Le basi teoriche delle sperimentazioni cliniche

Olga Vaccaro Dip. Medicina Clinica e Chirurgia Universit Di Napoli, Federico II

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Dichiaro di NON aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti da Aziende Farmaceutiche

e/o Diagnostiche

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Definizione La Sperimentazione Clinica uno studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e farmacodinamici di uno o pi medicinali sperimentali, di dispositivi medici o di procedure e tecniche diagnostico/terapeutiche, al fine di individuarne i benefici e le eventuali reazione avverse.

Esperimento pianificato che coinvolge pazienti ed disegnato per valutare il trattamento pi appropriato difuturi pazienti con una determinata patologia.

SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA(RCT)

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Oggetto della presentazione

Identificare gli strumenti per una lettura criticadei risultati

Chiarire il significato di alcuni termini frequentemente utilizzati per descrivere la metodologia ed i risultati di un trial

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Trial guidelines and regulatory requirementsshould be followed as appropriate. International Conference on Harmonization guidelines for Good

Clinical Practice (ICHGCP, 2005) Declaration of Helsinki (Declaration of Helsinki, 2005), the EU

Clinical Trials Directive (EUCTD, 2001), and the US Food and Drug Administration (FDA) Regulations Relating to Good Clinical Practice

and Clinical Trials (FDA, 2005)

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Lorganizzazione ed il disegno del trial possono variare e dipendono da chi propone il trial

Chi propone un trial?

Compagnie farmaceutiche Clinici Organizzazioni no profit governative o

non governative Autorit sanitarieDia

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Tipicamente le compagnie farmaceutiche conducono trials finalizati ad ottenere la licenza per nuovi farmaci, oppurefinalizzati a documentare una nuova indicazione per farmacigi in commercio.

Clinical trials promossi dai clinici possono essere disegantiper chiarire quale sia il migliore uso e rapportocosto/efficacia di una terapia e spesso possono utilizzarevecchi farmaci con scarso valore commerciale

Le organizzazioni sanitare no profit posono testare interventidi sanit pubblica (i.e vaccini) o campagne di screening etc..Diap

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Per fini commerciali i trials sono classificati in fasi determinate dallaindustria farmaceutica e basate sulle quattro fasi dello sviluppo di un farmaco (fase IIV)

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FASE I - ORIENTATA AL FARMACO

Per avviare questi studi, il farmaco deve aver superato il vaglio dei dati di tossicit pre-clinica e di sviluppo farmaceutico. OBIETTIVI

Farmacocinetica Tollerabilit (Dose massima tollerata) Farmacodinamica (modificazioni di parametri fisiologici)

SOGGETTI Volontari (sani oppure con la patologia per cui stato sviluppato il

farmaco (N =100-200)DISEGNO

Non controllatoDia

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FASE II STUDI TERAPEUTICI ESPLORATIVI OBIETTIVO

Saggiare lattivit farmacologica in pazienti selezionati. SOGGETTI

Pazienti accuratamente selezionati (N=500-600) con la patologia per la quale il farmaco elettivamente indicato

DISEGNO FASE IIA aperto (non controllato) FASE IIB controllato

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OBIETTIVI Valutazione dellefficacia terapeutica Conferma della tollerabilit Farmacocinetica in popolazioni speciali (insufficienze dorgano,

bambini, anziani) Valutazione delle interazioni principali

SOGGETTI Pazienti (N=2000-4000) incluse popolazioni speciali (anziani,

bambini, insufficienza renale/epatica) DISEGNO

Randomizzato e controllato, eventualmente in cieco

FASE III ORIENTATA AI PAZIENTI -STUDI DI EFFICACIA-

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FASE IV USO TERAPEUTICO- POST-REGISTRATIVO OBIETTIVI

Verifica dellefficacia ma soprattutto della tollerabilit in un campione pi numeroso e pi aderente alla realt della popolazione di pazienti.

Se condotta correttamente una fase conoscitiva importantissima

DISEGNO Randomizzato e controllato, eventualmente in ciecoD

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Il paradigma per gli studi di efficacia post-registrativi rappresentato dalle sperimentazioni cliniche

controllate randomizzate

in doppio cieco con placebo o farmaco attivoDiapos

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Popolazione bersaglio

Assegnazione del trattamento

Gruppo sperimentale Gruppo di controlloSelection bias

Non esposto allintervento

Esposto allintervento

Performance bias

Follow up Follow upExclusion bias

RisultatoRisultatoDetection biasDia

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LE PAROLE CHIAVE DEGLI RCT

ESPERIMENTO PIANIFICATOE fondamentale un protocollo ed un manuale delleoperazioni nei quali sono state predefinite le linee dicomportamento principali, sia per quanto riguarda il disegno(criteri di eleggibilit, regimi terapeutici, valutazionecompliance e tossicit, ecc.), ed analisi dei dati.

SIGNIFICATO DEL PROTOCOLLO

Guidare la conduzione dellesperimento ed evitarelinterferenza dello sperimentatoreDiap

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RANDOMIZZAZIONETecnica che garantisce che ogni soggetto abbia una probabilitprestabilita (abitualmente la stessa probabilit) di essere assegnatoad ognuno dei trattamenti in studio, senza tuttavia che sia possibileprevedere quale di essi ricever.

In altre parole, la verifica delleleggibilit del paziente e la decisionedi inserirlo nella sperimentazione devono precedere larruolamento elassegnazione ad uno dei bracci dello studio.

I metodi pi utilizzati sono le buste chiuse e la randomizzazionetelefonica centralizzata.

Tuttavia solo questultima fornisce la garanzia che il clinico non possaconoscere a priori a quale braccio il paziente verr assegnato.

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La randomizzazione non garantisce la comparabilit possibile effetto del CASO

La randomizzazione non garantisce la comparabilit possibile effetto del CASO

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La randomizzazione non garantisce la comparabilit possibile effetto delCASOLa randomizzazione non garantisce la comparabilit

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Stratificazione per fattori prognostici Diapositiv

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CECITA

Aperto

Cieco singolo

Doppio cieco

Triplo cieco

LE PAROLE CHIAVE DEGLI RCT

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Perch utilizzare gli studi in doppio cieco?

Si definiscono in doppio cieco quelle sperimentazioni in cui n il paziente, n il medico o il valutatore sono a conoscenza di quale sia il trattamento somministrato.

I l paziente:Se il paziente sa di ricevere un nuovo trattamento, ci pu esserepositivo psicologicamente. Al contrario, il paziente che sa di esseresottoposto al trattamento standard (o a nessun trattamento), pureagire negativamente, soprattutto se a conoscenza che altri pazientiprivilegiati ricevono un trattamento innovativo.Questo pu determinare gradi diversi di adesione/abbandono dellostudio.

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I l medico

Se il medico sa che un paziente sta ricevendo un nuovotrattamento, potrebbe seguirne landamento con pi attenzionedi quanto farebbe con la terapia standard.Se il medico sa che un paziente sta ricevendo il trattamentostandard o nessun trattamento, potrebbe essere portato adutilizzare cure supplementari.Lentusiasmo (o la sfiducia) per un nuovo trattamento potrebbeessere trasmesso al paziente, influenzandone latteggiamento.

Perch utilizzare gli studi in doppio cieco?

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I l valutatore

di fondamentale importanza che in una sperimentazione chivaluta la risposta del paziente sia obiettivo al massimo.

Di conseguenza, la conoscenza del trattamento ricevuto da ognisingolo paziente pu creare grossi problemi legati alle aspettativedi beneficio di un nuovo trattamento.

N.B. In molti studi presente un end-point adjudicationcommittee, costituito da esperti esterni allo studio, che valutano incieco la documentazione a supporto di un evento.

Perch utilizzare gli studi in doppio cieco?

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Effetto placebo Effetto attribuibile a fattori diversi dal contenuto dellintervento in studio.

Il fatto di assumere un trattamento pu in s produrre deibenefici al paziente.

Luso del placebo minimizza il problema dellascertainment bias.

I pazienti nel gruppo di controllo potrebbero essere meno inclinia seguire le raccomandazioni e potrebbero abbandonare lo studiocon maggiore facilit.

I clinici partecipanti potrebbero essere tentati a fornire al gruppodi controllo una qualche forma di cura compensativa.

Perch utilizzare il placebo?

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Il fatto di assumere un trattamento pu in s produrre dei benefici al paziente,Luso del placebo essenziale per valutare se un intervento ha degli effetti chevanno al di l di questo effetto.

Luso del placebo non etico in presenza di altri trattamenti di provataefficacia

Leffetto placebo pu variare enormemente in relazione a caratteristiche delmedico, del paziente, del farmaco e della precedente esposizione ad altritrattamenti

Gli RCT con placebo hanno unelevata validit interna, ma scarsageneralizzabilit clinica, in quanto nella pratica clinica il medico non chiamatoa scegliere fra un trattamento e un placebo

Il gruppo di controllo pu assumere un farmaco attivo

Perch utilizzare il placebo?

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bias selezione randomizzazione

bias di informazione placebo

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double blindplacebo controlledrandomized trials

STUDI SPERIMENTALI- procedure per minimizare i bias

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A seconda delle fasi di sviluppo di una tecnologia (siaessa un farmaco o un altro tipo di intervento), gli end-point devono essere in grado di misurare:

Tossicit/tollerabilit

Effetti a breve termine

Effetti a lungo termine

Combinazione degli stessi

Su parametri cliniciSul benessere fisico-funzionaleSulla qualit della vita

LIMPORTANZA DELLA DEFINIZIONE DEGLI END-POINT

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ENDPOINT MAGGIORI

Cardiovascular death Non-fatal myocardial infarction

Non-fatal stroke Additional components may be included

MACE

MACE-plus events, e.g.: Hospitalisation for acute

coronary syndrome Urgent revascularisation

procedures Heart failure

Additional components for MACE-plus

Key components of MACE (hard endpoints of atherosclerotic disease)

Major Adverse Cardiovascular Events

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ENDPOINT SURROGATI

Un endpoint surrogato una misura di laboratorio o un segnoobiettivo usato come sostituto di un end point clinicamentesignificativo, che misura direttamente le misure soggettive, lefunzioni, o la sopravvivenza di un paziente

Food and Drug Administration

Un effetto su un endpoint surrogato non di per s di nessunvalore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice unmiglioramento nei risultati (es. minori infarti, ictus, o decessi).

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Gli end point surrogati vengono spesso confusi con gliendpoint intermedi. Questi ultimi rappresentano realiendpoint clinici (misure di sintomi o funzioni come ad es.sintomi di ipoglicemia, frequenza di episodi di angina, testda sforzo), ma non costituiscono lendpoint finale.

Un miglioramento in un end point intermedio importanteper il paziente, anche se esso non determina unariduzione della mortalit o della morbilit.

Tuttavia, anche luso di end points intermedi pu portare aconclusioni errate.

ENDPOINT INTERMEDI

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Trials : Principali disegni di studio

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INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

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Risultato statisticamente significativo, ma clinicamente non rilevante

Attenzione agli intervalli di confidenza Attenzione a rischio relativo verso rischio assoluto

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HR 0.94, 95% CI 0.89-0.99; p

HR 0.66, 95% CI 0.51-0.85; p

Twenty-five-Year follow up of the Seven Countries Study:CHD mortality per baseline systolic blood pressure quartile,adjusted for age, cigarette smoking and serum cholesterol

Van den Hoogen, NNEJM 2000Diapos

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RR 31

RR 38

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Incidenza di eventi coronarici e riduzione del rischio relativo in studi di prevenzione primaria e secondaria con statine

STUDIO Prevenzione LDL colesterolobasale

RiduzioneRR

Eventi (%) * NNT #

4S Secondaria 180 -31 26 vs 18.1 12

LIPID Secondaria 152 -24 13.0 vs 10.0 30

CARE Secondaria 139 -24 13.2 vs 10.2 34

WOSCOPS Primaria 192 -31 7.9 vs 5.0 46

AFCAPS/TexCAPS Primaria 150 -38 2.8 vs 1.7 50

* Placebo vs trattamento

# NNT= Number Needed to treatDiapo

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Primary outcomemorte per cause CV infarto non fatale stroke non fatale

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conclusioniIl trial clinico controllato randomizzato uno studio

complessoLa lettura di questi studi deve essere accurata ed articolata

Non ci sono regole precise, ma Limitarsi alla significativit statistica riduttivo Lavalutazione e comprensione della metodologia sono

fondamentali Dati su outcomes secondari e di safety possono essere

altrettanto rilevanti quanto quelli sulloutcome primario Dia

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Domande

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Diapositiva numero 1Diapositiva numero 2Definizione Oggetto della presentazione Trial guidelines and regulatory requirementsshould be followed as appropriate.Lorganizzazione ed il disegno del trial possono variare e dipendono da chi propone il trialDiapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero 9Diapositiva numero 10Diapositiva numero 11Diapositiva numero 12Diapositiva numero 13Diapositiva numero 14Diapositiva numero 15Diapositiva numero 16Diapositiva numero 17Diapositiva numero 18Diapositiva numero 19Diapositiva numero 20Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26Diapositiva numero 27Diapositiva numero 28Diapositiva numero 29Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero 33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero 36Diapositiva numero 37Diapositiva numero 38Incidenza di eventi coronarici e riduzione del rischio relativo in studi di prevenzione primaria e secondaria con statineDiapositiva numero 40Diapositiva numero 41Diapositiva numero 42Diapositiva numero 43Diapositiva numero 44Diapositiva numero 45Diapositiva numero 46conclusioniDiapositiva numero 48