Il genere Candida appartiene alla fa-miglia dei miceti e comprende al-meno 200 differenti specie, normal-mente presenti nel cavo orale, nellavagina e nel tratto gastrointestinale,di cui solo alcune risultano patoge-ne per l’uomo. In alcune situazioni particolari,come in presenza di un abbassa-mento delle difese immunitarie o incaso di terapie cortisoniche o an-tibiotiche, questo fungo può repli-carsi eccessivamente, superare ledifese dell'organismo e dare luogoalla candidosi.La forma più diffusa di candidosi (al-bicans) può manifestarsi attraverso

un’affezione vaginale, in genere reci-divante e sessualmente trasmissibi-le, del cavo orale (mughetto), della pel-le (chiazze che compaiono con l’espo-sizione solare) e a volte viene rico-nosciuta come causa di uretriti.La Candida penetra nell’organismoattraverso una ferita delle mucose odella cute e le sue sedi cutanee mag-giormente interessate sono gli spa-zi interdigitali delle mani e dei piedi,gli angoli della bocca, le pieghe cu-tanee, il tessuto periungueale e soloin un secondo tempo l’unghia. Inol-tre, la Candida può determinare vul-vovaginiti nelle donne e balanopostitinegli uomini.

Molto diffuse, leinfezioni da Candidapossono esserecontrastate conqualche attenzioneparticolare e conl’aiuto di farmacispecifici

di Chiara Chiodini Biologa

Le infezionida Candida

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I fattori di rischio

Le condizioni che possono provocarel’insorgenza della candidosi pos-sono essere fattori locali, come umi-dità, macerazione cutanea, breviterapie farmacologiche locali; oppurefattori generali, determinati dall’usoprolungato di cortisonici e/o anti-biotici. In particolare, le infezioni da Candi-da appaiono frequentemente neipazienti immunocompromessi, on-cologici, in terapia intensiva, affetti daHIV, politraumatizzati, settici e nellefasi post-operatorie. In queste categorie di pazienti sonostate isolate diverse cause correla-te all’insorgenza di candidosi: lacateterizzazione dei vasi centrali,l’antibiotico-terapia attuata con l’uti-lizzo di due o più farmaci, il trasfe-rimento da/verso altri ospedali, la diar-rea, la presenza di Candida nelle uri-ne, la neutropenia e l’iperazotemia.

L’incidenza nei soggettiospedalizzati o immu-nodepressi

L'incidenza delle infezioni micoticheè notevolmente aumentata negli ul-timi vent'anni. In particolare, le infe-

zioni da Candida rappresentano dal5 al 15% di tutte le infezioni acquisitein ambiente ospedaliero. Un’analisieffettuata sulle candidemie in Italiamostra come il 40,2% degli episodidi candidemia si sia verificato nei re-parti di terapia intensiva; mentre il48,2% dei pazienti che ha subito unintervento chirurgico, ha sviluppatoun’infezione da Candida. Circal'80% degli HIV-positivi, prima del-l'introduzione in terapia degli inibitoridelle HIV-proteasi, era affetto dacandidosi orale, che può contribuiresignificativamente all’aggravamentodel quadro clinico di questi pazienti,

ad esempio, nel caso in cui l'infe-zione si estenda dalla bocca al-l'esofago (esofagite da Candida).Nei casi più gravi, le complicazionipossono riguardare ascessi polmo-nari, endocarditi, meningiti, endof-talmiti, ascessi cerebrali, artriti e,non ultima, la candidosi dissemi-nata, con un tasso di mortalità chepuò raggiungere il 50% anche conuna terapia antibiotica efficace.

Gli agenti patogeni

Le specie di Candida più comu-nemente isolate sono: C. albicans,C. tropicalis, C. glabrata, C. pa-rapsilosis e C. krusei, responsabi-li del 70-90% di tutte le infezioni mi-cotiche invasive. La distribuzionedelle varie specie, l’incidenza de-gli isolamenti nelle colture, la direttacorrelazione con patologie locali osistemiche è suscettibile di nume-rose variabili.L’infezione da C. albicans rappre-sentava il 65-70% delle infezioni fun-gine dello scorso decennio. Questofungo può colonizzare un individuogià alla nascita per contatto con i lie-viti presenti nel canale del parto epuò inoltre essere responsabile di

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FATTORI DI RISCHIO

Antibioticoterapia ad ampio spettro Nutrizione parenterale totale

Corticosteroidi Neutropenia (< 500/mm3)

Età Interventi chirurgici

Chemioterapia Ventilazione meccanica

Neoplasie maligne Insufficienza renale/emodialisi

Precedente colonizzazione Malnutrizione

Catetere venoso centrale Permanenza in terapia intensiva

Fattori di rischio per candidemia nei pazienti ospedalizzati

GLI AGENTI PATOGENI

In Europa (Francia, Italia e Spagna), le specie di C. non-albicanssono responsabili del 40% delle infezioni del torrente ematicoFonti: Tortorano A.M. et al., J Hosp Infect. 2002

Peman J. et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005

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congiuntiviti fungine, vulvovaginitimicotiche, endocarditi fungine e mi-cosi del tratto digerente.Si tratta di un micete dimorfico, ca-pace di crescere in forma unicel-lulare (blastocellula), di ifa settatae/o pseudoifa, aumentando di fat-to le caratteristiche di adesività e diinvasività che ne modulano la vi-rulenza. In ogni caso, il fungo nonmostra significativa farmacoresi-stenza ed è quindi facilmente ag-gredibile con i farmaci utilizzati. Attualmente, però, le variabili no-socomiali, l’HIV, l’uso di molecoleantimicotiche e lo sviluppo della tra-piantologia hanno determinato an-che un aumento nell’incidenza del-le altre specie di Candida.

La diagnosi

La diagnosi di infezione da Candidaè sempre molto complessa e sibasa sulla clinica, sulla microbiolo-gia, sul laboratorio, sulla sierologia esulla diagnostica per immagini.Pervenire all’identificazione dellaspecie di Candida isolata dal ma-teriale clinico permetterebbe unacorretta interpretazione dei datiepidemiologici ed una prognosipiù favorevole, dal momento che levarie specie di Candida mostrano

una diversa sensibilità e/o resi-stenza ai farmaci antifungini. Clinicamente i segni si suddivi-dono in aspecifici, come la febbree la presenza di segni di sepsi piùo meno marcati, e specifici quali lelesioni papulari della cute, la mial-gia e la tensione muscolare allapalpazione. La diagnosi microbio-logica si basa sulla ricerca dellaCandida con le emocolture e lecolture derivanti dalle ferite chirur-giche e dai fluidi corporei che abi-tualmente sono sterili. Il dosaggioquantitativo delle urinocolture è didifficile applicazione dal momentoche la Candida è un micete abi-tualmente presente nelle urine. Ladiagnosi sierologica, basata sullaricerca di anticorpi e antigeni anti-Candida, antigeni di membrana ecitoplasmatici, svolge un ruolo diparticolare interesse e una even-tuale positività, correlata ad un ti-tolo antigenico elevato, è indicativadi una infezione clinicamente im-portante che va trattata farmaco-logicamente. Infine, la diagnosticaper immagini, ed in particolarel’ecografia o la tac, ricopre una no-tevole importanza nella ricerca dilesioni isolate o multiple a livelloepatico e renale, mentre la radio-logia tradizionale permette l’identi-ficazione di eventuali lesioni osseee di focolai di osteomielite.

Trattamento delleinfezioni da Candida

Il farmaco antifungino ideale do-vrebbe possedere attività fungicida,biodisponibilità sia per via orale, siaper somministrazione intravenosa,una bassa incidenza di effetti col-laterali e non dovrebbe manifesta-re interazioni farmacologiche si-gnificative. In realtà, non vi sono mol-ti farmaci antifungini efficaci nellacura delle candidosi e il farmaco di

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FARMACI ANTIFUNGINI Le altre forme di Candida

n Candida GlabrataC. glabrata, spesso isolata dalla pelle edalle urine, è uno dei lieviti più comunipresenti sulle superfici cutanee e muco-se ed è considerata un patogeno "op-portunista" in grado di causare sia infe-zioni superficiali che sistemiche, spe-cialmente in pazienti immunocompro-messi. Questo fungo presenta una resi-stenza fenotipica naturale agli azoli.

n Candida ParapsilosisC. parapsilosis è un patogeno esogeno. Sipuò trovare nelle onicomicosi e nelle der-matomicosi, più raramente sulle mucose,e presenta peculiarità biochimiche che lodifferenziano rispetto alle altre specie.L’utilizzo di dispositivi medici di materialesintetico (cateteri a permanenza, materialeprotesico, tubi di drenaggio), porta fatal-mente ad aprire vie di ingresso dei mi-crorganismi all’interno del corpo umano, eC. parapsilosis, data la sua capacità di pro-durre un biofilm, aderisce perfettamente aimateriali plastici, determinando così infe-zioni sistemiche. È possibile riscontrarlo fre-quentemente nelle terapie intensive neo-natali e chirurgiche.

n Candida TropicalisSi tratta della più frequente Candida pa-togena, dopo C. albicans, insieme alla qua-le si trova in colture miste ed appareestremamente resistente alle terapie.L’agente patogeno può proliferare sulle mu-cose senza che si possano osservare par-ticolari segni di malattia.

n Candida KruseiC. Krusei è un micete naturalmente resi-stente al fluconazolo e può essere isolatada birra, latte e derivati, pelle, saliva, fecidi animali e uccelli.È associata con alcune forme di diarrea in-fantile ed occasionalmente con patologiesistemiche. Questo fungo è in grado di colonizzare l'in-testino e il tratto respiratorio ed urinario dipazienti affetti da granulocitopenia.

POLIENIAmfotericinaNistatina

IMIDAZOLIMiconazoloChetoconazoloClotrimazolo

ECHINOCANDINECaspofunginaAnidulafungina

TRIAZOLIFluconazoloItraconazoloVoriconazoloFlucitosinaGriseofulvinaTerbinafina

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prima scelta per le micosi sistemi-che gravi, l’amfotericina, è molto tos-sico. Si tratta di un poliene in gradodi interagire con l’ergosterolo nellamembrana della cellula fungina e diformare dei pori attraverso i qualivengono persi i costituenti essenzialidella cellula fungina. La molecolapresenta una tossicità selettiva, dalmomento che nelle cellule umane losterolo prevalente è il colesterolo enon l’ergosterolo. La nistatina ètroppo tossica per l’uso parentera-le; viene utilizzata soprattutto nelleinfezioni da Candida albicans cu-tanee sottoforma di creme o un-guenti, e delle membrane mucose,sottoforma di compresse solubili inbocca o pessari vaginali. La fluci-tosina è molto meno tossica del-l’amfotericina, ma il suo utilizzo in te-rapia appare limitato in quanto hauno spettro d’azione molto ristretto

e ciò potrebbe causare un rapidosviluppo delle resistenze. Gli imi-dazoli sono antifungini ad ampiospettro verso cui si sviluppano ra-ramente forme di resistenza. Ecce-zion fatta per il chetoconazolo, uti-lizzato nel trattamento di micosi lo-cali e sistemiche, gli imidazoli sonoscarsamente assorbiti per via ora-le. Il miconazolo e l’econazolo sonomolto impiegati per uso topico nel-le infezioni da Candida albicans. Frai triazoli, il fluconazolo risulta lamolecola d’elezione per la curadelle candidemie, ma la sua effi-cacia è variabile: il 29-43% dei pa-zienti con infezione sistemica daCandida, infatti, non ottiene risulta-ti soddisfacenti utilizzando questamolecola. In Europa, la percentua-le di resistenza globale al flucona-zolo per i ceppi di C. glabrata risultadel 16,5%. La griseofulvina è som-

ministrata per via orale e viene uti-lizzata per alcune infezioni derma-tofitiche, in particolare per le trico-fitosi del cuoio capelluto. Infezionidermatofitiche delle unghie e dellacute vengono trattate con terbina-fina, che inibisce lo squalene epos-sido e porta ad un accumulo di li-velli tossici di squalene nelle cellu-le fungine. Le echinocandine sonouna nuova classe di farmaci che agi-sce inibendo la sintesi del β-glu-cano, un componente essenzialedella membrana fungina. Anidula-fungina, in particolare, presenta unbuon profilo di sicurezza e tollera-bilità ed è efficace sia nei confron-ti di Candida albicans che Candidanon albicans. Questa molecola,inoltre, non dà interazioni farmaco-logiche dal momento che non è uninduttore, inibitore o substrato delCYP450 microsomiale epatico.

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