L’antisepsi

Le prime procedure antisettiche si possono far risalire ad Ippocrate che utilizzava catrame e vino per medicare le ferite.

Nel XVI secolo il chirurgo militare Ambroise Paré usava un decotto a base di salvia, rosmarino, timo, lavanda e altre piante in vino bianco per attenuare e risolvere le ferite infette.

Intorno al 1750 un altro chirurgo militare, Sir John Pringle, condusse una serie di esperimenti per determinare la sostanza più efficace per ritardare la putrefazione della carne bovina. Tra le sostanze sperimentate vi erano il cloruro di sale, l’alluminio, il nitrato di potassio, il carbonato e il cloruro d’ammonio, e la canfora che si rivelò quella più efficace. Pringle usò il termine antisettico per descrivere queste sostanze, anche se prima di lui lo utilizzo un certo Mr. Place nel 1721 in un pamphlet sulla peste.

Pringle fu uno dei primi a capire l’importanza dell’igiene in ambito sanitario, in particolare militare, e fu anche uno degli ispiratori, insieme a Henry Dunant, dei principi che portarono alla fondazione della Croce Rossa nel 1864.

L’antisepsi

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865), ginecologo ungherese, lavorava nell’Ospedale Generale di Vienna quando cominciò ad interessarsi delle cause dell’elevata mortalità tra le puerpere in ospedale (molto superiore rispetto a chi partoriva a casa).

Semmelweis osservò che la mortalità nella Prima Clinica Ginecologica dove gli studenti effettuavano il tirocinio, era del 9,9% mentre nella Seconda Clinica era del 3,3%. A quei tempi il concetto di contagio non era ancora stato definito e la spiegazione accademica delle morti era quella dei miasmi venefici.

Con non poche difficoltà Semmelweis ottenne che medici e studenti si lavassero le mani disinfettandolo con un derivato del cloro prima di visitare le puerpere. In pochi mesi la mortalità crollo al 1,27%.

La morte per setticemia nel 1847 di un medico dell’ospedale, amico di Semmelweis, a seguito di una ferita procuratasi durante una autopsia fece balenare al ginecologo ungherese l’idea che la fonte delle infezioni puerperali fossero soprattutto gli studenti che dopo le autopsie si recavano nella Prima Clinica Ginecologica. Semmelweis denominò “particelle cadaveriche” l’agente causale che veniva trasportato dai cadaveri alle puerpere.

L’antisepsi

Alla fine del XIX secolo acquistarono popolarità diverse preparazioni antisettiche a base di cloramina, tintura di iodio e iodoformio. Ma la vera rivoluzione nella prevenzione delle infezioni ospedaliere è costituita dall’introduzione dell’acido carbolico (fenolo) da parte di Joseph Lister.

Nato a Londra nel 1827 Lister assistette da studente alla prima operazione in cui si utilizzò l’anestesia con cloroformio nel 1846. Divenuto chirurgo nel 1852 dedicò la sua vita, influenzato dal lavoro di Pasteur sui microorganismi, alla ricerca di sistemi per preverire la sepsi.

Nonostante i successi la diffusione delle pratiche di asepsi e antisepsi furono spesso contrastate. Al successo di Lister contribuì il fatto di avere adottato le sue procedure nell’operare la regina Vittoria che lo proclamò prima baronetto e poi Lord. Ma il momento più memorabile della sua vita fu incontrare Pasteur a Parigi in occasione delle celebrazioni per il 70° compleanno del grande microbiologo.

Il primo paziente sul quale Lister utilizzo il fenolo fu un bambino di 11 anni con una frattura esposta. Altri 10 casi furono trattati con un’unica morte per emorragia e non per infezione post-operatoria. Lister introdusse l’uso del fenolo sia per la disinfezione deli strumenti chirurgici che dell’ambiente.

L’incontro tra Lord Lister e Pasteur alla

Sorbona (Parigi)

Nel XIX secolo si fecero anche notevoli progressi nel campo della tecnica farmaceutica. Ricordiamo tra gli altri il lavoro del farmacista francese Stanislas Limousin (1831-1887) che introdusse la colorazione dei veleni, sviluppo e perfezionò gli apparati per la somministrazione dell’ossigeno, inventò apposite ampolle di vetro sterilizzabili per conservare soluzioni per uso ipodermico, realizzò i wafer cachet.

Cronologia della Scienza - 8 -

1876

N. Otto inventa il motore a combustione

1879

La lampadina di Edison

1884 1885

Stanley inventa la moderna bicicletta

1885

Benz inventa la prima automobile

Il meridiano di Greenwich

Röntgen scopre i raggi X

1888

Hertz e le onde radio

1889

La macchina per cucire di Singer

1890 18951895

Ramsay scopre l’elio anche sulla

terra

Rinvenimento a Giava del Homo

erectus

1895

Marconi inizia le sue ricerche

sulla radio

1895

I fratelli Lumière e il cinema

1896

Becquerel e le radiazioni

e la storia continua…1898

I coniugi Curie scoprono il radio e

il polonio

 XIX SECOLO: NASCE L’INDUSTRIA FARMACEUTICA

Stabilimento Carlo Erba a Milano, reparto per la preparazione di capsule gelatinose

LE PRIME INDUSTRIE FARMACEUTICHE

Nel 1827 il farmacista tedesco Henrich E. Merck trasforma la spezieria, che la sua famiglia possiede da tre secoli a Darmstadt, in una fabbrica per la produzione di cocaina e morfina

1863 Bayer e Hoechst (Germania)

1865 BASF (Germania)

1871 Schering (Germania)

1884 CIBA e Geigy (Svizzera)

1886 Sandoz (Svizzera)

1894 Hoffman-La Roche (Svizzera)

1865 Ditta Commerciale Carlo Erba (Italia)

1890 Dompè-Adami (Italia)

1884 Lepetit-Dolflfus-Ganseer (rappresentanti in Italia della Bayer)

XIX SECOLO: LA SINTESI CHIMICA DEI FARMACI

Dal XIX al XX secolo:Cronologia delle principali scoperte farmacologiche

1867: Acetanilide (Antifebbrina) – C.F. Gerhardt

1884: Fenazone (Antipirina) – L. Knorr

1887: Fenacetina – A. Kast e C. Hinsberg

1893: Aminofenazone (Piramidone) – F. Stoltz

1897: Ac. acetilsalicilico (Aspirina) – F. Hoffmann

1903: Barbital (Veronal) – Fischer e von Mering

1909: Salvarsan (606) – Paul Erlich

1864: Ac. Barbiturico (ac. malonico+urea) – A. von Baeyer

1888: Paracetamolo (Acetaminofene) – von Mering

Paul Ehrlich (1854-1915) è considerato il “padre” della moderna farmacologia, sia per le “intuizioni” teoriche che per le metodologie sperimentali utilizzate.

Ehrlich intraprese la sua brillante carriera, che lo portò anche al premio Nobel nel 1908, studiando la fissazione dei coloranti alle cellule.

A lui si deve, nel 1880, la suddivisione dei leucociti in acidofili, basofili e neutrofili.

Nel 1898 formulò la teoria del “recettore specifico” per coloranti, tossine e farmaci. Notevoli furono anche i suoi studi nel campo immunologico e dei tumori.

La prima descrizione della sifilide risale al 1519, ad opera di un tedesco Ulrich von Hutten, in seguito morto a causa della malattia.

Nel 1530, Girolamo Fracastoro, medico, poeta, astronomo veronese, coniò il nome di sifilide, dal mito del pastore Sifilo. Nel suo poema, Syphylis sive morbus gallicus, descrive solo le lesioni secondarie dell’infezione, a livello cutaneo, ma nel secondo trattato De Contagione et Contagiosis Morbis , scritto 15 anni dopo, riconosce la lesione primaria, a livello degli organi sessuali

L’origine della sifilide è ancora incerta, tuttavia sembra certo che spirochette del tipo Treponema siano state sempre presenti in Europa dando origine a forme lievi della malattia. Si deve a Colombo e ai suoi uomini l’importazione in Europa del più potente Treponema pallidum causa delle forme gravi della sifilide (10 milioni di morti tra il 1495 e il 1510).

Paracelso trattava la sifilide con i sali di mercurio, probabilmente uccidendo tanti pazienti quanti ne curava. Per centinaia di anni non fu disponibile una terapia adeguata per questa terribile malattia sessuale, che ancora oggi colpisce nel mondo circa 20 milioni di persone all’anno.

UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE

Manifesto del 1884

A partire dall’Atoxyl (derivato dell’arsenico scoperto da Béchamp), che veniva utilizzato nelle tripanosomiasi, Erlich preparò diverse centinaia di analoghi valutandone l’attività biologica. Il trionfo di Erlich si ebbe quando provò gli analoghi dell’atoxyl sul treponema.

Il composto 606, poì chiamato Salvarsan (salvare attraverso l’arsenico). Si rivelò estremamente efficace verso il treponema. In seguito, nel 1930, venne sostituito dal Mapharsen meno tossico e più efficace.

UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE

Dal XIX al XX secolo:Cronologia delle principali scoperte farmacologiche

1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens

1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina

1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina

1921: Banting, Best e Mcleod isolano l’insulina. L’anno dopo un ragazzo di 14 anni, L. Thompson, fu il primo paziente a dovere la sua sopravvivenza alla somministrazione di insulina.

1928: A. Fleming scopre la penicillina

Alexander Fleming

Alexander Fleming (1881-1955) nacque a Lochfield, una fattoria poco fuori Darvel, piccola città dell’Ayrshire in Scozia.Laureatosi in Medicina a Londra iniziò a lavorare al St. Mary’s Hospital mostrando un forte interesse per la batteriologia.

La scoperta della penicillina, come è noto, avvenne per caso nel 1928. Fleming aveva preparato una piastra Petri, seminata con un ceppo batterico di Staphylococcus aureus, che venne contaminata da una muffa del genere Penicillium notatum.

Fleming si accorse (pare pronunciando le parole “che strano”) che i batteri erano cresciuti su tutta la piastra tranne che nella zona circostante la muffa contaminante. Correttamente egli dedusse che la muffa aveva rilasciato una qualche sostanza che inibiva la crescita batterica.

Fleming chiamò la sostanza, prodotta dal Penicillium notatum, penicillina e pubblicò la sua scoperta l’anno successivo nel British Journal of Experimental Pathology.

In realtà Fleming non era stato il primo a descrivere le proprietà antibatteriche del Penicillium. Prima di lui l’avevano fatto J. Burdon Sanderson nel 1870, Lister nel 1871, W. Roberts nel 1874, John Tyndall nel 1875 e D.A. Gratia nel 1925. Tuttavia a differenza dei suoi predecessori Fleming si rese maggiormente conto dell’importanza della scoperta.

Forse quest’ultima osservazione non è del tutto corretta, in quanto Fleming dopo alcuni vani tentativi di isolare e produrre la penicillina abbandonò del tutto gli esperimenti nel 1932 convinto, come disse poi, che non fosse in grado di curare gravi infezioni. Tuttavia egli salvaguardò il suo “inusuale” ceppo di Penicillium notatum per gli scienziati che lo seguirono nell’opera.

Howard Florey

Ernst Chain

The Oxford University Team

Howard Florey (1898-1968), australiano di nascita, era professore di Patologia

alla W. Dunn School of Pathology

Ernst Chain (1906-1979), biochimico assistente di Florey,

era un ebreo tedesco fuggito dalla Germania subito dopo l’avvento di Hitler al potere

Florey e Chain da tempo si interessavano di sostanze antibatteriche. Nel 1937 Chain aveva spiegato le modalità d’azione del lisozima scoperto da Fleming 15 anni prima.

Dopo aver letto l’articolo del ’29 di Fleming, Chain decise di studiare a fondo la penicillina. Con sua sorpresa trovò in un laboratorio dell’Università un ceppo di Penicillium notatum di Fleming: iniziarono le ricerche.

In pochi mesi si riuscì ad avere una certa quantità di penicillina relativamente pura. Nel 1940 su Lancet venne pubblicato il primo lavoro “Penicillin as a Chemotherapeutic Agent”. Nel 1941, dopo che Abraham era riuscito ad eliminare i pirogeni presenti nella penicillina, venne pubblicato, sempre su Lancet, il primo lavoro di ricerca sull’uomo.

Propaganda della penicillina durante la II guerra mondiale

Il problema a quel punto era quello di riuscire a produrre la penicillina in quantità tali da combattere le malattie batteriche a livello delle popolazioni.

Florey si recò negli USA e contribuì a convincere le industrie farmaceu-tiche ad uno sforzo collaborativo che portò in breve tempo a produrre notevoli quantità di penicillina.

Più di 21 compagnie farmaceutiche si impegnarono nella produzione di penicillina, dal gennaio al marzo ’43 furono prodotte solo 400 milioni di unità di penicillina, ma alla fine della guerra le industrie USA producevano 650 miliardi di unità al mese.

1948 Modern Medicine Magazine

L’impatto della penicillina in ambito terapeutico fu impressionante, e naturalmente si ebbe un enorme impulso anche nel campo della ricerca.

Fleming, Florey e Chain nel 1945 furono insigniti del premio Nobel per la scoperta e l’applicazione terapeutica della penicillina.

Nel 1957 J.C. Sheehan del MIT riuscì ad effettuare la prima sintesi totale di una penicillina naturale.

La struttura chimica della penicillina era stata determinata nel 1945 da Dorothy C. Hodgkin (1910-1994), biochimica inglese, che vinse nel 1964 il premio Nobel per le sue tecniche di cristallografia ai raggi X .

Con la scoperta della penicillina iniziava così l’era degli antibiotici

Dal XIX al XX secolo:Cronologia delle principali scoperte farmacologiche

1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens

1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina

1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina

1922: Banting a Best isolano l’insulina

1928: A. Fleming scopre la penicillina

1935: G. Domagk sintetizza il Prontosil rosso (primo sulfamidico)

1937: Daniel Bovet realizza il primo antistaminico

1939: Campbell e Link identificano dal trifoglio odoroso il dicumarolo

1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia

Dal XIX al XX secolo:Cronologia delle principali scoperte farmacologiche

1942: Mecloretamina: Goodman e Gilman

Dalle armi chimiche ai farmaci: Inizia

l’era degli antitumorali

Tumore e antitumorali

Ippocrate negli Aforismi parla di “cancro occulto”, introducendo il concetto di metastasi

I chirurghi egiziani regolarmente identificavano e recidevano tumori

Nel 1700 il medico italiano Bernardino Ramazzini osserva la prevalenza di tumore al seno nelle monache rispetto alle donneche avevano partorito e allattato molti figli

Nel 1775 il chirurgo inglese Percival Prottosserva per primo una forma di cancro professionale, quello dello scroto, tipico degli spazzacamini, gettando le basi per la moderna epidemiologia dei tumori

Tumore e antitumorali

1875: Von Volkmann descrive l’alta incidenza di tumori della pelle nei lavoratori delle industrie di catrame e paraffina a Manchester

Altre antiche associazioni tra insorgenza di tumori ed esposizioni ad agenti chimici:

1876: Joseph Bell descrive il cancro da paraffina tra i lavoratori dell’industria di olio di scisto

1887: Descritto il cancro dei filatori causato dall’olio minerale usato nelle industrie per la filatura del cotone nel Lancashire

Gli antiumorali

•Il gas mostarda, usata nel 1917dai tedeschi a Ypres e denominata in seguito iprite, produceva linfopenia e distruzione del midollo• Tra le due guerre G e G condussero ricerche su questo gruppo di sostanze su animali da laboratorio e sotto il segreto militare•Dopo la prima somministrazione su un paziente con il morbo di Hodgkin nel 1942, la mecloretamina (un’altra mostarda azotata) fu somministrata in ospedale a più di 150 pazienti e ne furono osservati anche i numerosi effetti avversi.•Alla fine della seconda guerra mondiale i risultati furono resi pubblici ed iniziò la chemioterapia antitumorale

Altri antitumorali

1958:Vincristina e vinblastina, alcaloidi presenti nella pervinca del madagascar (Vinca rosea) bloccano la mitosi cellulare e sono usati nel trattamento di leucemie, linfomi e cancro testicolare.

1974: Actinomicina D antibiotico prodotto da ceppi di Streptomyces che inibisce le cellule in rapida proliferazione legandosi alla doppia elica del DNA. Altri antibiotici ad attività antitumorale sono: daunorubicina e doxorubicina (prodotti da miceti), bleomicine (Streptococcus verticillus), mitomicina (Streptococcus caespitosus)

1947: Metotrexate, il primo degli antimetaboliti. In seguito saranno scoperti il fluorouracile, la citarabina e la mercaptopurina

Dal XIX al XX secolo:Cronologia delle principali scoperte farmacologiche

1942: Mecloretamina – Goodman e Gilman

1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia

1945: Waksman scopre la streptomicina

1945: Chorine scopre che la nicotinamide ha azione tubercolostatica

1948: Corticosteroidi – Kendall, Hench e Reichstein

1952: J. Delay e P. Deniker usano la clorpromazina (Largactil) per primi nella malattia mentale. H. Laborit la utilizza in anestesia.

1955: Il primo antidiabetico orale, la tolbutamide

1960: Vengono introdotte in clinica le benzodiazepine

DALL’ACACIA ALLA PILLOLA:Storia dei farmaci contraccettiviDALL’ACACIA ALLA PILLOLA:Storia dei farmaci contraccettivi

Papiro di Kahun (ca. 1825 a,C.). University College Londonscoperto da Flinders Petrie nel 1889 nel sito Fayum di Lahun

La contraccezione una storia antica……

Nel Papiro di Kahun, noto anche come il “papiro ginecologico”, i paragrafi 20-22 trattano dei metodi contraccettivi, tra i quali si cita l’uso di un impasto a base di escrementi di coccodrillo, miele e latte acido.

Sempre dall’antico Egitto ci viene la descrizione di come l’inserimento in vagina di una garza può prevenire una gravidanza (geroglifico del 1550 a.C., Museo Egizio di Berlino).

Nel famoso Papiro di Ebers (ca. 1534 a. C. ma forse risalente al 3000 a.C.) vengono descritti tamponi contraccettivi medicati a base di miele, datteri e punte di acacia. Oltre che meccanicamente il tampone funzionava anche chimicamente in quanto l’acacia fermentando si trasforma in acido lattico che possiede azione spermicida.

Romani e greci usavano tamponi vaginali inzuppati in erbe, corteccia di pino, galle di quercia, mirto e vino. Come contraccettivi orali (attribuiti ad Ippocrate) si utilizzavano bevande acquose contenente zolfo, solfato di rame, solfato di ferro e alluminio o preparazioni fatte con alloro, radici di peonia, semi di ortica…............

Di tutto e di più……

Di metodi contraccettivi si occupò anche Sorano,famoso ginecologo greco del II secolo operante a Roma.Nella sua opera “Gynecia” descrive la differenza tra contraccezione "atokion" e aborto "phtorion": "la prima parola indica un metodo che previene il concepimento, la seconda e' invece un rimedio che elimina il feto". Tra i suoi metodi contraccettivi ricordiamo il suggerimento di bere l’acqua in cui i fabbri tempravano i metalli, di saltare sette volte all’indietro dopo un rapporto, e l’uso di pessari imbevuti in olii e sostanze gommose.

Nel periodo imperiale a Roma, oltre alla diffusione della abluzioni anticoncezionali, si utilizzavano le vesciche natatorie di certi pesci come rudimentali preservativi.Agli arabi sembra risalire il primo dispositivo intrauterino precursore dei moderni IDU (Intra Uterine Devices).

Di tutto e di più……

Aristotele ci descrive che i carovanieri che si apprestavano ad attraversare il deserto per impedire che i cammelli rimanessero gravide inserivano nell’utero delle femmine un filo di paglia o di crine.

Altri rimedi utilizzati nei secoli: bere acqua di lavaggio dei cadaveri, mangiare api morte; batuffoli vaginali imbevuti di olio e aceto o ai succhi di cipolla o menta piperita; Casanova descrive l’usanza di inserire un mezzo limone in vagina; infusi di scorza di salice, di foglie di noce, di zafferano, estratti di alloro, pozioni a base di polvere da sparo, acqua in cui i fabbri tempravano i forcipi, pillole di olio e mercurio. Mentre una qualche efficacia sembrano avere avuto il decotto di Stevia rebaudia preparato dagli indios del Mato Grosso e soprattutto l’estratto di Lithospermum ruderale, in uso presso i popoli indù da più di 2 millenni, per la capacità di inattivare le gonadotropine.

Di tutto e di più……

L’avvento della pillola

Il XX secolo si apre così senza la disponibiltà di farmaci contraccettivi. Gli unici metodi anticoncezionali erano di tipo meccanico: il preservativo, utilizzato soprattutto per prevenire le malattie veneree, e il diaframma.

Indispensabile premessa allo sviluppo di un farmaco contraccettivo furono gli studi di Knauer nel 1900 sulla natura ormonale del controllo ovarico del sistema riproduttivo. Si apriva così la via alla comprensione dei meccanismi del ciclo femminile e della riproduzione. Contributi determinanti si ebbero negli anni ’20-’30 da Allen e Corner (progesterone), Doisy (che isola e identifica l’estrogeno nel 1929), Loewe, Lange, Frank, Butenandt, Haberlandt……....

All’inizio degli anni ‘60 si arriva infine all’identificazione da parte di Jensen e coll. dei recettori intracellulari per gli estrogeni nei tessuti bersaglio.

C. Goodyear

L’avvento della pillola

Agli inizi degli anni ’50 la possibilità di produrre un farmaco contraccettivo era ostacolata più da ragioni etiche e religiose che non dalla mancanza delle conoscenze scientifiche.

In questo senso un ruolo importante per la scoperta

della “pillola” viene riconosciuto a due tra le più note donne del movimento

femminista americano: Katharine McCormick e

Margaret Sanger.

Katharine McCormick(1875-1967)

Margaret Sanger(1879-1966)1914

L’avvento della pillola

La Sanger nel 1951 incontra Gregory Pincus e lo invita a scoprire una “pillola magica”. Un problema da risolvere è quello di trovare fondi. Un primo grant viene fornito a Pincus dalla Planned Parenthood Federation of America. Successivamente la McCormick contribuisce in maniera sostanziale con $ 40.000.

G. Pincus, nato nel 1903 nel New Jersey da immigrati russi di religione ebraica, era un brillante e spregiudicato ricercatore già professore ad Harvard che nel 1944 aveva fondato, insieme ad Hoagland, la Worcester Foundation for Experimental Biology. Il suo primo determinante passo fu quello di dimostrare, insieme a Chang, l’azione anti-ovulatoria del progesterone nei mammiferi.

L’avvento della pillola

Tuttavia il primo progestinico sintetico, il 19-norprogesterone, fu messo a punto in Messico nel 1951 da Carl Djerassi presso i laboratori della Sintex. Così come il primo progestinico attivo per via orale: il noretisterone ad opera di Miramontes.

Il secondo progestinico di sintesi attivo per via orale, il noretinodrel, fu invece realizzato da Frank Colton, nei laboratori della Searle, nel 1953.

Pincus e John Rock, professore di ginecologia ad Harvard, che avevano unito le loro forze effettuarono a Boston nel 1954 la prima sperimentazione su 50 donne.

La prima sperimentazione umana ebbe successo. Tuttavia per avere il permesso per la commercializzazione del farmaco era necessario effettuare un trial su larga scala. Dove andare visto che negli USA vi erano leggi contro il controllo delle nascite?

Perché non andare nel Portorico, dove il problema demografico aveva assunto in quegli anni dimensioni drammatiche? E così nel 1956 Pincus e Rock sbarcarono all’aeroporto di San Juan con le valigie piene di Enovid® (il nome dato dalla Searle al farmaco), contenente 10 mg del progestinico noretinodrel e 0,15 mg dell’estrogeno mestranolo.

L’avvento della pillolaPincus e Rock Iniziarono la distribuzione gratuita del farmaco e un’intensa campagna di propaganda (tennero anche conferenze in carcere). Non senza contrasti (in un paese a maggioranza di cattolici, vi furono anche manifestazioni e i due Yankee furono accusati di essere dei delinquenti che volevano sterilizzare tutte le donne), riuscirono a portare a termine i loro esperimenti e alla fine del 1957 resero noti i primi risultati: su 265 donne sposate che avevano preso la pillola solo 5 ebbero una gravidanza indesiderata. Oltre che a Portorico altri trial vennero eseguiti ad Haiti e a Mexico City.

Già nel 1957 la FDA approvò l’uso della “pillola” per le irregolarità mestruali e nel 1960, infine, per il controllo delle nascite.

Poster che spiega l’uso della pillola, Malesia

Ovviamente altre industrie farmaceutiche entrano nel ricco mercato dei contraccettivi orali e sviluppano nuove formulazionifarmaceutiche.

In pochi anni la “pillola” si è diffusa in tutto il mondo con un impatto scientifico, sociale e culturale enorme.

Negli USA entro due anni dalla sua com-mercializzazione la pillola era utilizzata da 1,2 milioni di donne, diventate 5 milioni entro 5 anni fino a superare i 10 milioni di donne all’anno.

In Italia si stima che attualmente siano circa 2,5 milioni le donne che utilizzano contraccettivi orali. Cioè circa il 20% della popolazione femminile sessualmente attiva (15-44 anni).

Dal XIX al XX secolo:Cronologia delle principali scoperte farmacologiche

1960-70: Studi e introduzione della L-Dopa per la terapia del Parkinson

1962: Primi studi sull’azione dei Ca-antagonisti

1972: Il primo anti-H2 antagonista, la burinamide – Black e coll.

1973: Propanololo (Inderal) – Prichard e Black

1976: La prima statina, la mevastatina –Endo e coll.

1977: La nifedipina (Kohlhardt, Fleckeinstein) e il captopril (Cushman)

1980- 2000: L’avvento delle biotecnologie

Insulina umanaSomatotropinaInterferone-AlteplaseEritropoietinaFilgrastimFattore VIlIInterferone-βFollitropin α e βDaclizumabRituximabInfliximabEtanerceptBasiliximab

Diabete Deficit crescitaAntivirale Trombosi Eritropoiesi Leucopenia EmofiliaSclerosi multiplaInfertilità femm. Trapianto organi Linfoma non Hodgkin Morbo di Crohn Artrite reumatoide Trapianto organi

1982 1984 19861987 1988 199119931996199619971997199819981998

Farmaco

Applicazione

Anno

Alcuni farmaci ottenuti con le biotecnologie disponibili in terapia

I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”

Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali.

Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.

In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.

Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci

1948: spartiacque per gli studi clinici(da un editoriale del BMJ, 1998)

Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C).

Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra

Caratteristiche dello studio:Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale

Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi

Analisi dei risultati dopo 6 mesi

Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

L’importanza del metodo

Anni 30-50 Trial controllati non randomizzati

Fino agli anni 30 Trial non controllati

Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci

Anni 50-80 Trial controllati randomizzati

Anni 80 Mega trial, review sistematiche, meta-analisi

Ma è anche necessario che il metodo venga usato…..

Ad esempio nel 1996 su sei riviste di chirurgia generale il 46% degli articoli erano osservazioni non controllate di pazienti e solo il 7% erano studi clinici controllati

Albert Neisser (1855-1916)

Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800

1892, gli esperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti

29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso

Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblicaThe confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti

In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

Le tragedie della sperimentazione non etica

La sperimentazione umana neilager nazisti e giapponesi

Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia

Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari)Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito

Dr. Joseph Mengele (1911-?)

STORIA DELLA FARMACOLOGIA:non solo successi!!!

Non esistono, purtroppo, farmaci privi di effetti dannosi. Come abbiamo visto questa affermazione era nota già nell’antichità. Così la storia della farmacologia è anche segnata da eventi negativi, alcuni dei quali particolarmente drammatici.

Forse l’evento che maggiormente ha impressionato l’opinione pubblica e che ha posto con forza all’attenzione delle autorità sanitarie il problema della sicurezza dei medicinali è il caso della talidomide.

La talidomide è un sedativo-ipnotico messo in commercio nel 1957 dalla ditta tedesca Chemie Grünenthal con il nome commerciale di Contergan. Il farmaco oltre che in Germania venne commercializzato in altri 46 paesi del mondo con diverse denominazioni: Asmadion, Imidene, Quetimid, Sedoval, Valip…………. Una massiccia campagna pubblicitaria in Europa e nel mondo portò ad un rapido successo del farmaco, che si poteva anche acquistare in farmacia senza ricetta medica.

La tragedia della talidomide

Nel pubblicizzare la talidomide la ditta sottolineava in modo particolare la sua completa atossicità, raccomandandone l’uso anche per i neonati e i bambini. Il Contergan veniva anche descritto come il miglior farmaco da somministrare alle gestanti e alle madri che allattano poiché “non danneggia né la madre né il bambino”.

Queste affermazioni si basavano essenzialmente sulla mancanza di tossicità acuta negli animali di laboratorio. Ma la tossicità cronica?In ogni caso il farmaco venne largamente utilizzato da molte donne gravide per trattare soprattutto fenomeni d’insonnia.

Nel 1959 cominciarono ad arrivare alla ditta le prime segnalazioni di effetti avversi da talidomide, di particolare gravità erano le osservazioni di un neurologo tedesco, Ralf Voss, concernenti la possibilità di polineuriti periferiche. Simili osservazioni vennero fatte in seguito anche da altri neurologi, quali Laubenthal e Raffauf. La Chemie Grünenthal, anche in considerazione del fatto che le vendite di talidomide rappresentavano il 46% dell’intero fatturato, cercò in tutte le maniere di nascondere e minimizzare questi gravi eventi avversi.

La tragedia della talidomide

Ma l’anno cruciale per la talidomide e per la ditta produttrice fu il 1961, quando iniziarono i primi sospetti che il farmaco era tutt’altro che sicuro quando somministrato in gravidanza.

Già alla fine del 1960 pediatri e genetisti tedeschi avevano cominciato a notare un certo numero di bambini con malformazioni non usuali, tra le quali la focomelia (dal greco phoke= pinna e melos= arto). Durante un Congresso di pediatri nel novembre del 1961, il Dr. Lenz suggerì che queste malformazioni potevano essere collegate all’uso della talidomide.

Quasi contemporaneamente il ginecologo australiano McBride faceva la stessa deduzione ed inviava una lettera di 15 righe, diventata famosa, alla rivista scientifica Lancet (McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358).

La tragedia della talidomide

“Dear Sir,In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?”

Alla lettera di McBride seguirono quelle di altri medici: il già citato Lenz, Pfeiffer e Kosenow, poco prima (26 novembre 1961) anche un quotidiano tedesco, il Welt am Sonntag, portava a conoscenza dell’opinione pubblica i sospetti di Lenz sulla talidomide. Contestualmente in Germania il farmaco veniva ritirato dal commercio.Purtroppo in alcuni paesi, tra cui l’Italia, il farmaco venne “inspiegabilmente” ritirato dal commercio con un anno di ritardo, causando la nascita di ulteriori bambini malformati.

La tragedia della talidomide

Complessivamente è stato stimato che da 10.000 a 20.000 bambini sono nati con malformazioni legate all’uso della talidomide. Nel mondo ci sono ancora circa 5.000 persone sopravvissute con tali malformazioni. Non si è mai conosciuto con esattezza il numero degli aborti e dei bambini nati morti di questa tragedia.

Le possibili malformazioni da talidomide sono: a livello degli arti focomelia, amelia, piede deforme e dita sopranumerarie; a livello della faccia: microtia, paralisi facciale, microftalmia; possono inoltre esserci malformazioni cardiache, spinali, urogenitali, gastrointestinali.

Il rischio di embriopatia da esposizione alla talidomide nel primo trimestre varia dal 10 al 50%. Esposizioni ripetute nel periodo suscettibile aumentano il rischio.

La tragedia della talidomide

La tragedia della talidomide, inoltre, ha suscitato un ampio dibattito su diverse importanti questioni, quali ad esempio:

l’affidabilità dei test sugli animali

il comportamento dell’industria farmaceutica

la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

Ricordare la storia della talidomide è importante nel momento in cui questo farmaco viene riproposto in terapia per la lebbra, per le gravi ulcere aftose della bocca, in pazienti con infezione da HIV, e per alcune forme tumorali.

Quale futuro per la Farmacologia?

FARMACOGENETICA

Il progetto genoma umano ha aperto nuove prospettive nel campo della Farmacologia. Oltre allo sviluppo di nuovi farmaci si ipotizza anche la possibilità delle terapie individualizzate in base alle caratteristiche genetiche del singolo paziente.

FARMACOGENETICA (1964): studia la farmacocinetica e la farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale (parte dal fenotipo).  

FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della medicina che utilizza i dati emergenti dal sequenziamento del genoma umano per predire le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia (parte dal genotipo).

FARMACOGENETICA

Il termine farmacogenetica è stato utilizzato per la prima volta nel 1959 da Friedrich Vogel che lo definì come “Lo studio del ruolo dei geni nella risposta ai farmaci”.

La farmacogenetica degli enzimi farmaco-metabolizzanti è il campo più studiato per il ruolo che assumono nella comparsa di ADR.

Gli studi effettuati evidenziano che circa il 90% dei metabolizzatori deboli mostra un genotipo in accordo con il fenotipo.

I polimorfismi genetici più noti e “antichi” sono relativi ai geni del G6PD e della N-acetiltransferasi. Maggiore importanza clinica stanno assumendo quelli legati al citocromo P450.

CITOCROMO P450 (CYP)CITOCROMO P450 (CYP)

La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici.

La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati.

A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima

Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e 55 sequenze geniche codificanti.

Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P450

CYP3A4,5,7

CYP2C9CYP2C19

CYP2D6

CYP1A2CYP2A6CYP2E1altri non identificati

Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450polimorfismo genetico del citocromo P450

Enzima polimorfo

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Clearance diminuita

WarfarinFenitoina

TolbutamideFANS

Diazepam

Antid. TricicliciAntiaritmici

SSRIs

Reazioneavversa

EmorragieAtassia

IpoglicemiaEmorragie GI (?)

Sedazione

CardiotossicitàAritmieNausea

↓ attivazione profarmaco

Losartan

Proguanil

TramadoloCodeina

I soggetti differiscono tra loroI soggetti differiscono tra loronelle risposte ai farmaci: nelle risposte ai farmaci:

Buona efficaciaBuona efficacia Efficacia scarsa o nulla Efficacia scarsa o nulla

Reazioni avverseReazioni avverse

Pitagora (~510 A.C.): Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (“Alcuni individui (ma non altri),ma non altri), dopo aver mangiato le fave, mangiato le fave, si ammalano” si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;(‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;

>200 milioni nel mondo,>200 milioni nel mondo, ).).

Una popolazione di soggetti con la stessa diagnosi…

…tuttavia questi soggetti hanno un differente corredo genetico…

Trattare: ““rresponders” e soggetti non predisposti a tossicità

soggetti con la stessa diagnosi

Non trattare: “non-responders”

e “toxic-responders”

"Here's my sequence...”

New Yorker

E dall’altra parte del pianeta?

L’ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI

L’altra faccia della medaglia del futuro della Farmacologia è rappresentata dal divario tra i Paesi sviluppati e quelli poveri!Nel mondo oltre due miliardi di persone non hanno accesso a cure adeguate.

Le patologie dimenticate

La globalizzazione: il WTO e gli accordi TRIPs

La brevettualità dei farmaci

I costi: il risparmio con i generici

La contraffazione

Leading causes of death globally, 1999Leading causes of death globally, 1999

l 1 Ischaemic heart disease

l 2 Cerebrovascular disease

l 3 Acute lower respiratory infections

l 4 HIV/AIDS

l 5 Chronic obstructive pulmonary disease

l 6 Perinatal conditions

l 7 Diarrhoeal diseases

l 8 Tuberculosis

l 11 Malaria

12.7

9.9

7.1

4.8

4.8

4.2

4.0

3.0

1.9

Source: The World Health Report 2000, WHO

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Leading causes of death in Africa, 1999Leading causes of death in Africa, 1999

l 1 HIV/AIDS

l 2 Acute lower respiratory infections

l 3 Malaria

l 4 Diarrhoeal diseases

l 5 Perinatal conditions

l 6 Measles

l 7 Tuberculosis

l 8 Cerebrovascular disease

l 9 Ischaemic heart disease

l 10 Maternal conditions

20.6

10.3

9.1

7.3

5.9

4.9

3.4

3.2

3.0

2.4

Source: The World Health Report 2000, WHO

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