Gianluca PerseghinDipartimento di Medicina e Chirurgia

Università degli Studi di Milano Bicocca

Dipartimento di Medicina Interna e RiabilitazionePoliclinico di Monza, Monza

Le associazioni insulina/GLP1-RA

Dichiarazione di Conflitto di InteressiHonorarium as a speaker in Scientific EventsSigma-Tau Alleanza Lilly/BI ServierNovartis AstraZeneca BMS BITakeda Janssen MundipharmaEli-Lilly Sanofi-Aventis Menarini Diag BayerMSD Novo Nordisk Roche Diag

Grant supportNovo Nordisk (Investigator-Initiated-Study Grant) Kellogg (Investigator-Initiated-Study Grant)

AstraZeneca, Lilly, Sanofi, Novo Nordisk, Sigma-Tau, Menarini Diag(Travel grants)

Scientific advisory boardsAstraZeneca, Lilly, Sanofi

Quando ?

Programma DIA Pavia2019

Nuovi farmaci

Nuove insuline

Associazioniinsulina/GLP1-RA

Il bisogno clinicoRCTs demonstrate that many patients do not achieveglycaemic control despite a treat-to-target approach

1 2 3 4

20 weeks 24 weeks 52 weeks

Glargine

NPH

Detemir

a

aHbA1c responders

Il bisogno clinicoReal world data in clinical practice show that many patients do

not achieve glycaemic target after basal insulin initiation

Patients achieving glycaemic target (%)

2-year retrospective cohort study of basal insulin initiation in the US (n=14,458)1

Baseline HbA1c: 8.6%

3-year retrospective audit of basal insulin initiation in the UK (n=516)2

Baseline HbA1c: 9.3%

Curtis & Lage. J Med Econ 2014;17:21–31 Dale et al. Prim Care Diabetes 2010;4:85–9

Grafico1

Category 1

Category 2

Series 1

29

29

Sheet1

Series 1Column1Column2

Category 129

Category 229

Barriers to traditionalbasal insulin intensification

Diabetologist’s fear ofhypoglycaemia

Diabetologist’s and patients’ fear about weight gain

Peyrot et al. Diabet Med 2012;29:682–9Peyrot et al. Curr Med Res Opin 2009;25:1985–93Davidson et al. Endocr Pract 2011;17:395–403Meneghini et al. Endocr Pract 2011;17:727–36

Rubin et al. Diabetes Educ 2009;35:1014–22Vijan et al. J Gen Intern Med 2005;20:479–82

Donnelly et al. QJM 2007;100:345–50

Diabetologist’s and patients’ inertia

Quando la “basalizzazione”non è sufficiente ?

Considerare l’aggiunta di insulina rapida sePPG > 180 mg/dl.

Inzucchi S et al, Diabetes Care 2015

Come ?Add-on a pazienti già

basalizzati rispetto allaottimizzazione della

titolazione

Subjects with T2DM

(N=557)IGlar + metformin

(n=279)

IDegLira + metformin(n=278)

IDegLiraStarting dose:16 dose steps

Maximum dose:50 dose steps

IGlarStarting dose:Pre-trial dose

Maximum dose:None

Randomized 1:1Open label

0 27

Inclusion criteria•T2DM

•Metformin + IGlar (20–50 units)•HbA1c 7–10%•Age ≥18 years•BMI ≤40 kg/m2

–2 26

ScreeningVisit 1

randomizationVisit 2

End of trialVisit 28

Follow-up Visit 29

Week

Mean FPGa Dose change

mmol/L mg/dL dose steps/units

90 +2aAdjustments performed twice weekly based on mean of three preceding fasting self-measured

blood glucose values obtained prior to dosing adjustment days

DUAL V

NN9068-3952; IDegLira vs. IGlar. BMI, body mass index; FPG, fasting plasma glucose

Dual V - resultsLingvay I et al JAMA, 2016

Lixilan: Study Design and EndpointsOpen label, 1:1 randomized, 2-arm parallel-group, 24-week treatment trial

Patients with:● T2DM≥ 1 year● Stable dose of

metformin ≥ 1.5g/d● 7 ≤HbA1c ≤10%

Objectives

Primary:- Non-inferiority of LixiLan

over Lantus® on HbA1c change at Week 24

- Once shown, superiority tested

Study design

Lantus® + Metformin

24W

LixiLan + Metformin

Daily dose adjusted to FPG target (80 to 100mg/dL) Secondary:

- Superiority of LixiLan over Lantus® on:• Postprandial glucose• Body weight• % of patients with HbA1c < 7%

and no weight gain at week 30 and/or documented hypoglycemia

• Insulin dose

(Maximum dose = 60U/30µg)

(No upper limit)

2U Lantus/ 1µg Lixisenatide ratio

5 6 7 8 9 10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

54

56

58

60

Lixilan: Efficacy Results

Aroda VR et al Diabetes Care 2016

Results - summary

Conclusioni 1

Come ?Add-on a pazienti già

basalizzativs analogo rapido

Quando la “basalizzazione”non è sufficiente ?

Considerare l’aggiunta di insulina rapida sePPG > 180 mg/dl.

Inzucchi S et al, Diabetes Care 2015

Billings LK et al,Diabetes Care 2018

Conclusioni 2

In pazienti non controllati con la terapia insulinica basale, la combinazione precostituita LIRA + insulina degludec non è inferiore alla terapia multi-iniettiva in termini di riduzione della HbA1c, con risultati migliori in termini di rischio di ipoglicemia e di aumento del peso

Se non vi piaceassociazione

precostituita fissa?

Award 9Pozzilli P et al DOM, 2018

Key inclusion criteria• Treatment with insulin glargine once daily (+/- metformin) for at least 3 months prior to

study entry• A1C ≥7.0% and ≤10.5%• Required glargine dose increase at randomization per the treat-to-target algorithm• Body mass index ≤45 kg/m2

aPatients continued prestudy regimens; did not change antihyperglycemia medications used or their doses, except when allowed per protocol. Stabilization Period = Weeks 0 to 4 w/ restricted insulin dose adjustments. Glargine Titration Period = Weeks 4 to 28 w/ unrestricted insulin dose adjustments.

Week -3 0 12Randomization

Dulaglutide 1.5 mg + Titrated Basal Insulin Glargine (+/- Metformin)

28

Insulin Glargine Titration Period

Primary/Final Time Point

Treatment Period

Screening/Lead-ina Placebo + Titrated Basal Insulin Glargine (+/- Metformin)

4

Stabilization Period

Award 9Pozzilli P et al DOM, 2018

Il paziente in GLP1-RA

Un paradigma da “sfatare”

?

La scelta di raccomandare solo alcuni farmaci in aggiunta alla metformina è dettata da:

• Efficacia sulla HbA1c• Tollerabilità• Sicurezza• Effetti di protezione cardiovascolare nei pazienti a rischio

Cortesia Edoardo Mannucci SID Rimini 2018

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

Goals of Care

Prevent complicationsOptimize QoL

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

Key messagges

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

Intensificazione con iniettivi

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

What if the patients is in primary prevention ?

Davies MJ et al Diabetes Care, 2018

What if the patients is in primary prevention ?

Dual III – resultsLinjawi S et al Diabetes Ther, 2017

Anyway, what is the best strategy ?

DUAL™ I: study design

Patients with type 2 diabetes

(n= 1663)

0 26 weeks

Randomised 2:1:1Open label

Titrate to targetFPG 4–5 mmol/L

Starting dose:10 dose steps/units

Dose adjustments (2-0-2) twice

weekly Liraglutide 1.8 mg + Met ± pio (n=415)

IDeg + Met ± pio (n=414)

IDegLira + Met ± pio (n=834)

Inclusion criteria• Type 2 diabetes • Insulin-naïve treated with

Met ± pio• HbA1c 7.0–10.0%• BMI ≤40 kg/m2• Age ≥18 years*

Mean fasting PG Dose change

mmol/L dose steps or U

5.0 +2

Titration algorithm: IDegLira and IDeg

FPG, fasting plasma glucose; IDeg, insulin degludec; IDegLira, insulin degludec/liraglutide combination; Met, metformin; pio, pioglitazone*Singapore, age ≥21 years; FPG, self-measured using a glucometer which was calibrated to convert blood glucose measurements to plasma glucose values; liraglutide starting dose: 0.6 mg, dose escalated by 0.6 mg/week

Gough SC et al Lancet Diabetes Endocrinol, 2014

DUAL™ I: HbA1c over time

Time (weeks)

HbA

1c(%

)

0.0

−1.91%* 6.4%

*p

DUAL™ I: percentage of patients to target

IDegLira (n=833)

IDeg (n=413)

Liraglutide (n=414)p

Conclusioni 3

Conclusioni finaliLa terapia di associazione GLP1-RA con insulina basale in associazione fissa o estemporanea è sicura ed efficace in pazienti

1) già «basalizzati» rispetto ad una ottimizzazione della titolazione, nei quali è superiore

2) già «basalizzati» rispetto alla strategia basal-bolus, nei quali non è inferiore

3) Nei pazienti in OHA naive alla terapia insulinica/iniettiva rispetto alla basalizzazione e/o GLP1-RA

Con effetti favorevoli sia rispetto al rischio di ipoglicemia che di massa corporea

Diapositiva numero 1Diapositiva numero 2Quando ?�Programma DIA Pavia�2019�Il bisogno clinico�RCTs demonstrate that many patients do not achieve�glycaemic control despite a treat-to-target approachIl bisogno clinico�Real world data in clinical practice show that many patients do not achieve glycaemic target after basal insulin initiationBarriers to traditional�basal insulin intensificationQuando la “basalizzazione”�non è sufficiente ?Diapositiva numero 9DUAL VDual V - resultsLixilan: Study Design and EndpointsLixilan: Efficacy ResultsDiapositiva numero 14Diapositiva numero 15Diapositiva numero 16Quando la “basalizzazione”�non è sufficiente ?Diapositiva numero 18Diapositiva numero 19Diapositiva numero 20Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Il paziente in GLP1-RA��Un paradigma da “sfatare”�?�Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26Diapositiva numero 27Diapositiva numero 28Diapositiva numero 29Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero 33Dual III – results�Linjawi S et al Diabetes Ther, 2017Diapositiva numero 35DUAL™ I: study designDUAL™ I: HbA1c over timeDUAL™ I: percentage of patients to targetDiapositiva numero 39Diapositiva numero 40