La terapia con inibitori della acetilcolinesterasi tra mito e realtà:

osservazione longitudinale degli effetti clinici

P.A. Bonati, G.Miselli, G.Deldin, L.Casolari, M.Poletti, C. ,

C. Ascari, M. GabbiCentro distrettuale di reggio emilia per i disturbi cognitivi

25.11.2005

DETERMINANTI GENETICI DELLA RISPOSTA AGLI ANTICOLINESTERASICI

(Pola R, et al.Neurosci Lett. 2005;382:338-341)

Responsiveness to cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: A possible role for the 192 Q/R polymorphism of the PON-1 gene

La risposta alla terapia con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi è molto variabile, essendoci circa un terzo dei pazienti che risponde molto bene, un

terzo che risponde poco e un altro terzo che non risponde affatto. I determinanti di questa eterogeneità non sono ancora noti. Ricercatori italiani

hanno studiato il polimorfismo del gene per la paraoxonasi-1 (PON-1), un potente inibitore endogeno dell’acetilcolinesterasi, noto per la sua capacità di

idrolizzare le neurotossine ambientali. L’attività biologica e i livelli sierici di questa molecola presentano una grande variabilità interindividuale e

potrebbe, quindi, essere associata alla variabilità della risposta alla terapia con inibitori dell’acetilcolinesterasi. I ricercatori hanno dimostrato che

pazienti che presentavano una buona risposta alla terapia avevano una maggiore frequenza dell’allele R del gene PON-1 rispetto ai non-responders. Futuri studi volti a studiare le mutazioni di geni codificanti per i modulatori

endogeni del sistema colinergico potrebbero avere grande importanza per lo sviluppo di indicatori prognostici della risposta al trattamento con inibitori

dell’acetilcolinesterasi nei pazienti con malattia di Alzheimer.

Lin

ee Gu

ida su

l trattamen

to d

ella malattia d

i Alzh

eimer

…….in realtà lo studio da parte di N.I.C.E…….è ancora

in corso ed i risultati sono attesi per….aprile 2006

Does Donepezil Treatment Slow the Progression of Hippocampal Atrophy in Patients With Alzheimer’s Disease?

(Hashimoto M. Et al. Am. J. Psychiatry, 2005)

…the purpose of the present study was to determinate wether donepezil has a neuroprotective effect in AD by using the rate of hippocampal

atrophy as a surrogate marker of disease progression…..54 pz AD in donepezil treatment and 93 AD controls never received anti AD drugs underwent MRI twice at a 1 year interval….the annual rate of hippocampal atrophy of eache subject was determined by using

an MRI based volumetric tecnique……….donepezil treatment slows the progression of hippocampal atrophy,

suggesting a neuroprotective effect of donepezil in AD

Pathogenetic Implication and Clinical Guidelines for the Treatment of Alzheimer’s Disease

(J.Cummings, Drugs & Aging, supplement, vol 22, 2005)

The pubblication of pivotal guidelines from….regarding AD treatment is an important clinical event not only in Europe, but globally……

……These guideline were rigorously prepared and were collated after collaboration from multidisciplinary teams of specialists typically

involved in the managment of AD patients…..….The guidelines suggest that there may be important differences among

cholinesterase inhibitors….…….These guidelines are an important advance in providing updated

definitive recomendations worldwide for the pharmacological and nonpharmachological management of AD…..

…..These guidelines are likely to be adopted or used as a “template” in other countries worldwide.

775,249 demented 775,249 demented peoplepeople

in Italy:

De Ronchi, et al., Dementia, 2004

variazioni medie al MMSE pazienti trattati con AChE-inibitori dal CDD al 10/2005

0,00 0,75 0,85 0,05 -0,49 -1,17 -2,14 -1,88 -1,17-2,58 -1,73

-4,5

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 -0,25-0,75

-1,5-3

-4,5-6

-7,5-9

-10,5-12

-13,5-14-13-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-1123456789

1011

t0 (n=

249) 1mese

(n=18

2)

3mesi

(n=22

1)

6mesi

(n=17

2)

12me

si(n=

138)

18me

si(n=

102)

24me

si(n=

73)

30me

si(n=

49)

36me

si(n=

29)

42me

si(n=

19)

48me

si(n=

11)

56me

si(n=

4)

mesi

MMSE pazienti cronos

MMSE previsto dalla malattia

variazioni medie al MMSE pazienti ATTUALMENTE in TX con AChE-inibitori al 10/2005

0,001,10 1,30 0,90 0,50 0,10

-1,10 -1,10 -1,30-2,60 -1,70

-4,5

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 -0,25 -0,75-1,5

-3-4,5

-6-7,5

-9-10,5

-12-13,5-14

-13-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-1123456789

1011

t0(n

=177

)

1mes

e(n

=132

)

3mes

i(n

=157

)

6mes

i(n

=124

)

12m

esi

(n=1

00)

18m

esi

(n=7

7)

24m

esi

(n=5

8)

30m

esi

(n=4

3)

36m

esi

(n=2

7)

42m

esi

(n=1

9)

48m

esi

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1)

56m

esi

(n=4

)

mesi

MMSE pazienti cronos

MMSE previsto dalla malattia

variazione media al MMSE pz. NON attualmente in trattamento al 10/2005

0,00 -0,10 -0,36-2,15 -2,95

-5,00-6,33

-7,66

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 -0,25 -0,75-1,5

-3

-4,5-6

-7,5

-9-10,5

-12-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10123456789

1011

t0 (n

=72)

1mes

e(n

=50)

3mes

i(n

=64)

6mes

i(n

=48)

12m

esi

(n=3

8)

18m

esi

(n=2

5)

24m

esi

(n=1

5)

30m

esi

(n=6

)

36m

esi

(n=2

)

42m

esi

(n=0

)

48m

esi

(n=0

)mesi

MMSE pazienti usciti dal cronos

MMSE previsto dalla malattia

Ache-i: quale dose?

• Raggiungere sempre la minima dose efficace (donepezil 5-10 mg, rivastigmina 6-12 mg, galatamina 16-24 mg)

• I risultati migliori si ottengono con le dosi superiori

• Considerare la tollerabilità alle dosi superiori

Lin

ee Gu

ida su

l trattamen

to d

ella malattia d

i Alzh

eimer

Quando interrompere il trattamento

• Una dei problemi clinici più difficili nel trattamento dell’AD riguarda la decisione circa l’interruzione del trattamento.

• Le linee guida del National Institute for Clinical Excellence (2001) raccomandano di interrompere il trattamento quando viene raggiunto un valore di MMSE inferiore a 12 mentre

• Il progetto CRONOS prevede di interromperlo quando questo valore scende al di sotto di 10.

Lin

ee Gu

ida su

l trattamen

to d

ella malattia d

i Alzh

eimer

Quando interrompere il trattamento

• Una dei problemi clinici più difficili nel trattamento dell’AD riguarda la decisione circa l’interruzione del trattamento.

• Le linee guida del National Institute for Clinical Excellence (2001) raccomandano di interrompere il trattamento quando viene raggiunto un valore di MMSE inferiore a 12 mentre

• Il progetto CRONOS prevede di interromperlo quando questo valore scende al di sotto di 10.

Lin

ee Gu

ida su

l trattamen

to d

ella malattia d

i Alzh

eimer

Quando interrompere il trattamento• La brusca sospensione degli Ache-i può provocare

rapidi peggioramenti delle prestazioni cognitive e funzionali.

• E’ stata anche descritta una “sindrome da sospensione di donepezil”.

• Gli Ache-i hanno dimostrato efficacia in RCT anche nei pazienti con AD moderata-severa.

Lin

ee Gu

ida su

l trattamen

to d

ella malattia d

i Alzh

eimer

Quando interrompere il trattamento• Nei pazienti che hanno beneficiato della terapia, il

trattamento sintomatico della AD dovrebbe quindi continuare anche per punteggi di MMSE inferiori a 10.

• In ogni caso, se alla sospensione del trattamento si osserva un brusco peggioramento delle prestazioni cognitive e funzionali è ragionevole riprendere il trattamento.

Lin

ee Gu

ida su

l trattamen

to d

ella malattia d

i Alzh

eimer

Evidenza Classe di evidenza Azione

Vi è qualche evidenza che la sospensione del trattamento con ache-i effetti indesiderati anche gravi

II-III L’interruzione del trattamento con Ache-i deve essere considerata sempre con grande cautela (standard).

Pazienti giudicati non responder ad un Ache-i possono mostrare una rsposta positiva ad un altro farmaco della stessa classe

II In caso di risposta giudicata insoddisfacente ad uno specifico Ache-i considerare l’utilizzo di un differente Ache-i (raccomandazione)

mmse cronos in TX VS CRONOS USCITI puri

0 -0,1 -0,36-2,15 -2,95

-5-6,33

-7,66

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 -0,25 -0,75-1,5

-3-4,5

-6-7,5

-9-10,5

-12-13,5

0 1,1 1,3 0,9 0,5 0,1-1,1 -1,1 -1,3

-2,6 -1,7-4,5

-14-13-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-1123456789

1011

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1mes

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18m

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42m

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mesi

MMSE pazienti usciti dal cronos

MMSE previsto dalla malattia

MMSE pazienti in TX CRONOS