LASSUNZIONE DI VITAMINE SVOLGE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA CATARATTA SENILE ? Giovanni MARAINI per...

L’ASSUNZIONE DI VITAMINE SVOLGE UN RUOLO

PROTETTIVO NELLA CATARATTA SENILE ?

Giovanni MARAINI per conto del Gruppo dello Studio Clinico Controllato Italia-USA su Supplementi Nutrizionali e Cataratta Senile (CTNS)

UNIVERSITA’ DI PARMA, PARMA, ITALIALABORATORIO DI EPIDEMIOLOGIA E BIOSTATISTICA, ISS, ROMA, ITALIANATIONAL EYE INSTITUTE, BETHESDA, MD, USA

RICERCA PRE-CLINICA E CLINICA IN OFTALMOLOGIA: UN ESEMPIO DI INTEGRAZIONESCIENTIFICA.

Catania 3-5 Ottobre 2006

STUDI SPERIMENTALI ED EPIDEMIOLOGICI

HANNO GENERATO L’IPOTESI CHE L’ASSUNZIONE

DI MICRONUTRIENTI (VITAMINICI E/O MINERALI)

POSSA INFLUENZARE LO SVILUPPO E/O LA

PROGRESSIONE DELLA CATARATTA SENILE

CTNS 2006

IL FONDAMENTO DI QUESTA IPOTESI SI IDENTIFICA

CON LE CONVINCENTI EVIDENZE SPERIMENTALI

IN FAVORE DI UN RUOLO IMPORTANTE SVOLTO

DAL DANNO OSSIDATIVO NEL PROCESSO DI

OPACIZZAZIONE DELLA LENTE.

CTNS 2006

PUR IN ASSENZA, ALMENO SINORA, DI UNA

CONFERMA DI QUESTA IPOTESI CIO’ SI E’ TRADOTTO

IN QUEST’ULTIMO DECENNIO IN UNA PROGRESSIVA

DILATAZIONE DELL’ASSUNZIONE DI PREPARATI

MULTIVITAMINICI/ MINERALI DA PARTE DELLE

PERSONE ANZIANE.

CTNS 2006

OBIETTIVO DI QUESTA PRESENTAZIONE E’

L’ANALISI DELLA SOLIDITA’ E DELLA CONSISTENZA

DELLE EVIDENZE ATTUALMENTE DISPONIBILI A

FAVORE DI QUESTA IPOTESI ED ALCUNE

CONSIDERAZIONI SUGLI STUDI ATTUALMENTE IN

CORSO CHE POTREBBERO CONTRIBUIRE A

FORNIRE UNA RISPOSTA A QUESTO QUESITO.

CTNS 2006

DUE TIPOLOGIE DI STUDI SONO STATE UTILIZZATE

1. STUDI OSSERVAZIONALI TRASVERSALI

2. STUDI CLINICI CONTROLLATI RANDOMIZZATI

STUDI OSSERVAZIONALI

1. STUDI DI POPOLAZIONE

2. STUDI CASO/CONTROLLO

LE PRINCIPALI VARIABILI STUDIATE:

1. ASSUNZIONE CON LA DIETADIETARY QUESTIONNAIRES24 HR RECALLUSO DI SUPPLEMENTI VITAMINICO/MINERALI

2. MISURA DEI LIVELLI PLASMATICI DI MICRONUTRIENTI SELEZIONATI

CTNS 2006

STUDI DI POPOLAZIONE

BARBADOS EYE STUDY (1997)BEAVER DAM STUDY (2000)

RISCHIO DI CATARATTARIDOTTO CON USO REGOLAREDI MULTIVITAMINE

BEAVER DAM STUDY (1999)(FOOD FREQUENCY QUEST.)

NESSUNA ASSOCIAZIONE FRACATARATTA N ED ELEVATA ASSUNZIONE DI VIT. C, E

BLUE MOUNTAINS STUDY(2000, 2001)(FOOD FREQUENCY QUEST.)

RIDOTTA PREVALENZA DI CAT. NCON ELEVATA ASSUNZIONE DI VIT.A, B1,B2, AC.NICOTINICO

CTNS 2006

STUDI CASO/CONTROLLO FOOD FREQUENCY QUESTIONNAIRE

LENS OPACITIES CASE/CONTROLSTUDY (1991) *

INDIA/US CASE/CONTROL STUDY(1989)

RIDOTTO RISCHIO DI CATIN PERSONE CON ELEVATAASSUNZIONE DI NUMEROSIMICRONUTRIENTI

ITALIAN-AMERICAN CASE/CONTROLSTUDY (1991) *

NESSUNA ASSOCIAZIONE

*) MEDESIMO QUESTIONARIOCTNS 2006

TAVANI E COLL. (1996) EFFETTO PROTETTIVO VIT.E NESSUNA ASSOCIAZIONE VIT A, C, D, BETA-CAROTENE

• SE E’ RISCONTRABILE UNA DISCRETA CONSISTENZASUL POSSIBILE EFFETTO POSITIVO DELL’ASSUNZIONEDI PREPARATI MULTIVITAMINICI IN SENSO GENERICO,QUESTA CONSISTENZA SCOMPARE QUANDO L’ANALISIVIENE CONDOTTA A LIVELLO DELLE SINGOLE VITAMINE

• E’ VEROSIMILE CHE IL DIVERSO STATO NUTRIZIONALEDELLE POPOLAZIONI STUDIATE POSSA INFLUENZARE IRISULTATI E SPIEGARE ALMENO IN PARTE QUESTEINCONSISTENZE.

CTNS 2006

LIVELLI PLASMATICI E RISCHIO DI CATARATTA

VITAMINA C

VITAMINA E

CAROTENOIDI

VITAMINA A

RIBOFLAVINA

PROTETTIVO NESSUNO DANNOSO

SIMON, 1999JAQUES,2001VALERO, 2002

GALE, 2001

GALE, 2001 VALERO, 2002 OLMEDILLA, 2002

GALE, 2001JAQUES,2001ROUHIAINEN, 1996LESKE, 1998LYLE, 1999

DELCOURT, 2000 VALERO, 2002LESKE, 1998

CUMMING,2000LESKE, 1995

CTNS 2006

ITALIAN-AMERICAN CLINICAL TRIAL OF NUTRITIONALSUPPLEMENTS AND AGE-RELATED CATARACT (CTNS).

•1020 PARTECIPANTI (55-75 ANNI) CON ASSENZA DI CATARATTAIN ENTRAMBI GLI OCCHI (N=310) O CATARATTA INIZIALE IN ALMENO UN OCCHIO(N=710) SECONDO LE DEFINIZIONI DELLOSTUDIO

•CRITERI DI ESCLUSIONE: USO DI SUPPLEMENTI VITAMINICI DIQUALSIASI TIPO NEI 12 MESI PRECEDENTI AL RECLUTAMENTO

•CLASSIFICAZIONE FOTOGRAFICA DELLO STATO DELLA LENTESECONDO AREDS

• AL BASELINE MISURAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI:VITAMINA CVITAMINA AVITAMINA EBETA CAROTENEGR (con e senza FAD) NEGLI ERITROCITI (RIBOFLAVINA)

CTNS 2006

ASSOCIAZIONE FRA PRESENZA/ASSENZA DI CATARATTA E LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE NEI PARTECIPANTI CTNSAL BASELINEANALISI:

L’ANALISI LOGISTICA UNIVARIATA E’ STATA UTILIZZATA PER CALCOLARE L’ASSOCIAZIONE FRA LIVELLI PLASMATICI DELLE SINGOLE VITAMINE, PRESENZA/ASSENZA DI CATARATTA E I POTENZIALI FATTORI DI RISCHIO

•NEL MODELLO LOGISTICO MULTIVARIATO FINALE SONO STATE INCLUSE TUTTE LE VITAMINE ESAMINATE, ETA’, SESSO, DATA DIRECLUTAMENTO E TUTTE LE VARIABILI SIGNIFICATIVAMENTE ASSOCIATE (P<0.05) CON ALMENO UN TIPO DI CATARATTA (alcool, fumo,storia familiare,diabete, ipertensione, esposizione al sole, BMI)

CTNS 2006

CONTROLLICONTROLLI (%) (%) CATARATTECATARATTE % %

MASCHIMASCHI 53.953.9 55.555.5

ETA’ > 65ETA’ > 65 52.652.6 81.481.4

ISTRUZIONE > 8 ANNIISTRUZIONE > 8 ANNI 26.526.5 29.429.4

GEN/FRAT CON CAT GEN/FRAT CON CAT >> 1 1 32.532.5 41.141.1

DIABETEDIABETE 5.55.5 9.29.2

USO DI CORTISONEUSO DI CORTISONE 2.62.6 2.62.6

ALCOOL nienteALCOOL niente

(g/anno) (g/anno) >> 12 12 << 660 660

> > 661661<<14401440

>1441 >1441 <<8553 8553

22.322.3

32.332.3

24.024.0

21.321.3

17.217.2

24.724.7

29.229.2

28.928.9

FUMO maiFUMO mai

(pacch/anno) (pacch/anno) >> 0.12 < 13

> 13 > 13 << 2929

> 29 > 29 <<192192

48.748.7

20.620.6

24.024.0

12.612.6

41.941.9

17.817.8

29.229.2

21.821.8

B.M.I. sovrapesoB.M.I. sovrapeso 55.055.0 53.653.6

ESP.SOLE molto bassoESP.SOLE molto basso

(Indice) basso(Indice) basso

mediomedio

altoalto

2222

56.256.2

16.216.2

5.55.5

19.419.4

54.654.6

20.120.1

5.95.9

CARATTERISTICHE SOCIO-DEMOGRAFICHE E COMPORTAMENTALI

CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EPRESENZA DI CATARATTA (TUTTI I TIPI), CTNS, PARMA, ITALIAPRESENZA DI CATARATTA (TUTTI I TIPI), CTNS, PARMA, ITALIA

VITAMINAVITAMINA QUARTILIQUARTILI ADJUSTED O. ADJUSTED O. R.R.

95% C. I.95% C. I.

A (A (μmol/L)μmol/L) 0.701-1.6060.701-1.606

1.609-2.0101.609-2.010

2.014-2.4302.014-2.430

2.433-4.6392.433-4.639

1.001.00

0.910.91

0.820.82

0.740.74

----------

0.55-1.490.55-1.49

0.49-1.380.49-1.38

0.44-1.250.44-1.25

E (E (μmol/L)μmol/L) 9.868-27.8319.868-27.831

27.834-33.59927.834-33.599

33.601-41.35833.601-41.358

41.360-104.4141.360-104.41

1.00 *1.00 *

0.95 *0.95 *

1.69 *1.69 *

1.86 *1.86 *

----------

0.58-1.540.58-1.54

1.01-2.811.01-2.81

1.08-3.181.08-3.18

C (C (μmol/L)μmol/L) 0.000-30.4500.000-30.450

30.454-49.39830.454-49.398

49.404-65.44649.404-65.446

65.451-158.1965.451-158.19

1.001.00

0.770.77

0.610.61

0.700.70

----------

0.47-1.290.47-1.29

0.37-1.010.37-1.01

0.42-1.150.42-1.15

Beta-caroteneBeta-carotene

((μmol/L)μmol/L)

0.009-0.2680.009-0.268

0.270-0.4260.270-0.426

0.428-0.6910.428-0.691

0.693-2.5440.693-2.544

1.001.00

0.960.96

1.091.09

0.800.80

----------

0.58-1.510.58-1.51

0.66-1.810.66-1.81

0.47-1.370.47-1.37

Glutatione Glutatione Reduttasi (UI/g Reduttasi (UI/g Hb)Hb)

0.000-0.0660.000-0.066

0.067-0.1280.067-0.128

0.129-0.1960.129-0.196

0.197-0.7500.197-0.750

1.001.00

1.191.19

1.091.09

1.511.51

----------

0.76-1.860.76-1.86

0.69-1.730.69-1.73

0.91-2.530.91-2.53

CTNS 2006

*Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI,e data di reclutamento

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EPRESENZA DI CATARATTA CORTICALE, CTNS, PARMA, ITALIAPRESENZA DI CATARATTA CORTICALE, CTNS, PARMA, ITALIA


95% C. I.95% C. I.

A (A (μmol/L)μmol/L) 0.701-1.6060.701-1.606

1.609-2.0101.609-2.010

2.014-2.4302.014-2.430

2.433-4.6392.433-4.639

1.001.00

0.940.94

0.630.63

0.630.63

------------

0.51-1.730.51-1.73

0.33-1.200.33-1.20

0.32-1.210.32-1.21

E (E (μmol/L)μmol/L) 9.868-27.8319.868-27.831

27.834-33.59927.834-33.599

33.601-41.35833.601-41.358

41.360-104.4141.360-104.41

1.001.00

0.870.87

1.771.77

1.991.99

------------

0.47-1.590.47-1.59

0.93-3.400.93-3.40

1.02-3.901.02-3.90

C (C (μmol/L)μmol/L) 0.000-30.4500.000-30.450

30.454-49.39830.454-49.398

49.404-65.44649.404-65.446

65.451-158.1965.451-158.19

1.001.00

0.770.77

0.590.59

0.700.70

------------

0.41-1.460.41-1.46

0.31-1.120.31-1.12

0.37-1.310.37-1.31


((μmol/L)μmol/L)

0.009-0.2680.009-0.268

0.270-0.4260.270-0.426

0.428-0.6910.428-0.691

0.693-2.5440.693-2.544

1.001.00

0.980.98

0.970.97

0.820.82

------------

0.51-1.620.51-1.62

0.76-2.430.76-2.43

0.41-1.400.41-1.40


0.000-0.0660.000-0.066

0.067-0.1280.067-0.128

0.129-0.1960.129-0.196

0.197-0.7500.197-0.750

1.001.00

1.231.23

1.301.30

1.531.53

------------

0.57-1.660.57-1.66

0.56-1.630.56-1.63

0.65-2.120.65-2.12*Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento

CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EPRESENZA DI CATARATTA NUCLEARE, CTNS, PARMA, ITALIAPRESENZA DI CATARATTA NUCLEARE, CTNS, PARMA, ITALIA


95% C. I.95% C. I.

A (A (μmol/L)μmol/L) 0.701-1.6060.701-1.606

1.609-2.0101.609-2.010

2.014-2.4302.014-2.430

2.433-4.6392.433-4.639

1.001.00

1.101.10

1.021.02

0.910.91

------------

0.62-1.950.62-1.95

0.57-1.840.57-1.84

0.50-1.680.50-1.68

E (E (μmol/L)μmol/L) 9.868-27.8319.868-27.831

27.834-33.59927.834-33.599

33.601-41.35833.601-41.358

41.360-104.4141.360-104.41

1.001.00

0.980.98

1.281.28

1.581.58

------------

0.56-1.700.56-1.70

0.71-2.300.71-2.30

0.86-2.910.86-2.91

C (C (μmol/L)μmol/L) 0.000-30.4500.000-30.450

30.454-49.39830.454-49.398

49.404-65.44649.404-65.446

65.451-158.1965.451-158.19

1.00**1.00**

0.72**0.72**

0.62**0.62**

0.54**0.54**

------------

0.40-1.270.40-1.27

0.35-1.110.35-1.11

0.30-0.970.30-0.97


((μmol/L)μmol/L)

0.009-0.2680.009-0.268

0.270-0.4260.270-0.426

0.428-0.6910.428-0.691

0.693-2.5440.693-2.544

1.001.00

0.910.91

1.361.36

0.760.76

------------

0.51-1.620.51-1.62

0.76-2.430.76-2.43

0.41-1.400.41-1.40


0.000-0.0660.000-0.066

0.067-0.1280.067-0.128

0.129-0.1960.129-0.196

0.197-0.7500.197-0.750

1.001.00

0.970.97

0.960.96

1.171.17

------------

0.57-1.660.57-1.66

0.56-1.630.56-1.63

0.65-2.120.65-2.12*Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento** test per trend lineare p<0.05

CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE EPRESENZA DI CATARATTA SOTTOCAPSULARE POSTERIORE, CTNS, PRESENZA DI CATARATTA SOTTOCAPSULARE POSTERIORE, CTNS,

PARMA, ITALIAPARMA, ITALIA

VITAMINAVITAMINA QUARTILIQUARTILI ADJUSTED O. R.ADJUSTED O. R. 95% C. I.95% C. I.

A (A (μmol/L)μmol/L) 0.701-1.6060.701-1.606

1.609-2.0101.609-2.010

2.014-2.4302.014-2.430

2.433-4.6392.433-4.639

1.001.00

0.770.77

0.630.63

0.410.41

------------

0.34-1.740.34-1.74

0.27-1.500.27-1.50

0.16-1.020.16-1.02

E (E (μmol/L)μmol/L) 9.868-27.8319.868-27.831

27.834-33.59927.834-33.599

33.601-41.35833.601-41.358

41.360-104.4141.360-104.41

1.001.00

0.920.92

3.273.27

3.003.00

------------

0.38-2.250.38-2.25

1.34-7.961.34-7.96

1.22-7.371.22-7.37

C (C (μmol/L)μmol/L) 0.000-30.4500.000-30.450

30.454-49.39830.454-49.398

49.404-65.44649.404-65.446

65.451-158.1965.451-158.19

1.001.00

0.780.78

0.370.37

0.430.43

------------

0.34-1.780.34-1.78

0.15-0.930.15-0.93

0.17-1.070.17-1.07


((μmol/L)μmol/L)

0.009-0.2680.009-0.268

0.270-0.4260.270-0.426

0.428-0.6910.428-0.691

0.693-2.5440.693-2.544

1.001.00

1.531.53

1.321.32

1.431.43

------------

0.64-3.630.64-3.63

0.54-3.250.54-3.25

0-58-3.490-58-3.49


0.000-0.0660.000-0.066

0.067-0.1280.067-0.128

0.129-0.1960.129-0.196

0.197-0.7500.197-0.750

1.001.00

1.211.21

0.640.64

1.281.28

------------

0.55-2.660.55-2.66

0.27-1.480.27-1.48

0.53-3.110.53-3.11

*Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento CTNS 2006

QUESTI RISULTATI NON AIUTANO CERTAMENTE A DIRIMERE LE

INCONSISTENZE DELLA LETTERATURE E SOTTOLINEANO PIUTTOSTO

I LIMITI DI UN APPROCCIO DI EPIDEMIOLOGIA ANALITICA QUANDO

DA UNA GENERICA “ASSUNZIONE DI VITAMINE” L’ANALISI VOGLIA

ESSERE APPROFONDITA A LIVELLO DEI SINGOLI MICRONUTRIENTI

CTNS 2006

TUTTI GLI STUDI SOPRA RIPORTATI SOFFRONO DELLE LIMITAZIONI

INTRISECHE AGLI STUDI OSSERVAZIONALI

1. Bias di selezione

2. Impossibilità di escludere tutti i fattori di confondimento (unadjusted confounding)

3. Limiti dei questionari nutrizionali (food frequency questionnairese 24 hr recall))

4. Variabilità temporale dei livelli plasmatici dei micronutrienti

5. Differenze nutrizionali fra le popolazioni utilizzate che rendonoinattendibile il paragone

CTNS 2006

QUESTI LIMITI INTRINSECI DEGLI STUDI OSSERVAZIONALI SI

RIDUCONO DRASTICAMENTE NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI

(INTERVENTION STUDIES) PER EFFETTO DELLA RANDOMIZZAZIONE.

IN MANCANZA DI CONSENSO SUL POSSIBILE RUOLO DI SINGOLE

VITAMINE NELLO SVILUPPO DELLA CATARATTA, LA MAGGIOR

PARTE DEI TRIALS HANNO VALUTATO L’USO DI DOSI ELEVATE DELLE

TRE VITAMINE DOTATE DI SPICCATA AZIONE ANTI-OSSIDANTE,

VITAMINA E, VITAMINA C E BETACAROTENE.

CTNS 2006

PUR NUMERICAMENTE LIMITATI, QUESTI TRIALS HANNO FORNITOTUTTI RISULTATI NEGATIVI.

vitamina E (500 U.I./ giorno per 4 anni) McNeil et al. Ophthalmology 2004; 111: 75

Beta-carotene(50 mg/gg alterni) Christen et al. Arch Ophthalmol 2003;121: 372

Beta carotene (20 mg/g) e alfa-tocoferolo (40 mg/g) per 6-7 anniTeikari et al. Acta Ophthalmol Scand. 1997;75: 634

vitamina C (500 mg), beta carotene (15 mg), vitamina E (400 UI)(3 volte/settimana per 5 anni) ) Gritz et al. BJO 2006; 90: 847

Dosi elevate di VITAMINA C, E, BETA CAROTENE per 6 anni AREDS Arch Ophthalmol 2001;119: 1439

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SOLAMENTE UNO STUDIO ( 3 anni)

(REACT) (Chylack LT et al. Ophthalmic Epidemiol 2002, 9: 49-80)

CHE HA USATO UNA COMBINAZIONE DI TUTTE E TRE LE VITAMINE,

E UTILIZZANDO UNA ANALISI DIGITALE DELLE FOTOGRAFIE

HA RIFERITO UNA “PICCOLA RIDUZIONE DELLA PROGRESSIONE

DELLA CATARATTA” DI CUI NON E’ AGEVOLE VALUTARE

IL SIGNIFICATO CLINICO.

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Sperduto RD, Hu TS, Milton RC, et al.The Linxian cataract studies: two nutrition intervention trials. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1246-1253.

5-6 anni di follow-up 65-74 anniValutazione della prevalenza di cataratta (LOCS II) effettuata alla fine deglistudi.

Trattamento:

supplemento vitaminico minerale (Centrum 2 cp/die) (1,5-3 volte la RDA) riduzione 36% prevalenza cat N

riboflavina (3 mg) e Niacina (40 mg)riduzione 44% prevalenza cat N

Nessun effetto di : retinolo/zinco Acido ascorbic /molibdeno selenio/alfa-tocoferolo/beta carotene

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CENTRUM USE AND PROGRESSION OF AGE-RELATED

CATARACT IN THE AGE-RELATED EYE DISEASE STUDY.

A Propensity Score approach. AREDS Report # 21

Ophthalmology 2006; 113: 1264-70.

PROGRESSIONE DELLA CATARATTA NUCLEARE 0.R. 0.7595% C.I. 0.61 – 0.91P = 0.004

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IN CONCLUSIONE:

SI PUO’ RITENERE CONVINCENTE LA DIMOSTRAZIONE DELLAINEFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE(5-10 VOLTE LA RDA) DI VITAMINA E, C, BETA-CAROTENE.

NON PUO’ ESSERE ESCLUSA UNA AZIONE PROTETTIVA DI ALTRI MICRONUTRIENTI O MINERALI AL MOMENTO NON IDENTIFICATI

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GRUPPO DI STUDIO CTNS: Università di Parma: G. MARAINI, MD (P.I.), S.L. WILLIAMS, G. BARATTA, MD, L. BRACCIO, MD,M. CAMPARINI, MD, A. LAMEDICA, MD, N. UNGARO, MD, R. ALDIGERI, DSc, F. GRASSI, PhD, S. PISI, P. PAZIENZA.

Personale precedente: P. GRAZIOSI, MD, G. ALBERTI, DSc, A. BALLABENI, DSc, A. FIORI, Dchem,C. GRASSI, DSc, L. BOLSI, DSc, P. DONDI, E. LEOPARDO, A. RONCHEI, C. TENCANI, D. AMBROSOLI,I. MENEGHETTI.

Centro Nazionale di Epidemiologia, ISS, Roma: F. ROSMINI, ScD. MPH, L. FERRIGNO, S. CRATERI,F. MARZOLINI.

NEI Support Coordinating Center, The EMMES Corporation, Rockville, MD: R.C. MILTON, PhD,T.E. CLEMONS, PhD.

National Eye Institute, NIH, Bethesda, MD : R.D. SPERDUTO, MD (P.I.), F.L. FERRIS III, MD.

CONTRACT N 01-EY-5-2100 NEI, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Bethesda, MD

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LASSUNZIONE DI VITAMINE SVOLGE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA CATARATTA SENILE ? Giovanni MARAINI per...

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