LE GIORNATE DI

Bologna, 15-16 aprile 2005

LA CIPROFLOXACINA

Farmacoriflessione

Federico Marchetti & Massimo MaschioClinica Pediatrica

IRCCS, Burlo Garofolo, Triestemarchetti@burlo.trieste.it

ANTIBIOTICI & INFEZIONI

ALCUNE RIFLESSIONI DI METODO...

• UNA INFEZIONE…UN ANTIBIOTICO

• UNA SCELTA BASATA SU:

1. Efficacia microbiologica2. Dimostrazione in studi clinici comparativi (Efficacia in vitro non sempre = eff. Clinica) 3. Effetti collaterali4. Costo5. Sviluppo di resistenze specifiche6. Peculiarità bambino vs adulto

• ANTIBIOTICO DI I° SCELTA

• ANTIBIOTICO DI II° SCELTA

• ANTIBIOTICO PER SPECIFICHE SITUAZIONI CLINICHE

NON RESPONDERVIA ORALE vs PARENTERALE

GLI ANTIBIOTICI PER LA PATOLOGIA INFETTIVA PEDIATRICA AMBULATORIALE

Amoxicillina -Inf. Pneumococcica (otite, sinusite, polmonite)-Inf. Streptococcica (faringotonsillite)

Macrolidi -Inf. da Mycoplasma e da Clamydia-Inf. da Bartonella (rarità)-Inf. da B. Pertussis e Micobatteri non tubercolari

Beta lattamici -Inf. urinaria (Indicazione elettiva);lattamasi resistenti -Casi di ricorrenza/failure di infezioni respiratoria

COSA E’ LA CIPROFLOXACINA

STORIA

MECCANISMO D’AZIONE

EFFICACIA MICROBIOLOGICA

Anno Molecola Principale attivitàmicrobiologica

I° generazione chinolonici

1962 Acido nalidixico Gram negativi

II° generazione fluoro-chinolonici

1985 Pefloxacina, Norfloxacina Gram negativi1986 Ofloxacina Gram positivi1987 Ciprofloxacina (ad es SP, HI, SA met sens.)

MicobatteriPseudomonas aer ( Cipro)

III-IV° generazione fluoro-chinolonici

1994 Sparfloxacina Gram negativi 1998 Levofloxacina, Trovafloxac. attività per SP, SA e1999 Gatifloxacina, Moxiflox. Mycoplasma Pneumoniae,

Anaerobi...

Classe di antibiotici completamente di sintesi

Meccanismo di azione molto specifico:• Inibizione replicazione DNA per interferenza

con la DNA-girasi batterica; • Inibizione Topoisomeresi II-IV

Anello ossichinolonico

Atomo F(pos 6)

Spettro diazione

Anello Piperazinico (pos 7)

Diffusionetissutale

Peculiarità CIPROFLOXACINA

• Disponibilità form. in sciroppo• Spettro di azione: Pseudomonas aeruginosa Gram negativi Gram positivi Micobatteri Mycoplasma-Clamidia Anaerobi

LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA

LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI

E

LE RAGIONI DI UN USO “OFF LABEL”

LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI

1. Red Book 2003, AMERICAN ACCAMEDY OF PEDIATRICS

•L’uso dei florochinolonici è generalmente controindicato, secondo il foglietto illustrativo approvato dall’FDA, <18 anni, perché essi possono provocare danno alle cartilagini in animali in via di accrescimento…

•Fino ad oggi, la ciprofloxacina è il chinolonico usato più estesamente nel bambino. Appare ben tollerato, non sembra causare artropatia ed è attivo per via orale in alcune malattie che diversamente richiederebbero un trattamento per via parenterale...

LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI

1. Guida all’uso dei farmaci per i bambini Ministero della Salute

•Nei bambini e negli adolescenti la ciprofloxacina è raccomandata solo se il beneficio supera il rischio di artropatia

•Non autorizzato per l’uso nel bambino <1 anno di età. E’ autorizzato l’uso nella fibrosi cistica solo >5 anni di età

LE RACCOMANDAZIONIVS

L’USO DELLA CIPROFLOXACINA NELLA PRATICA

•Nel 1996 negli USA 8 milioni di prescrizioni per paz <18 anni; 12.000 di queste < 1 anno

•Largo uso (difficilmente quantificabile) nel mondo per bambini con Fibrosi Cistica (anche piccoli)

LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA

IL PROFILO DI SICUREZZA

ARTROPATIA:

RISCHIO TEORICO O REALTA’?

1. IL PROFILO GLOBALE DI SICUREZZA

Effetti collateralisorveglianza su >2000 bambini, uso compassionevoleHampel B, PIDJ 1997;16:127-9, focus su ciprofloxacina, possibile conflitto di interessi

Gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) 4,9% Cutanei (rash, prurito, orticaria) 3,3%

SNC (cefalea, ansietà, vertigini) 2,2%

Aumento transaminasi 1,7% Artralgia 1,0%Fotosensibilità 0,4%

Tutti lievi-moderati, reversibili

Altri rari effetti collaterali: ipertensione endocranica (neonato), colorazione dei denti (2 casi), nefropatia, emolisi in deficit G6PD (?), peggioramento convulsioni (in neuropatici)

2. IL PROFILO GLOBALE DI SICUREZZA

Effetti collateralisorveglianza da alcuni studi prospettici controllati, randomizzati o non randomizzati

Leibovitz E PIDJ 2000;19:10060-67Trattamento empirico diarrea acuta invasiva; ciprofloxacina vs ceftriaxone

Ciprofloxacina: 95 pazienti, 8 con AE da farmaco (8%)Ceftriaxone: 106 pazienti, 5 con AE da farmaco (4,7%)

Chalumeau M, Pediatrics 2003;111:e714-19 Sorveglianza multicentrica non randomizzata su effetti collaterali fluorochinolonici vs altri antibiotici

Leibovitz E. Pediatrics 2003; 111: 714-19

2. ARTROPATIA-ARTRALGIE (somma delle evidenze)

•Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per il cane; no per il gatto)

•Meccanismo non definito tossico diretto; blocco DNA sintesi condrociti dei proteoglicani; deficienza Mg

•Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la pefloxacina

•Mai dimostrata una persistenza del problema “artropatico” nei casi che hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno riportato deficit accrescitivi; l’esperienza sul campo (fibrosi cistica) dimostrerebbe questo

•Stima dell’incidenza di artralgie: 1-3% (bias pazienti con FC)

•Tendinite, rottura del tendine: grave effetto collaterale, raro in età pediatrica, possibile nell’adolescente; 300 casi riportati in Francia, quasi tutti anziani (>60 aa); fattore di rischio terapia cortisonica concomitante

LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA

INDICAZIONI DI UTILIZZO

- I° Scelta -in alternativa terapia parenterale

- II° scelta -•non risposta terapie convenzionali

•necessità di terapie protratte per os

- Discusse/Opzionali -

Clinical relevant(per epidemiologia del problema e/o dimostrazione di efficacia e/o vantaggi uso orale vs parenterale)

Doubtful-Under judgement(per irrilevanza epidemiologica e/o dubbi di efficacia e/o presenza di alternative farmacologiche per os)

I° SCELTA (in alternativa terapia parenterale)

FIBROSI CISTICACommento:

•In riacutizzazioni infezioni da P. Aeruginosa •Studi clinici controllati disponibili età pediatrica dimostrano pari efficacia rispetto a terapia parenterale e.v. (90-100% miglioramento sintomi)•Rischio di sviluppo di resistenze; utilizzo selezionato e ponderato•Opzione domiciliare, spesso insostituibile; miglioramento qualità vita pazienti; risparmio economico

I° SCELTA (in alternativa terapia parenterale)

SALMONELLOSI INVASIVE/SHIGELLOSI

Commento:

•Problema rilevante PVS; raro PS•Problema emergente multiresistenze•Dimostrata la pari efficacia dei chinolonici vs terapia parenterale in RCT comparativi •3 giorni terapia efficaci per la Shigella dysenteriae (PIDJ 2002;21:1136 )

I° SCELTA (in alternativa terapia parenterale)

OTITE MEDIA CRONICA SUPPURATIVA

Commento:

•Persistenza otorrea >6 settimane•P. aeruginosa patogeno prevalente•86% di cura in studio osservazionale entro 9,7 gg dall’inizio

terapia (media); durata terapia 2-3 sett (PIDJ 1992;11:925)

•Efficacia dimostrata per uso dei Chinolonici Topici

II° SCELTA (non risposta terapia convenzionale)

OTITE MEDIA ESTERNACommento:

•I° scelta: antibiotici topici attivi vs P. Aeruginosa

Cipro. +Dexa. vs Polim.+neom.+idroc.(Ciprodex) (Cortisporin)N=232 N=2363 gtt 2 volte die 3 gtt 3 volte dieGram -, 60% Gram - 69%Cura clinica: 91% Cura clinica: 84%microbiologica: 95% microbiologica: 86%

Roland PS, Curr Med Res Opin 2004;20(8):1175

•Ciprofloxacina per os nei casi non responder

II° SCELTA (non risposta terapia convenzionale/vantaggio terapia per os)

NEUTROPENICI/IMMUNODEPRESSI

Commento:

•In neutropenici adulti “a basso rischio”: amox-clav+ciprofloxacina os vs ceftazidime hanno pari efficacia (Freifeld NEJM 1999;29:341:305) (2/3 infezioni gram+)

•In età pediatrica non raccomandato l’uso in I° istanza, da riservare in situazioni selezionate

•Necessità di maggiori trial/sorveglianze

II° SCELTA (non risposta terapia convenzionale)

MENINGITE/SEPSI NEL NEONATO

•Segnalazioni di efficacia della Ciprofloxacina e.v. in casi che non hanno

risposto terapie convenzionali (Gram - agenti eziologici frequenti)

OSTEOMIELITE

•Nelle forma da P. aeruginosa (post ferita) (dopo terapia e.v.)

•Opzione in casi di osteomieliti croniche che richiedono terapie per os

protratte (dopo terapia chirurgica)

INFEZIONE VIE URINARIE

•Nelle infezioni da P. aeruginosa (rarità)•In casi selezionati (IVU in situazioni malformative) con multiresistenze

OPZIONALE

CHEMIOPROFILASSI MENINGOCOCCO

Antibiotic for preventing meningococcal infectionsFraser A, et al, Cochrane Database Syst Rec 2005;25(1):CD004785

•Opzioni: -Rifampicina os per 2 gg; -Ciprofloxacina os o ceftriaxone i.m, singola dose

• Alta efficacia nell’eradicazione nasofaringe a 2 settimane per tutti i trattamenti

• Segnalati casi di resistenza per la rifampicina

DISCUSSO/SOTTO GIUDIZIO

Morbo di Crohn

76% remissioni (CDAI) a 6 mesi

47/randomizzato Arnold/Inflam Bowel Dis 2002;8:10-15

56% remissioni/16% risposta18 randomizzatoColombel/Gastroenterology

1997;112:A951

45,5% remissioni 22 randomizzato/

parzialmente cieco

Prantera/Am J Gastroent

1996;91:328-32

68% remissioni/8% risposta

(follow-up 8 mesi)

72/apertoGreenbloom/Gastroenterol

1995;108:A827

58% remissioni (CDAI)31/apertoPrantera/J Clin Gastroent

1994;19:79-80

2 sani a 2 anni/5 con ricadute

3 debolmente sintomatici

10/apertoTurunen/Gastroenterology

1993;104:A793

risposta entro 1 sett/

persistenza a 4-6 mesi

4/apertoPeppercorn/J Clin Gastroent

1993;17:235-7

4gg-5 sett/alto tasso di ripresa se stop terapia

5/apertoWolf/Gastroenterology

1990;98:A212

Risposta

N°paz/tipo studioAutore/Rivista

LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA

DA UN USO

“OFF LABEL” A UN USO

“DI ESTREMO GIUDIZIO”

IL PROBLEMA DELLE RESISTENZE

Montanari MP et al. Microb Drug Resist. 2004Molecular characterization of clinical Streptococcus pneumoniae isolates with reduced susceptibility to fluoroquinolones emerging in Italy.

Adachi T et al. Emerg Infect Dis 2005Fluoroquinolone-resistant Salmonella Paratyphi A.

Marimon JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004Increasing prevalence of quinolone resistance in human nontyphoid Salmonella enterica isolates obtained in Spain from 1981 to 2003

Chiu Ch et al. Emerg Infect Dis. 2004Fluoroquinolone resistance in Salmonella enterica serotype Choleraesuis, Taiwan, 2000-2003

Outside of cystic fibrosis and severe infections in which no other treatment is possible, the only paediatric situations where fluoroquinolones are superior to standard treatments for children, in speed of recovery and comfort as well as in efficacy, are typhoid fever, severe shigella dysenteries, and enterobacteria meningitis. Should the use of new fluoroquinolones active against pneumococci be authorised for upper respiratory infections (including recurrent otitis) in children, the potential emergence and dissemination of pneumococci strains in which multidrug resistance includes fluoroquinolones would create a real risk in the community. It is, therefore, important to continue the policy of second-line use in children, only after failure of an earlier treatment, and when other antibiotics approved for paediatric use cannot be used.

Lancet Infect Dis 2003; 3: 537–46