La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale 2° parte Francesco Cipollone Centro di...

La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale

2° parte

Francesco Cipollone

Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per l’Aterosclerosi, l’Ipertensione

Arteriosa e le Dislipidemie

Università “G. d’Annunzio”Chieti-Pescara

Strategie di Trattamento della FA

Strategia di Controllo del Ritmo• da preferire in soggetti molto sintomatici

soprattutto se non anziani

Strategia di Controllo della Frequenza • da preferire in soggetti paucisintomatici

soprattutto se anziani

La prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale

Rischio trombotico

Terapia antiaggregante o anticoagulante?

Rischio emorragico

Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2

Fattori di Rischio Score

C Congestive HF (Scompenso cardiaco recente) 1

H Hypertension (Ipertensione) 1

A Age ≥75 yrs (Età) 1

D Diabetes mellitus (Diabete) 1

S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2

Curr Probl Cardiol, 30(4), Hersi A, et al, Management of atrial fibrillation, 175-233, 2005

Relazione tra CHADS2

score e rischio annuale di

ictus

CHADS2 score

Inci

denz

a di

ictu

s (%

)

1,9 2,84,0

5,98,5

12,5

18,2

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

0 1 2 3 4 5 6

Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2-VASc

Fattori di Rischio Score

C Congestive HF (Scompenso cardiaco) 1



D Diabetes mellitus (Diabete) 1

S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2

V Vascular disease (pregresso IM, PAD, placca aortica) 1

A Age 65-74 yrs 1

Sc Sex category (genere femminile) 1

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278

Relazione tra CHADS2 score e

rischio annuale di ictus

NB: Le linee guida pongono la FA

parossistica allo stesso livello di

rischio della FA permanente

Tot 9

Rischio emorragico

… una valutazione del rischio emorragico dovrebbe essere sempre eseguita prima di iniziare la terapia anticoagulante…

ESC AF GUIDELINES 2010

2 punti

1 punto

HEMORR2

HAGES

Gage BF. et al, Am Heart J 2006; 151: 713-9

Punteggio del rischio emorragico

Rebleeding risk: sanguinamento pregresso

Hepatic or renal disease: malattia epatica o renaleEthanol abuse: abuso alcoliciMalignancy: neoplasie maligneOlder (age > 75 years): età > 75 aaReduced platelet count: ridotta conta piastrinicaRebleeding risk: sanguinamento pregressoHypertension (uncontrolled): PA non controllataAnemiaGenetic factors (CYP 2C9): fattori geneticiExcessive fall risk: eccessivo rischio di caduteStroke: ictus

ESC 2010

Un nuovo score per valutare il rischio emorragico (EuroHeart Survey)

Lettera Caratteristiche cliniche Punteggio assegnato

H Ipertensione 1

A Funzionalità renale o epatica alterata (1 punto ciascuna)

1 o 2

S Ictus 1

B Sanguinamento 1

L INR di difficile mantenimento 1

E Paziente anziano (> 65 aa.) 1

D Farmaci o alcol (1 punto ciascuno) 1 o 2

Massimo 9 punti

Punteggio HAS-BLED per il rischio di sanguinamento: caratteristiche cliniche

Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.

B Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%)

Antipiastrinici vsplacebo o controllo

Studi con aspirina (n=7)

A favore degli A favore del placebo antipiastrinici del controllo

Tutti gli studi con gli antipiastrinici (n=8)

Tutti i giorniA giorni alterni

diedie

Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi


A Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%)

Warfarin (aggiustamento della dose) vsplacebo o controllo

Tutti gli studi (n=6)

A favore di A favore del placebo warfarin del controllo


Il beneficio clinico netto della scoagulazione con warfarin nella FA

Beneficio Clinico Netto = (tasso TE senza warfarin – tasso TE con warfarin) – peso x (tasso ICH con warfarin – tasso ICH senza warfarin)

TE=eventi tromboembolici

ICH= emorragie intracraniche

Warfarin peggio Warfarin meglioBeneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni

Warfarin peggio Warfarin meglioBeneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni

Età,

ann

iPu

nteg

gio

CHAD

S2

Fattore di Rischio Punteggio

C Congestive heart failure (Insuff. Card. Congestizia) 1



D Diabetes mellitus (Diabete mellito) 1

S History of ischemic stroke or transient ischemic attack (Ictus ischemico o TIA) 2

Warfarin vs Aspirina nella FA

Hart RG. Pract Neurol 2003;3:260-267

Tasso ictus con ASA

Tasso ictus con warfarin

Riduzione RR NNT

Ictus o TIA pregresso

10,0%/anno 4,0%/anno 60% 17

Prevenzione primaria

2,7%/anno 1,5%/anno 44% 83

Età < 75 anni 3,4%/anno 1,3%/anno 62% 48

Età 75 anni 5,9%/anno 3,7%/anno 37% 45

ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903–1912ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903–1912

ACTIVE WAtrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm (ACTIVE W) trial (Studio su clopidogrel nella fibrillazione atriale con Irbesartan per la prevenzione di eventi vascolari- braccio Warfarin)

La terapia con warfarin è risultata superioreall’associazione clopidogrel/aspirina (riduzione del RR 40%; 95% IC 18–56),nessuna differenza negli eventi emorragici

I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta

16ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354& Eur Heart J 2006;27:1979–2030

1INR

Odd

s ra

tio

2

15

8

10

5

01

3 4 5 6 7

Ictus

Emorragia intracranica

Range terapeutico

20

VKA = antagonisti della vitamina K

Interazioni farmacologiche e alimentari associate ad aumento della potenza dei VKA

Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106;du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42

Farmaco/alimento Esempi

Analgesici Paracetamolo, propossifene, salicilati

Antiaritmici Amiodarone, propafenone, chinidina

Antibiotici Ciprofloxacina, eritromicina, metronidazolo

Antimicotici Fluconazolo, itraconazolo, miconazolo

Beta-bloccanti Propranololo

Anti-H2/PPI Cimetidina, omeprazolo

Farmaci ipolipemizzanti Lovastatina, atorvastatina

Prodotti a base di erbe/integratori alimentari Vitamina E, aglio, artiglio del diavolo

Varie Alcool (se epatopatia concomitante)

PPI = inibitori della pompa protonica; VKA = antagonisti della vitamina K

Interazioni farmacologiche e alimentari associate a ridotta potenza dei VKA

Farmaco/alimento Esempi

Antibiotici Dicloxacillina, nafcillina, rifampicina

Antimicotici Griseofulvina

Immunosoppressori Azatioprina, ciclosporina

Farmaci ipolipemizzanti Colestiramina

Prodotti a base di erbe/integratori alimentari

Coenzima Q10, ginseng, erba di San Giovanni

Alimenti Té verde, avocado (in grandi quantità), alimenti ad alto contenuto di vitamina K, fra cui broccoli e spinaci

Varie Carbamazepina, sucralfato, trazodone

VKA = antagonisti della vitamina K

Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106;du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42

Tempo trascorso nell’intervallo terapeutico con l’uso di warfarin nella pratica clinica

* Il Metodo dell’interpolazione lineare non è stato usato.† Effetto globale = 0.55.1. Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15:244-252. 2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161:2458-2463. 4. Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379-381.5. Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692. 6. Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315. 7. Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.

Tem

po n

ell’i

nter

vallo

tera

peuti

co (%

)

100

80

60

40

20

0Samsa20002

N=61

Samsa20002

N=125

McCormick20013

N=174

Matchar20034*

N=363

Matchar20034*

N=317

Matchar20034*

N=317

Go20035

N=7,445

Shen20076

N=11,016

Nichol20087*

N=756

media1†

4736

51 5649 52

6355

4251

Controllo dell’INR:Trials clinici vs pratica clinica (TTR)

INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.0–3.0).1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239; *Pooled data: fino a 83–71% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

<2.0 2.0–3.0 >3.0 INR

Pazi

enti

eleg

gibl

i a

tratt

amen

to

con

war

farin

(%)

25%

66%

44%

9%

18%

38%

Trial clinico1 Pratica clinica2,3

Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA

21

Warfarin è sotto-utilizzato, soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus

Età (anni)

Uso

del

war

farin

nei

pa

zien

ti el

eggi

bili

(%)

Utilizzo globale= 55%

100

<55

80

60

40

20

055–64 65–74 75–84 85

44%

58% 61%57%

35%

Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638-45

% d

i paz

ienti

ad

alto

risc

hio

in T

AO

Pazienti ad alto rischio non trattatiPazienti ad alto rischio in TAO

Pazienti con FA e ictus/ TIA pregressi: Percentuale di TAO in funzione dell’elegibilità dei pazienti

La promessa dei nuovi anticoagulanti orali

Requisiti dei nuovi farmaci antitrombotici

Efficacia almeno pari a warfarin Predittività della risposta Basse incidenza e gravità degli effetti indesiderati Dose orale fissa Nessuna necessità di monitoraggio regolare della

coagulazione Basso potenziale di interazione con farmaci o alimenti Rapida comparsa e scomparsa dell’effetto Favorevole rapporto costo-efficacia

24Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5

Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione

25

FibrinaFibrina

Fattore tissutale VIIaFattore tissutale VIIa

IXIX

IXaIXa

XX

VIIIaVIIIa

TrombinaTrombina

FibrinogenoFibrinogeno

Inibitori diretti del fattore Xa :

ApixabanRivaroxaban Edoxaban Betrixaban

Inibitori diretti della trombina:

Dabigatran etexilatoXimelagatran (sospeso nel 2006)11,12

AZD0837 (completata Fase II)13

VaVa

Xa

IIII

1. Adattato da Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:1029–35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315–21; 4. NCT00580216; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 5. Lopes RD et al. Am Heart 2010;159:331–9; 6. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348–53; 7. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–47; 8. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 9. NCT00742859; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691–8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690–8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897–907

AT= antitrombina

ATAT

Inibitori indiretti del fattore Xa:

Idraparinux (terminata Fase III)3

Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009)4

Antagonisti della vitamina K:

Tecarfarin (Fase II completata)2

Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale

Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale

(Dabigatran, AZD0837)

Inibitori del Fattore Xa per via orale(Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY 517717)

Inibitori del Fattore Xa per via parenterale(Idraparinux modificato)

Dabigatran etexilato

1. Profarmaco orale, viene convertito a dabigatran, potente e reversibile inibitore diretto della trombina (DTI)

2. Inibisce la trombina sia libera sia legata al coagulo3. Biodisponibilità 6,5%4. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 2 ore

dalla somministrazione a volontari sani5. Emivita di 12–14 ore6. ~ 80% escrezione renale

Pradaxa: SmPC, 2009; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Studio RE-LY:Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapYDabigatran vs Warfarin in 18.113 pazienti con FA a rischio di ictus

Connolly SJ., et al. NEJM pubblicato online Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

Dabigatran etexilato 150 mg bid

N=6.000

Fibrillazione atriale con ≥1 fattore di rischio

Assenza di controindicazioni

RE-LY® – Disegno dello studio

R

Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin;(tutti gli ictus (ischemico + emorragico) e embolia sistemica)Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,03,0) N=6000

Dabigatran etexilato 110 mg bid

N=6.000

1. FA documentata2. Un fattore di rischio aggiuntivo per ictus:

a. Storia pregressa di ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica

b. LVEF <40%c. Scompenso cardiaco sintomatico, classe NYHA ≥ IId. Età ≥75 annie. Età ≥65 anni più uno dei seguenti fattori di rischio

aggiuntivo: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione

RE-LY®: criteri di inclusione

RE-LY®: criteri di esclusione

Grave valvulopatia cardiaca Ictus negli ultimi 14 giorni o ictus grave negli ultimi 6 mesi

prima dello screening Qualunque condizione aumenti il rischio emorragico Clearance della creatinina <30 mL per min Epatopatia attiva Gravidanza

Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Caratteristiche basali

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); BID = due volte al giorno; CHF = scompenso cardiaco congestizio;

IM = infarto miocardico

Caratteristiche Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin

Randomizzati 6015 6076 6022

Età media (anni) 71.4 71.5 71.6

Maschi (%) 64.3 63.2 63.3

CHADS2 score (medio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2.132.634.732.7

2.232.235.232.6

2.130.937.032.1

Precedente ictus/TIA (%) 19.9 20.3 19.8

Precedente IMA (%) 16.8 16.9 16.1

Scompenso cardiaco (%) 32.3 31.8 31.9

ASA al basale (%) 40.0 38.7 40.6

Naïve per Warfarin (%) 50.1 50.2 48.6

RE-LY® – conduzione dello studio

99.9% dei pazienti hanno completato il follow-up 20 pazienti su 18.113 non hanno seguito il follow-up

Tempo % nel range terapeutico (TTR) 67% pz che hanno già assunto warfarin 61% warfarin-naïve

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

Tempo al primo ictus/ embolismo sistemicoWarfarin

Anni

RRR35%

Haz

ard

rate

s cu

mul

ativo

0

0.01

0.02

0.03

0.05

0.04

0.0

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

RR 0.90(95% IC: 0.74–1.10)P<0.001 (NI)P=0.30 (Sup)

RR 0.65(95% IC: 0.52–0.81)P<0.001 (NI)P<0.001 (Sup)

Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID

3.0

Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.

D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo ; SSE= embolismo sistemicoDabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

Incidenza di ictus o embolia sistemica

183 / 6,015134 / 6,076 202 / 6,022

Tass

o p

er a

nno

(%)

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin

1.11

RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10)P<0.001 (non-inferiorità)

1.71

RRR35%

RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81)P<0.001 (superiorità)

Eventi/n:

D = dabigatran; RR =rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo SSE= embolismo sistemicoDabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.

Sanguinamenti maggiori

342 / 6.015399 / 6.076 421 / 6.022

Rate

per

yea

r (%

)

0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0


RR 0.80 (95% IC: 0.70–0.93)P=0.003 (superiorità)

RR 0.93 (95% IC: 0.81–1.07) P=0.32 (superiorità)

D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo.Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

RRR20%

Eventi/n:

Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Sanguinamenti maggiori: componenti

CaratteristicheDabigatran

150 mg

Dabigatran

110 mgWarfarin

P

D150 vs. W

P

D110vs. W

N. pazienti 6,076 6,015 6,022

Sanguinamenti maggiori(% per anno) 3.32 2.87 3.57 0.32 0.003

Pericolosi per la vita

Non pericolosi per la vita

Gastrointestinali

1.49

2.06

1.56

1.24

1.83

1.15

1.85

1.92

1.07

0.03

0.39

0.001

<0.001

0.65

0.52

D = dabigatran; W = warfarin. I dati rappresentano %/anno.Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA.


Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

Ictus emorragico


RR 0,26 (95% IC: 0,14–0,49)

p<0,001 (sup)

RR 0,31 (95% IC: 0,17–0,56)

p<0,001 (sup)

Num

ero

di e

venti

6.015 6.076 6.022

1412

45

0

10

20

30

40

50

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

0.10%

0,38%RRR69%

RRR74%

0.12%

Pazienti con ictus/TIA pregressi : ictus emorragici

0,08

0,20

0,77

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

D110 mg bid D150 mg bid Warfarin

RR 0.27 (95% IC: 0.10–0.72)

RR 0.11 (95% IC: 0.03–0.47)

2 / 1195 5 / 1233 18 / 1195

RRR89%

RRR73%

% p

er a

nno

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, Xavier D, Di Pasquale G, Yusuf S; RE-LY study groupLancet Neurol. 2010 Dec;9(12):1157-63. Epub 2010 Nov 6

Sanguinamenti intracraniciN

umbe

ro d

i eve

nti


RRR59%

0

80

60

40

20



RRR70%

D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo. Le percentuali sulle barre rappresentano il tasso annuo. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA.

27 / 6.01538 / 6.076 90 / 6.022Eventi/n:


RR 0.41(95% CI: 0.28–0.60)p<0.001 (Sup)

RR 0.30(95% CI: 0.19–0.45)p<0.001 (Sup)

RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior

Cu

mu

lati

ve h

azar

d r

ates

WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg

Years

0.0

0.01

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

RRR59%

RRR70%

Tempo al primo sanguinamento intracranico

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76

Anni di follow-up

Rischio cumulativo di ALT o AST >3x ULN dopo la randomizzazione

ULN = limite superiore della normaConnolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.Connolly SJ. Presentazione orale all’ESC il 30 agosto 2009.http://www.escardio.org/congresses/esc-009/webcasts/pages/sunday.aspx

Tass

i cum

ulati

vi d

i ris

chio

0.01

0.04

0.0

0.02

0.03

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Warfarin

Dabigatran 110 mg bidDabigatran 150 mg bid

FDA ha approvato dabigatran per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo nei pazienti con FA

Negli Stati Uniti, il farmaco sarà disponibile in due dosi:

75 mg e 150 mg.

19 Ottobre 2010

Il Canadian Health Authority ha approvato Dabigatran in due regimi terapeutici

In generale è raccomandata la dose di 150 mg bid, mentre la dose di 110 mg bid è specificatamente destinata alla popolazione anziana con età ≥ a 80 anni e ai pazienti con rischio emorragico elevato.

27 Ottobre 2010

Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of

Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence-Based Clinical Practice

Guidelines 2012

You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575Shttp://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html

2012 ACCP guidelines for antithrombotic therapy in AF: recommendations for dabigatran

Dabigatran 150 mg BID preferable to dose-adjusted VKA* for: patients at intermediate or high risk of stroke (CHADS2 ≥1) secondary prevention of cardioembolic stroke

Dabigatran as an alternative to dose-adjusted VKA or LMWH in patients undergoing elective cardioversion

*Target range for international normalized ratio: 2.0–3.0LMWH = low-molecular-weight heparin; VKA = vitamin K antagonistYou JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S

Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale

Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale

(Dabigatran, AZD0837)

Inibitori del Fattore Xa per via orale(Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY 517717)

Inibitori del Fattore Xa per via parenterale(Idraparinux modificato)

TrombinaII

Fibrinogeno Fibrina

FXa

Inibizione diretta e indiretta del fattore Xa (Fxa)

Modificato da Turpie AG et al. N Engl J Med 2001;344:619–25

ATAT AT

Inibitore indiretto del FXa

FXa

Inibitore diretto del FXa

INDIRETTA

Legandosi all’antitrombina (AT), ne potenzia l’attività contro il FXa (p.es. idraparinux, Idrabiotaparinux)

DIRETTA

Si lega direttamente al sito attivo del FXa, bloccando le interazioni del substrato (p.es. apixaban, rivaroxaban, edoxaban, betrixaban)

Nuovi inibitori del fattore Xa oraliIn studio per la prevenzione dell’ictus nella FARivaroxaban Bayer Fase III

Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III

Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III

Betrixaban Portola Fase II

YM 150 Astellas Pharma Fase II

LY 517717 Lilly programmato

TAK – 442 Takeda programmato

PremesseRivaroxaban

Inibitore specifico, diretto, competitivo del FXa

Emivita 5-13 ore Clearance :

• 1/3 escrezione renale diretta• 2/3 metabolizzato attraverso gli enzimi

CYP 450 Somministrazione orale, una volta al

giorno, senza necessità di monitoraggio della coagulazione

Studiato in >25.000 pazienti in seguito a intervento chirurgico, TVP, embolia polmonare, coronaropatia acuta

Adattato da Weitz et al, 2005; 2008

Rivaroxaban

XaXa

IIa

TF/VIIa

IXa

FibrinaFibrinogeno

II

IXX

VIIIa

Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonist for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

Rivaroxaban Warfarin

Endpoint primario: Ictus o embolismo sistemico non-SNC

INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusi)

20 mg die15 mg per Cl Cr 30-49 ml/min

Fibrillazione atriale

RandomizzatoIn doppio cieco/ Double Dummy

(n ~ 14.000)

Monitoraggio mensile e aderenza agli standard di cura delle linee guida

Disegno dello studio

* Arruolamento di pazienti senza Ictus, TIA o embolismo sistemico pregressi e solo 2 fattori fissato al 10%

Fattori di rischio• Ins. cardiaca • Ipertensione • età ≥ 75 • Diabete O• Ictus, TIA, o embolia

sistemica

Richiesti almeno 2 o 3*

Outcome primario di efficacia Ictus ed embolismo non-CNS

Tasso di eventi per 100 anni-pazienteBasato sul protocollo della popolazione in trattamentoROCKET AF Study investigators: Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-347

N. a rischio:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 24721496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655

Warfarin

HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96)

p di non-Inferiorità: <0.001

Giorni dalla randomizzazione

Even

ti: ta

sso

cum

ulati

vo (

%)

Rivaroxaban

Rivaroxaban Warfarin

Tasso

eventi1.71 2.16

Nuovi inibitori del fattore Xa oraliIn studio per la prevenzione dell’ictus nella FA

Rivaroxaban Bayer Fase III







N Engl J Med February 10, 2011N Engl J Med February 10, 2011

Apixaban nei pazienti con Fibrillazione Atriale

Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011

AVERROES – Outcome primario di efficacia

Ictus o embolia sistemica HR con Apixaban, 0.45(95% IC, 0.32-0.62)

N. a rischio

Aspirina

Aspirina

Apixaban

Emorragie maggiori HR con Apixaban, 1.13(95% IC, 0.74-1.75)

N. a rischio Aspirina

Aspirina

Apixaban

AVERROES – Outcome primario di sicurezza

Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011

ARISTOTLES: primary end point

Nuovi inibitori del fattore Xa oraliIn studio per la prevenzione dell’ictus nella FA

Rivaroxaban Bayer Fase III







The Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation

ENGAGE AF-TIMI 48 La nuova generazione di anticoagulanti efficaci con il fattore Xa nella FA

ENGAGE-AF-TIMI 48(Studio per la valutazione di DU-176b vs Warfarin in soggetti con FA)

Outcome primario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico (limite di non-inferiorità HR 1,38)Outcome secondario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico o tutte le cause di mortalità Outcome di sicurezza= sanguinamento primario, funzionalità epatica

FA su ECG ≤ 12 mesiIntenzione alla terapia con anticoagulanti

Punteggio CHADS2 ≥ 2

RStrategia di bassa

esposizioneDU-176b 30 mg QD

(n=5500)

Strategia di elevata esposizione

DU-176b 60 mg QD(n=5500)

Controllo attivoWarfarin(n=5500)

Livelli di randomizzazione:1. CHADS2 2-3 vs 4-62. Clearance del farmaco

Durata media del Follow-up 24 mesi

n~16.500

FAStudi di fase 3: timeline

RivaroxabanEdoxaban

Apixaban

RivaroxabanDabigatran

2009 2010 2011 2012

AVERROES Risultati

presentati all’ESC 2010

AVERROES Risultati

presentati all’ESC 2010

ARISTOTLERisultati

presentati 2011

ARISTOTLERisultati

presentati 2011

ROCKETRisultati

presentati all’AHA 2010

ROCKETRisultati

presentati all’AHA 2010

RE-LYPubblicato

2009

RE-LYPubblicato

2009

ENGAGE AF TIMI 48In corso

Risulati attesi per il 2012

ENGAGE AF TIMI 48In corso

Risulati attesi per il 2012

Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella

pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

UNA STORIA DI TRIALS:Meta-analisi dell’ictus ischemico o dell’embolismo sistemico

W vs placebo

W vs W a basso dosaggio

W vs ASA

W vs ASA + clopidogrel

W vs ximelagatran

W vs dabigatran 150

0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,0

A favore di warfarin A favore degli altri trattamenti

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La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale 2° parte Francesco Cipollone Centro di...

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