratogeni nell’animale

BG-12 (dimethyl-fumarate)

• Utilizzato nella terapia della psoriasi da decadi

• Azione immunomodulatoria con induzione dello shift Th1 – Th2

• Incremento dell’apoptosi delle cellule T attivate

• Up-regulation del sistema antiossidante (Nrf2 pathway)

1. Kappos L et al. Mult Scler J. 2011 [Epub].2.Schimrigk S et al. Eur J Neurol 2006;13:604-10.

Potenziali meccanismi d’azione di BG-12

• Regolazione dell’omeostasi autoimmune

• Riduzione della produzione di citochine

proinfiammatorie

• Riduzione dell’attivazione di macrofagi,

microglia e astrociti.

• Riduzione dell’infiltrazione di cellule

immunitarie nel SNC

• Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un

fenotipo anti-infiammatorio

• Aumentata integrità BBB

• Aumenta la capacità antiossidante

• Protegge dallo stress ossidativo

• Aumenta la funzione mitocondriale

• Fornisce una potenziale protezione

contro diversi meccanismi

neurodegenerativi

• Stress ossidativo

• Demielinizzazione

• Eccitotossicità

BG-12

Nrf2

Anti-

InflammatorioCitoprotezione

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells;

CNS=central nervous system; Th=T-helper cell; BBB=blood-brain barrier; Ca++=calcium

BG-12 (dimethyl fumarate) DEFINE Study (Phase 3)

Relapse Rates

Pro

port

ion

with

Rel

apse

in 2

Yea

rs

Placebo BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Placebo BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Annualized Relapse Rate

* *

**

Proportion of Patients withRelapse over 2 Years

Primary Efficacy Endpoint

*p<0.05.

- 49% - 50%

AR

R

*p<0.05.

DEFINETime to 12-Week Confirmed Disability Progression

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression.

Pro

port

ion

of S

ubje

cts

with

12

Wee

ksof

Con

firm

ed D

isab

ility

Pro

gres

sion

24

Placebo (n=408)BG-12 240 mg BID (n=409)

BG-12 240 mg TID (n=416)

0

0.1

0.3

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

0.2

Placebo240 mg BID

240 mg TID

Number of Patients at Risk

408409

416

375359

360

345333

346

319325

325

291304

314

265290

291

242278

276

224267

266

HR (95% CI):BG-12 240 mg BID vs placebo=0.62 (0.44, 0.87); 38% risk reduction, P=0.0050BG-12 240 mg TID vs placebo=0.66 (0.48, 0.92); 34% risk reduction, P=0.0128

0.177

0.271

0.164

129167

168

DEFINE MRI Results

Mea

n N

umbe

r of

N

ew T

1 Le

sion

s at

96

Wee

ks

Mea

n N

umbe

r of

New

or

New

ly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s at

96

Wee

ks

Mea

n N

umbe

r of

Gd+

Le

sion

s at

96

Wee

ks

Reductions90%* 73%*

Reductions85%* 74%*

Overall 2 YearsOverall 2 Years Overall 2 Years

*P<0.0001 vs placebo; †secondary endpoint; ‡tertiary endpoint.

Gd+ Lesions †New or Newly Enlarging

T2 Lesions † New T1 Lesions ‡

Placebo (n=165)BG-12 240 mg BID (n=152)BG-12 240 mg TID (n=152)

Reductions72%* 63%*

Common AE (≥10%) in CONFIRM

AE, n (%)

Placebo

(n=363)

BG-12

240 mg BID

(n=359)

BG-12

240 mg TID

(n=344)

GA

(n=351)

Subjects with any event 333 (92) 338 (94) 316 (92) 304 (87)

MS relapse 155 (43) 110 (31) 85 (25) 119 (34)

Flushing* 13 (4) 110 (31) 83 (24) 6 (2)

Nasopharyngitis 58 (16) 62 (17) 63 (18) 51 (15)

Headache 49 (13) 52 (14) 46 (13) 46 (13)

Diarrhea* 28 (8) 45 (13) 50 (15) 14 (4)

Urinary tract infection 42 (12) 52 (14) 41 (12) 46 (13)

Nausea* 29 (8) 40 (11) 51 (15) 15 (4)

Upper respiratory tract infection* 34 (9) 36 (10) 47 (14) 27 (8)

Back pain 33 (9) 35 (10) 36 (10) 32 (9)

Fatigue 33 (9) 37 (10) 33 (10) 30 (9)

Abdominal pain upper* 17 (5) 36 (10) 33 (10) 4 (1)

Proteinuria* 25 (7) 29 (8) 35 (10) 30 (9)

*Indicates ≥3% higher incidence in either BG-12 group vs placebo.

Alemtuzumab

• Anticorpo monoclonale anti-CD52

Antigene CD52: cellula di superficie in >95% T linfociti, B linfociti, monociti, eosinofili

Alemtuzumab determina deplezione prolungatadi T linfociti

CAMMS223 Trial Investigators. NEJM 2008;359:1786-1801.

Alemtuzumab efficacy

Alemtuzumab efficacy

LEMTRADA è indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica

La dose raccomandata di LEMTRADA è 12 mg/giorno, somministrata mediante infusione endovenosa per 2 cicli di trattamento.Ciclo iniziale di trattamento: 12 mg/giorno per 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg)Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrata 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.

Reazioni associate all'infusione (IAR )• IAR: qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione

(cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, dispepsia, capogiro e dolore)

• Dovute al rilascio di citochine durante l'infusione

• La maggior parte dei pazienti hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi da anafilassi (piressia, orticaria, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione)

• IAR gravi/fatali (broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco) in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con SM

Alemtuzumab Safety

Reazioni associate all'infusione (IAR )

• Pre-medicazione con 1.000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento

• Eventuale pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici

• Kit d’urgenza per il trattamento dell'anafilassi o per le gravi reazioni disponibile

• Osservazione delle reazioni all'infusione durante e nelle 2 ore che seguono

• Somministrare trattamento secondo necessità•

• Prolungare la durata dell'infusione

• Se gravi reazioni all'infusione, immediata sospensione dell'infusione

Alemtuzumab Safety

InfezioniInfezioni di grado lieve-moderato (nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza, bronchite) nel 71% dei pazienti in ALEM vs. 53% in IFN-1a

Infezioni di grado grave nel 2.8% dei pazienti in ALEM vs. 1.3% in IFN-1a

Profilassi con aciclovir 200 mg x 2 dal primo giorno di trattamento per almeno 1 mese

Alemtuzumab Safety

Alemtuzumab Safety

Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)

• Eventi gravi di ITP in circa l'1% (1 paziente deceduto per emorragia intracerebrale)

• Insorgenza di ITP generalmente tra i 14 e i 36 mesi dopo inizio terapia

• Sintomi di ITP: petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (es. epistassi, emottisi), metrorragia

• Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi

• Emocromo completo con conta differenziale prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo ultima infusione

Nefropatie• Nefropatie gravi ( tra cui 2 casi di malattia anti membrana basale

glomerulare, anti-GBM) in 0,3% dei pazienti. La anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se nontrattata rapidamente e può essere potenzialmente letale

• Insorgenza di nefropatia generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima dose

• Segni/sintomi di nefropatia: aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria, emottisi

• Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi

• Creatinina sierica prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione

• Esame delle urine al microscopio prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione.

Alemtuzumab Safety

Tiroiditi

• Tiroide autoimmuni nel 36% dei pazienti

• Test di funzionalità tiroidea prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall’ultima infusione

Alemtuzumab Safety

Nuovi vs. vecchi farmaci

●Effetti collateralidifferenti

●Tossicità non sufficientementedocumentata

●Sicurezza a lungotermine non sufficientementedocumentata

●Necessità di monitoraggio piùcomplesso

●Nuovi meccanismid’azione

●Efficaciacomparabile/superiore

●Via di somministrazioneorale / bassafrequenza di somministrazione

1990 20001995 2005

IFN, GA

Trattare o non

trattare ?

2010

Trattare precocemente con farmaci molto sicuri, ma parzialmente efficaci?

O con farmaci molto

efficaci, ma relativamente sicuri?

Natalizumab, Fingolimod,

Teriflunamide, Dimetilfumarato, Alemtuzumab…

nuove terapie

scelta terapeutica

nuove conoscenze

ETOMS, CHAMPS, BENEFIT PRECISE

Quando trattare?

Decisione terapeutica

Scegliere al momento GIUSTO,

per il paziente GIUSTO,

la terapia GIUSTA

Decisione terapeuticascegliere al momento GIUSTO, per

il paziente GIUSTO,

la terapia GIUSTA

Decisione terapeutica

• Età• Sesso• Decorso• Disabilità• Dati

strumentali

Caratteristiche del paziente/malattia PROGNOSI

scegliere al momento GIUSTO, per il paziente

GIUSTO, la terapia GIUSTA

INDICATORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI

Variabili cliniche Variabili strumentali

Genere femminile Poche lesioni RM

Esordio monosintomatico Lesioni RM solo sovratentori ali

Esordio visivo/sensitivo Assente/lieve atrofia RM

Recupero completo dopo l’esordio

Assenza di BO

Ampio intervallo tra esordio esecondo attacco

PE multimodali normali

Poche ricadute nei primi 2 anni

INDICATORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI

Variabili cliniche Variabili strumentali

Genere maschile Molte lesioni RM

Esordio polisintomatico Lesioni RM anche sottotentor iali

Esordio motorio/sfinterico Marcata atrofia RM

Recupero incompleto dopo l’esordio

Presenza di BO

Breve intervallo tra esordio esecondo attacco

PE multimodali alterati

Molte ricadute nei primi 2 anni

Caratteristiche del paziente/malattia PROGNOSI

● Profilo socio-demografico (stile di vita, lavoro, famiglia)

● Disponibilità

● Propensione al rischio

● Propensione all’aderenza

Tipologia del paziente

● Età

● Sesso

● Decorso

● Disabilità

● Dati strumentali

scegliere al momento GIUSTO, per il paziente GIUSTO, la

terapia GIUSTA

scegliere al momento GIUSTO, per il paziente GIUSTO,

la terapia GIUSTA

Caratteristiche dellaterapia

● Efficacia

● Sicurezza

● Tollerabilità

● Via somministrazione

● Comorbidità

● Monitoraggio

● Aderenza

Efficacia

Fac

ilità

di g

estio

nede

lla te

rapi

a(s

icur

ezza

, tol

lera

bilit

à, m

onito

ragg

io, p

ratic

ità)

Nat

Fing

IFN

GA

Efficacia

Fac

ilità

di g

estio

nede

lla te

rapi

a(s

icur

ezza

, tol

lera

bilit

à, m

onito

ragg

io, p

ratic

ità)

Teri

BG12

Nat

Fing

IFN

GA

Ale

GA 40

PegIFN

SM «moderata»prognosi favorevole

Efficacia

Teri

BG12

Nat

Fing

IFN

GA

GA 40

PegIFN

Fac

ilità

di g

estio

nede

lla te

rapi

a(s

icur

ezza

, tol

lera

bilit

à, m

onito

ragg

io, p

ratic

ità)

Ale

SM «aggressiva»prognosi sfavorevole

Efficacia

Car

ico

della

tera

pia

(sic

urez

za, t

olle

rabi

lità,

mon

itora

ggio

, pra

ticità

)

Teri

BG12

Nat

Fing

IFN

GA

GA 40

PegIFN

Ale