La sfi da al diabete: le nuove frontiere, le nuove …...Vol. 31, N. 4, dicembre 2019 Sommario –...

Vol. 31, N. 4, dicembre 2019

– RASSEGNE

La malattia renale cronica non-albuminurica nel

diabete mellito tipo 1

L’evoluzione delle linee guida in diabetologia: dal

parere autorevole alla raccomandazione basata

sulle evidenze

Attività fi sica/esercizio fi sico nella terapia del

diabete di tipo 2

– EDITORIALI

A che punto siamo con il pancreas artifi ciale

– AGGIORNAMENTO DALLA LETTERATURA

Effi cacia di un algoritmo di apprendimento

nei giovani con diabete di tipo 1 con pancreas

artifi ciale

– JOURNAL CLUB

– MEDICINA TRASLAZIONALE: APPLICAZIONI

CLINICHE DELLA RICERCA DI BASE

Autofagia e diabete: una prospettiva traslazionale

– AGGIORNAMENTO CLINICO E TECNOLOGIE

Depressione e diabete: miglioramento del

compenso glicemico al di là della terapia

ipoglicemizzante

– LA VITA DELLA SID

Congresso Interassociativo AMD-SID Regione

Lombardia 18-19 ottobre 2019, Coccaglio (BS)

La sfi da al diabete: le nuove frontiere, le nuove

prospettive

Direttore Scientifico

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UFFICIO DI PRESIDENZA SID 2018-2020

Agostino Consoli (Chieti)

Francesco Purrello (Catania)

Giorgio Sesti (Catanzaro)

Organo ufficiale della

Società Italiana di Diabetologia


Sommario

– RASSEGNE

252 La malattia renale cronica non-albuminurica nel diabete mellito tipo 1

M. Garofolo, G. Daniele, G. Penno

270 L’evoluzione delle linee guida in diabetologia: dal parere autorevole

alla raccomandazione basata sulle evidenze

E. Mannucci

279 Attività fisica/esercizio fisico nella terapia del diabete di tipo 2

S. Balducci, G. Rapisarda, F. Mantia, G. Pugliese

– EDITORIALI

292 A che punto siamo con il pancreas artificiale

D. Bruttomesso

– AGGIORNAMENTO DALLA LETTERATURA a cura di M.L. Hribal

302 Efficacia di un algoritmo di apprendimento nei giovani con diabete di tipo 1 con pancreas artificiale

304 – JOURNAL CLUB

– MEDICINA TRASLAZIONALE: APPLICAZIONI CLINICHE DELLA RICERCA DI BASE a cura di L. Marselli

306 Autofagia e diabete: una prospettiva traslazionale

V. De Tata

– AGGIORNAMENTO CLINICO E TECNOLOGIE a cura di F. Dotta, A. Solini

315 Depressione e diabete: miglioramento del compenso glicemico al di là della terapia ipoglicemizzante

S.I. Briganti, R. Strollo

– LA VITA DELLA SID

320 Congresso Interassociativo AMD-SID Regione Lombardia 18-19 ottobre 2019, Coccaglio (BS)

La sfida al diabete: le nuove frontiere, le nuove prospettive

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GOLDEN CIRCLE

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Direzione ScientificaPaolo Cavallo Perin, Torino

Direttore ResponsabileStefano Melloni

Associato all’Unione Stampa Periodica Italiana

Copyright © 2019 SIDSocietà Italiana di DiabetologiaISBN 978-88-6923-469-9ISSN Online 1720-8335

ISSN Online 1720-8335

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252

R A S S E G N A

FAD ECM “il Diabete”Questa rassegna fa parte di un percorso di formazione a distanza

accreditato a livello nazionale e disponibile gratuitamente nell’aula

virtuale della SID (www.fad.siditalia.it).

Per partecipare al corso occorre:

1. Leggere la rassegna (disponibile anche on-line)

2. Registrarsi all’aula e iscriversi al corso “il Diabete”

3. Rispondere on-line al quiz di verifica e compilare il questionario di

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Una volta eseguito con successo il test di valutazione e compilato

il questionario di valutazione dell’evento, sarà cura della Segreteria

ECM della SID far pervenire l’attestato ECM del corso ai diretti inte-

ressati nei tempi e nelle modalità stabiliti dalla regolamentazione

vigente.

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INTRODUZIONE

Al di là del rischio di end-stage renal disease (ESRD), la

malattia renale cronica associata al diabete (Diabetes

Kidney Disease, DKD) rimane uno dei più forti predittori

di ridotta aspettativa di vita nel diabete mellito di tipo 1

(DMT1) (1). L’ESRD, infatti, è la principale causa dell’ec-

cesso di morbilità e mortalità prematura in soggetti con

DMT1. Nel DMT1, un rischio doppio di mortalità per tutte

le cause e per cause cardiovascolari è registrato anche nei

soggetti con valori di HbA1c pari o inferiori a 6.9% (HR

2.36; 95% CI, 1.97 to 2.83) (2). Se gli obiettivi di HbA1c at-

tualmente raccomandati vengono raggiunti e mantenu-

ti e le complicanze renali e il fumo evitati (normoalbu-

minuria & eGFR, estimated Glomerular Filtration Rate,

≥60 ml/min/1.73m2) questo eccesso di mortalità tende a

convergere verso quello della popolazione generale e so-

stanzialmente a sovrapporsi ad esso (3). Ciononostante,

ad oggi, in Australia (4), in Svezia (5) o in Scozia (6), i sog-

getti con DMT1 hanno alla nascita (4), o all’età di 20 anni

(5-6) una riduzione della aspettativa di vita di circa 11-12

anni rispetto alla popolazione generale.

Osservazioni epidemiologiche hanno permesso di rile-

vare una sostanziale riduzione nell’incidenza di ESRD

negli ultimi decenni (7-9). D’altra parte, studi di coorte

non hanno osservato alcun declino nell’incidenza delle

fasi iniziali di DKD (10). In indagini recenti, le stime dei

tassi di incidenza dell’ESRD derivate da dati di registro o

La malattia renale cronica non-albuminurica nel diabete mellito tipo 1

Monia Garofolo, Giuseppe Daniele, Giuseppe Penno

U.O.C. di Malattie Metaboliche e Diabetologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa

da studi di coorte, hanno dimostrato una ampia variabi-

lità (7, 9, 11-13). L’incidenza cumulativa di ESRD è risul-

tata 0.7% a 20 anni di durata del diabete, 2.9% a 30 anni

e 5.3% a 40 anni nel Norvegian Childhood Diabetes Regi-

stry (11). Tale incidenza è stata 14.5% a 30 anni di durata

del diabete e 26.5% a 40 anni nel Pittsburgh Epidemio-

logy of Diabetes Complications Study per il gruppo con

insorgenza del DMT1 tra il 1965 e il 1980; tra coloro che

avevano avuto la diagnosi di DMT1 tra il 1950 e il 1964, la

percentuale che avrebbe sviluppato ESRD era più elevata:

34.6% a 30 anni, 48.5% a 40 anni e, infine, 61.3% a 50 anni

253


(10, 12). Nello studio di Skupien et al., in un follow-up di

15,685 persone/anno, sono intervenuti 535 casi di ESRD

(32/1,000 persone/anno) e 228 morti non ESRD-correlate

(14/1,000 persone/anno). Il rischio di ESRD, corretto per

covariate, era significativamente più elevato nei sogget-

ti della Joslin Clinic rispetto alla coorte di riferimento

(quella del FinnDiane, Finnish Diabetic Nephropathy

Study; HR 1.44, p=0.003) e sensibilmente più bassa nel-

la coorte dello Steno Diabetes Center di Copenhagen (HR

0.54, p

254

RASSEGNA

502 soggetti (13.1%) con DMT1 e eGFR

255


ca) del fenotipo non albuminurico tra i pazienti con DMT1

ed eGFR ridotto, ovvero il 58.6% in una coorte toscana (Ita-

lia, MDRD, 2001-2009) (19-20); il 48.9% e il 51.5% nell’AMD-

Annals Initiative (Italia, CKD-EPI, 2004-2011) (21-22); il 54.4%

nell’UK National Diabetes Audit (Regno Unito, CKD-EPI,

2007-2008) (23) e, infine, il 59.1% nel recentissimo studio

dello Scottish Diabetes Research Network (SDRN) (15). Questi

dati sembrano quindi indicare che la prevalenza dell’in-

sufficienza renale non albuminurica potrebbe essere in

aumento nel DMT1 (come nel DMT2) e che, ad oggi, questo

fenotipo di DKD è almeno altrettanto frequente rispetto

al fenotipo albuminurico tra gli individui con DMT1 e ri-

dotta funzione renale (17). In tutti questi studi (15, 19-23),

la percentuale di soggetti con Alb-DKD è risultata com-

presa tra il 2.2% (19) e il 7.6% (23), ma con percentuali re-

lative nel contesto di tutti i soggetti con DKD≥3 comprese

tra il 48.9% (21) e il 59.1% (15).

Nel nostro studio sono stati inclusi 777 DMT1 (19-20): nor-

mo- (ACR

256

RASSEGNA

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: IL “DE-

CLINO PROGRESSIVO DELL A FUNZIONE RENALE”

Storicamente, nei soggetti a rischio di DKD, l’aumento

dell’escrezione urinaria di albumina precede il declino

del GFR. Tuttavia in non pochi soggetti con DKD vi è di-

saccoppiamento tra aumento di albuminuria e declinare

del GFR. Insiemi distinti di fattori di rischio sono asso-

ciati allo sviluppo di albuminuria e di ridotta funzione

renale in armonia con l’ipotesi che le due condizioni non

sono inevitabilmente associate e conseguenti. Elevata al-

buminuria e ridotto GFR, inoltre, sono fattori di rischio

indipendenti per eventi cardiovascolari e renali. Queste

osservazioni depongono per una visione bidimensionale

della DKD in cui l’evoluzione spesso indipendente dei due

principali parametri, albuminuria e GFR, che descrivo-

no la progressione del danno renale si traduce in fenotipi

eterogenei che possono progredire in maniera distinta

per tendere eventualmente a congiungersi successiva-

mente nella storia naturale della DKD. Da qui, l’ipotesi

di due diversi percorsi, uno albuminurico e l’altro non al-

buminurico nella progressione del danno d’organo verso

l’insufficienza renale.

Sono soprattutto gli studi della Joslin Clinic che hanno

proposto questo nuovo modello di DKD nel DMT1. In que-

sto modello, la caratteristica clinica predominante degli

stadi iniziali (ma anche di fasi più avanzate) della DKD

nel DMT1 è il “declino progressivo della funzione rena-

le”, non l’albuminuria (25). In questo contesto si è fatta

distinzione tra “Early Renal Function Decline” che si svi-

luppa in presenza di normale funzione renale e “Late Re-

nal Function Decline” nei pazienti con ridotta funzione

renale (eGFR 3.5 ml/

min/anno o riduzione dell’eGFR >3.3%/anno) può essere

descritta da un processo unidirezionale che prende ori-

gine e si sviluppa mentre i pazienti con DMT1 hanno

una funzione renale normale e una normale escrezione

urinaria di albumina. La riduzione della funzione rena-

le procede a un ritmo pressoché costante fino agli stadi

più avanzati della DKD e, eventualmente, fino all’ESRD,

anche se con velocità molto diverse tra diversi individui.

Il progressivo declino della funzione renale, che identi-

fica i pazienti che è possibile definire “decliners”, può

precedere l’insorgenza della microalbuminuria; d’altra

parte, questo progressivo ridursi della funzione renale

aumenta il rischio di sviluppare microalbumunuria pri-

ma, proteinuria successivamente. Ne consegue che le

coorti di DMT1 con microalbuminuria o con proteinuria

Figura 1 DKD con e senza albuminuria nel DCCT/EDIC, Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes

Interventions and Complications: in un follow-up di 19 anni, il 6.2% dei pazienti con DMT1 sviluppa DKD di stadio 3-5; il 24%

in assenza di precedente albuminuria (24)

257


sono arricchite di soggetti con sostenuta riduzione della

funzione renale, i “decliners” (25). Se l’alterazione ini-

ziale che innesca il progressivo declinare della funzione

renale risiede nel glomerulo, nel tubulo, nell’interstizio

e/o nel letto vascolare intrarenale non è noto. Analoga-

mente non noti sono i meccanismi di avvio e i “driver”

di progressione della riduzione del GFR. Nessun modello

animale imita il progressivo declinare della funzione re-

nale rilevato nell’uomo, cosìcche gli studi eziopatogene-

tici devono essere condotti nei soggetti con diabete. Studi

prospettici dedicati alla ricerca di biomarcatori predittivi

dell’insorgenza e della velocità di progressione del decli-

no della funzionalità renale hanno già dato risultati po-

tenzialmente capaci di offrire opportunità per sviluppare

non solo metodi accurati per la diagnosi precoce, ma an-

che di individuare e valutare nuovi approcci terapeutici.

Identificare precocemente quali pazienti avranno tassi

rapidi, moderati o minimi di progressione verso le fasi

più avanzate di DKD permetterà di pianificare procedure

personalizzate di prevenzione e trattamento per rallenta-

re il progredire della DKD nel DMT1 (25).

Nello studio di Perkins et al. (26), First and Second Joslin Kid-

ney Study of the Natural History of Microalbuminuria in Type 1 Dia-

betes, sono stati arruolati 267 soggetti con normoalbumi-

nuria (NA) e 301 con microalbuminuria (MA) seguiti per

8-12 anni. “Early Renal Function Decline” (ERFD; -3.3%/

anno) interveniva nel 9% dei soggetti normoalbuminuri-

ci e nel 31% di quelli con MA (p60 ml/min/1.73 m2 (27). Nel corso

dei 4-10 anni di follow-up, misurazioni longitudinali di

creatinina sierica (Creat) e cistatina C (CysC) sono state

usate per tracciare le traiettorie individuali delle modifi-

cazioni di eGFR-Creat/CysC. Le “rate” di declino di eGFR-

Creat/CysC sono state stratifiche per distinguere i “non-

decliners”, cioè i soggetti con eGFR stabile o riduzione

dell’eGFR mediana) quasi tutti i “decliners” avevano valori

stabili di eGFR (traiettorie orizzontali) per diversi anni

Tabella 2 Frequenza dei “decliners” (riduzione di eGFRCreat-CysC ≥3.3%/anno) nei soggetti con normo- (NA) e

microalbuminuria (MA) del 2nd Joslin Kidney Study (25)

eGFRCreat-CysC NA (n. %) MA (n. %)

≥90 505 (7%) 329 (24%)

60-89 71 (18%) 105 (40%)

30-59 19 (21%) 78 (48%)

Tutti 595 (10%) 513 (32%)

258

RASSEGNA

Figura 3 Traiettorie dell’eGFR in pazienti con

DMT1 e microalbuminuria incidente (28). Pannello A:

“nondecliners”, soggetti con eGFR stabile, cioè con

modificazioni dell’eGFR

259


che la progressione a macroalbuminuria, potrebbero es-

sere conseguenti o svilupparsi in parallelo all’“ERFD”

La relazione tra progressivo declinare della funzione re-

nale e cambiamenti di escrezione urinaria di albumina

è stata esplorata esaminando le traiettorie di eGFR nei

pazienti che hanno sviluppato MA nel 1st Joslin Kidney Study

(28). La MA incideva in 79 DMT1 seguiti per i successivi 10

anni. Le traiettorie dell’eGFR di questi pazienti sono trac-

ciate in figura 3. La funzione renale è risultata stabile nel-

la maggior parte dei casi (70%) nonostante lo sviluppo di

MA (Fig. 3, pannello A). Le restanti traiettorie (30%) iden-

tificano i soggetti “decliners” (cioè quelli con riduzione

di eGFR ≥3.3% per anno) (Fig. 3, pannello B); tale riduzio-

ne dell’eGFR era già in atto al momento della comparsa

della MA e progrediva nel successivo follow-up. Analoga-

mente a quanto osservato tra i decliners con NA (Fig. 2,

entrambi i pannelli) le traiettorie di riduzione dell’eGFR

tra i soggetti con MA sono correttamente rappresentate

da semplici rette di regressione, anche se con pendenze

ampiamente variabili tra singoli individui. Nei 10 anni

del follow-up, DKD≥3 era raggiunta dalla metà dei “de-

cliners”, l’ESRD in cinque pazienti. Se le traiettorie di

declino del GFR rimangono lineari, DKD≥3 comparirà

dai restanti “decliners” nel corso dei successivi 10 anni. Il

pannello B di figura 3 descrive sia l’“Early Renal Function

Decline” che il “Late Renal Function Decline”. ll primo si

riferisce al declinare def GFR mentre la funzione renale

è normale, una caratteristica delle fasi precoci di DKD,

mentre la seconda è una condizione ben nota che caratte-

rizza le fasi più avanzate della DKD. È evidente l’assenza

di peculiarità che distinguono le due fasi del declinare

della funzione renale, tranne il loro punto di partenza.

Così declino precoce e tardivo dell’eGFR potrebbero essere

segmenti successivi di un unico, lineare e uniforme pro-

cesso (25, 28).

Le traiettorie di declino dell’eGFR sono state anche esa-

minate nel Joslin Protenuria Cohort Study (15, 29) in cui 240

DMT1 con proteinuria e eGFR >60 ml/min/1.73 m2 sono

stati seguiti in un follow-up di 7-18 anni. In questo stu-

dio, un calo di eGFR -7 ml/

min/anno) con progressione a ESRD entro 2-10 anni. Un

altro 25% aveva un declino moderato della funzione rena-

le (eGFR con pendenza da -7 a -3 ml/min/anno) e prevedi-

bile progressione a ESRD entro 10-30 anni. Il rimanente

50% dei pazienti aveva un declino lento o nullo della fun-

zione renale e solo una piccola parte verosimilmente pro-

gredirà ad ESRD durante 30 anni di follow-up.

Dati simili sono stati ottenuti in un successivo studio

che ha incluso 257 DMT1 che hanno sviluppato ESRD tra

il 1991 e il 2013 e per i quali erano disponibili 5 o più stime

seriali dell’eGFR (30). Nei 24 anni (mediana 6.7 anni) che

hanno preceduto l’intervenire di ESRD il declino annuale

di eGFR variava da -72 a -2 ml/min/1.73m2 (mediana -8.5);

le traiettorie erano lineari nell’87% dei casi, “accelera-

ting” nel 6% e “decelerating” nel 7%. Così, un singolo pro-

cesso sembra essere alla base del progressivo declinare

dell’eGFR fin dal suo intervenire; tale processo potrebbe

continuare con la stessa intensità fino all’ESRD (30).

Quanto illustrato (Figg. 2-4) suggerisce che il declino

progressivo della funzione renale si potrebbe porre come

manifestazione primaria di DKD nel DMT1. La riduzione

della funzione renale si configura come il nuovo para-

digma della DKD (31-32). Il declino progressivo della fun-

zione renale è rappresentato come un processo unidire-

zionale sovrapposto al decorso naturale delle alterazioni

dell’escrezione urinaria di albumina. Quest’ultima può

regredire, rimanere stabile, o progredire (33-34) mentre il

declino della funzionalità renale, una volta avviato, pro-

gredisce inevitabilmente, anche se a velocità molto diver-

se in individui diversi. In una analisi combinata dei dati

del First and Second Joslin Kidney Studies in T1DM (35), progressi-

vo declino della funzione renale è stato rilevato in circa il

9%, 22% e 51% dei pazienti con NA, MA, e proteinuria, ri-

spettivamente (Fig. 5). Queste osservazioni sono state re-

centemente replicate in una ampia coorte di soggetti con

DMT1 rappresentativa della popolazione adulta con DMT1

in Scozia (15). Le percentuali di soggetti con progressivo

declino della funzione renale è risultata simile a quella

rilevata negli studi della Joslin Clinic (11.2% in NA, 22.5%

in MA e 63.8% tra i macroalbuminurici) (Fig. 5).

260

RASSEGNA

Tale declinare della funzione renale aumenta il rischio

di MA in DMT1 con NA e il rischio di proteinuria in DMT1

con MA. Pertanto, come già ricordato, tra i DMT1 con MA

vi sarà un arricchimento in “decliners” e tra i DMT1 con

proteinuria un arricchimento ulteriore. Nel DMT1, il ri-

schio “lifetime” di ESRD, epilogo del progressivo declina-

re della funzione renale che prende origine in pazienti

con NA, è stimato essere del 10-15%. ESRD si manifesta

in DMT1 con durata di diabete estremamente lunga; ad

esempio, tra i 172 casi di ESRD del Joslin Protenuria Study, la

mediana della durata del DMT1 all’esordio dell’ESRD era

pari a 28 anni (95% CI 21-37).

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURIC A:

MORTALITÀ PER TUT TE LE C AUSE ED OUTCOMES

C ARDIOVA SCOL ARI E RENALI

Recentemente il FinnDiane Study Group (18) ha riporta-

to che su 3809 pazienti con DMT1, 78 (2.0%) presentano il

fenotipo non albuminurico di DKD. L’età media di que-

sta popolazione era di 37.6±11.8 anni, la durata media del

diabete di 21.2±12.1 anni. Il FinnDiane è uno studio pro-

spettico che ha permesso di valutare in un follow-up di

13 anni quale è l’associazione tra questo fenotipo non al-

buminurico di DKD e il rischio di eventi cardiovascolari,

di outcome renali e di mortalità per tutte le cause. Nei 13

anni del follow-up, 378 DMT1 (9.9%) avrebbero sviluppato

ESRD, 415 (11.5%) avrebbero avuto eventi cardiovascolari e

406 (10.7%) sarebbero deceduti. Il fenotipo non albuminu-

rico di DKD stadio 3-5 non risultava associato ad un au-

Figura 4 Distribuzione delle velocità di declino di

eGFR in 240 DMT1 con proteinuria reclutati nella Joslin

Proteinuria Cohort: soggetti con valori di eGFR basale

>60 ml/min/1.73m2 seguiti per 7-18 anni (29)

Figura 5 Progressione del declinare dell’eGFR in

relazione alle categorie di albuminuria in soggetti con

DMT1 (studi prospettici). Tutti i soggetti presentavano

normale eGFR al momento del reclutamento negli studi

(15, 35)

mentato rischio di sviluppare albuminuria (HR 2.0, 95%

CI 0.9-4.4) o ESRD (HR 6.4, 95% CI 0.8-53.0) (Fig. 6), ma

era associato ad un aumentato rischio di eventi cardiova-

scolari (HR 2.0, 95% CI 1.4-3.5) e di morte per tutte le cause

(HR 2.4, 95% CI 1.4-3.9) (Fig. 6). Il più elevato rischio di

eventi renali e cardiaci è stato registrato nei soggetti con

fenotipo albuminurico di DKD.

Nello studio prospettico di Garofolo et al. (36), sono sta-

ti inclusi 774 DMT1 seguiti in un follow-up medio di 8.2

anni: 692 individui (89.4%) erano no DKD, 53 (6.8%) DKD1-

2, 17 (2.2%) Alb- DKD≥3 e 12 (1.6%) Alb+ DKD≥3. In partico-

lare, il fenotipo Alb- DKD≥3 rappresentava il 21% circa di

tutti i soggetti con DKD e il 58% dei soggetti con DKD≥3.

La prevalenza di soggetti ad alto rischio vascolare (EURO-

DIAB Prospective Complications Study risk score basato

su età, HbA1c, circonferenza vita, colesterolo HDL e al-

buminuria) aumentava progressivamente dal 9.1% nei no

DKD, al 34.0% nei DKD1-2, al 64.7% nei soggetti con feno-

tipo Alb- DKD≥3, fino al 91.7% in quelli con fenotipo Alb+

DKD≥3 (p

261


ti Alb+ DKD≥3 (Fig. 7). L’incidenza di eventi CV maggiori

aumentava (p

262

RASSEGNA

za di retinopatia. La più rapida caduta di eGFR è stata re-

gistrata nei soggetti con macroalbuminuria sia nel DMT1

che nel DMT2. Dopo aggiustamento per “confounders”,

il declino annuale di eGFR proiettato a 10 anni è stato

1.9, 2.2 e 3.3 ml/min/1.73 m2 nei normo-, micro- e macro-

albuminurici tra i DMT1; 1.9, 2.1 e 2.9 ml/min/1.73 m2

nei DMT2 (Figg. 8-9). Due tracce distinte nell’andamen-

to dell’eGFR tra i soggetti con NA sono state descritte sia

nel DMT1 che nel DMT2: la prima traccia, la più frequen-

te (86% e 90%, rispettivamente in DMT1 e DMT2), è carat-

terizzata da un iniziale aumento di eGFR seguito da un

declino lineare progressivo; la seconda traccia, la meno

frequente (14% e 10% in DMT1 e DMT2), è caratterizzata da

iniziale riduzione di eGFR seguita da relativa stabilità o

modesto aumento dell’eGFR (Figg. 8-9). Sia nel DMT1 che

nel DMT2, i livelli di eGFR seguono una traiettoria di pro-

gressivo lineare declino quando l’eGFR si riduce a volori

263


DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURIC A: AL-

TER A ZIONI NELL A STRUT TUR A RENALE

In soggetti con DMT1 e NA, ma ridotto GFR, Lane e coll.

(38) hanno riportato che l’istologia renale era indistingui-

bile da quella di soggetti con ridotto GFR ed albuminuria.

Infatti, rispetto a soggetti con normale funzione renale e

NA, l’espansione mesangiale, la ialinosi arteriolare e la

glomerulosclerosi erano aumentate in maniera sovrap-

ponibile nei soggetti con ridotto GFR isolato, in quelli con

MA isolata ed, infine, in coloro che presentavano contem-

poraneamente ridotto GFR e MA. Caramori e coll. (39) in

105 DMT1 con NA e durata di malattia >10 anni dimostrano

che i 23 soggetti (22%) che pur normoalbuminurici presen-

tavano valori di GFR

264

RASSEGNA

giche e funzionali. È interessante ipotizzare che l’abbas-

samento dei livelli di acido urico nei soggetti con DMT1

e ERFD possa ridurre il rischio di DKD. Lo studio PERL,

Preventing Early Renal Loss in Diabetes, si propone di ve-

rificare questa ipotesi (42-43). Lo studio PERL valuterà gli

effetti dell’allopurinolo in soggetti con DMT1 e DKD lieve

o moderata, con o senza albuminuria. In questo studio,

i partecipanti con NA e ERFD presentano molti fattori di

rischio per DKD così come quelli con albuminuria, ma

caratterizzati da minore severità (43). In particolare, i

soggetti con NA e ERFD (n. 94 vs 419) avevano maggiore

età (56 vs 52 anni), più bassi livelli di HbA1c (7.7% vs 8.1%)

e di uricemia (5.4 vs 6.0 mg/dl), più elevati valori di eGFR

(82 vs 74 mL/min/1.73m2), ma più severa pregressa ridu-

zione di eGFR (-4.7 vs -2.5 ml/min/1.73 m2/anno).

Elevate concentrazioni sieriche di TNFR-1 o -2 sono forte-

mente associate con il rischio di stadi avanzati di DKD,

come DKD≥3 o ESRD (44). Il 2nd Joslin Kidney Study include

DMT1 con NA ed estende tale associazione alle fasi inizia-

li di riduzione della funzione renale (27). D’altra parte, i

livelli sierici di TNF-α non sono coinvolti, direttamente

o indirettamente, attraverso la regolazione dei TNFR nel

siero, nell’indurre il declinare della funzione renale (45).

Inoltre, le concentrazioni sieriche di diversi potenziali ef-

fettori a valle di TNFR (chemochine e molecole di adesio-

ne, come l’interleuchina-8, IP-10, MCP1, VCAM e ICAM)

non sono anch’essi associati al declino della funzione re-

nale (45). Interessante è l’interazione negativa tra acido

urico e TNFR1 sul rischio di declino del GFR sia nei sog-

getti con NA che in quelli con MA; questo significa che

il rischio di declino della funzione renale per i pazienti

con elevati livelli di acido urico e TNFR1 è inferiore alla

somma dei loro singoli rischi (27), suggerendo che gli ef-

fetti predisponenti di acido urico e TNFR1 potrebbero con-

vergere su un percorso comune di natura non nota che

potrebbe non essere ulteriormente attivato da un fattore

se già innescato dall’altro.

Alterazioni tubulo-interstiziali indotte dal processo in-

fiammatorio potrebbo svolgere un ruolo rilevante nella

patogenesi del danno renale (46). A favore di questa ipo-

tesi, le concentraziioni urinarie di citochine/chemochi-

ne quali IL-6, IL-8, MCP-1, IP-10, e MIP-1δ sono risultate

più elevate nei decliners rispetto ai non-decliners e, tra i

non-decliners, simili in NA e MA (46). L’aumento di più

markers distingue meglio i decliners dai nondecliners.

Infatti, in analisi multivariata, l’elevazione di due o più

citochine/chemochine urinarie era fortemente associata

al rischio futuro di ERFD. Al contrario, le concentrazione

sieriche di CRP, IL-8, e MIP-1δ non differivano tra decli-

ners e nondecliners (47). Così, aumentati livelli urinari

di marcatori di infiammazione non sono associati con la

MA per sé, ma sono specifici per il declino del GFR anche

nelle sue fasi più precoci (46).

KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) è un marker di danno

del tubulo prossimale. Nel 2nd Joslin Kidney Study, eleva-

te concentrazioni urinarie e plasmatiche di KIM-1 sono

associate con l’ERFD indipendentemente dai livelli di

TNFR-1 o da marker di danno glomerulare quali l’albu-

minuria. Così, alterazioni a livello del tubulo prossimale

potrebbero svolgere un ruolo indipendente sulla compar-

sa di iniziale e progressiva riduzione del GFR in DMT1 con

NA o MA (47). Benché il rischio di sviluppare progressiva

riduzione della funzione renale sia fortemente associa-

to con i livelli sierici di KIM-1 anche nei DMT1 con NA, il

compartimento renale o la componente cellulare a livello

dei quali muove il danno renale rimane incerto. Candida-

ti, come già ricordato, rimangono il glomerulo, il tubulo,

l’interstizio piuttosto che il microcircolo. Incerto rimane

anche se vi siano differenze nei meccanismi responsabi-

li del declino precoce verso quello tardivo della funzione

renale. Quando la funzione renale è normale, la perdita

precoce di GFR può essere espressione di cambiamenti

funzionali; la perdita tardiva di GFR può essere più stret-

tamente associata a alterazioni morfologiche in uno o

più compartimenti renali. Tuttavia, la somiglianza delle

velocità di perdita di GFR durante le fasi precoci rispetto

a quelle tardive potrebbe giocare a sfavore di questa ipo-

tesi. Rimane infine incerto come spiegare l’ampia varia-

bilità inter-individuale nella rate di declino del GFR; tali

progressioni possono essere definite come rapida, mode-

rata o lenta, o addirittura identificare i non-decliners.

L A DIAGNOSI DI “PROGRESSIVE RENAL FUNC TION

DECLINE”

I dati epidemiologici dimostrano che la maggior parte dei

pazienti con NA e una parte di quelli con MA e proteinu-

ria non potrà mai sviluppare ESRD; inoltre, tra gli indi-

vidui a rischio di ESRD la velocità di perdita di GFR varia

ampiamente. Pertanto, non solo è necessario identifica-

re i pazienti destinati a sviluppare la progressiva perdita

della funzione renale distinguendoli precocemente da

265


coloro che ne saranno risparmiati, ma anche distinguere

i decliners “rapidi” da quelli “moderati o lenti” per sti-

mare il tempo di insorgenza di ESRD.

Attualmente, due parametri sono utilizzati per diagno-

sticare la DKD: l’escrezione urinaria di albumina (una

misura di danno glomerulare) e la creatinina sierica (una

misura di perdita di funzione renale). I due parametri,

pur usati in combinazione, non forniscono informazioni

circa la velocità di perdita della funzione renale e non per-

mettono di stimare il tempo all’ESRD. Krolewski et al. (48)

hanno dimostrato che una singola misura di cistatina C

è superiore alla creatinina nello stratificare il rischio di

sviluppare ESRD nel DMT1. Inoltre, TNFR-1 o TNFR-2 sono

buoni predittori del futuro sviluppo di DKD≥3 e di ESRD

in soggetti con DMT1 (44-45). Risultati simili sono stati

ottenuti da altri in popolazioni diverse (49-50). È stato

quindi ipotizzato che un set di parametri bioumorali (per

esempio, albuminuria, creatinina, cistatina C, TNFR-1)

possa permettere di costruire uno strumento capace di

stratificare il rischio di progressivo (precoce o tardivo) de-

clino della funzione renale e stimare, tenendo conto della

linearità della riduzione della funzione renale, il tempo

di insorgenza di ESRD (25). In questa direzione vanno i ri-

sultati di un recente studio prospettico realizzato su 859

DMT1 reclutati nello Scottish Diabetes Research Network

Type 1 Biosource (SDRNT1BIO) e su 315 DMT1 del FinnDia-

ne (51); tutti i soggetti avevano un eGFR basale compreso

tra 30 e 75 ml/min/1.73m2, il follow-up è stato di 2-3 anni.

Tra i numerosi biomarkers analizzati, l’antigene CD27

(un componente della superfamiglia del recettore del fat-

tore di necrosi tumorale 7), KIM-1 e l’α1-microglobulina

hanno mostrato la più forte associazione sia con il livello

di eGFR alla fine del follow-up (corretto per il valore basa-

le di eGFR) che con la progressione rapida dell’eGFR defi-

nita come riduzione superiore a 3 ml/min/1.73m2/anno.

Questo, dopo aggiustamento per età, sesso, durata del

diabete, eGFR basale e durata di osservazione. Almeno il

75% del miglioramento di predizione dell’eGFR finale era

attribuibile a CD27 e KIM-1. È necessario tuttavia osser-

vare che l’impiego come parametro predittivo aggiuntivo

dei valori pregressi di eGFR offre una performace simile a

quella dei biomarkers (51). Gli autori concludono che nel

contesto di una ampia piattaforma di biomarkers, solo

due di essi (CD27 e KIM-1) conferiscono pressoché per in-

tero l’informazione aggiuntiva in termini di predizione

della progressione dell’eGFR. L’incremento della capaci-

tà di predizione è risultato tuttavia modesto, utile per

arricchire futuri trials clinici di soggetti con rapida pro-

gressione di malattia, soprattutto quando non vi è suffi-

Figura 9 Progressivo declino di eGFR in soggetti con DMT2 giunti alla soglia di DKD3 (eGFR 60 ml/min/1.73m2). Il

declinare dell’eGFR interviene anche in assenza di albuminuria (37)

266

RASSEGNA

ciente informazione sulla pregressa traiettoria dell’eGFR

stesso, ma superfluo nel setting clinico.

Un altrettanto recente studio ha esplorato il ruolo di mar-

kers circolanti di infiammazione nello svuluppo di ESRD

(52). Questo studio ha dimostrato che una “Kidney Risk

Inflammatory Signature” (KRIS), rappresentata da 17

proteine e arricchita in componenti della superfamiglia

di TNFR, era associata all’incidenza di ESRD in un fol-

low-up di 10 anni sia nel DMT1 che nel DMT2. KRIS sem-

bra contribuire in maniera forte al processo infiammato-

rio che sottende la progressione ad ESRD in entrambe le

forme di diabete. In particolare, TNFR-1 sembra avere un

ruolo prevalentemente indipendente dalla coesistenza di

albuminuria: l’effetto di TNFR-1 è stato stimato per il 66%

albuminuria-indipendente e solo per il 34% albuminuria-

dipendente (52).

Nell’ampio studio dello Scottish Diabetes Research Net-

work Type 1 Biosource (SDRNT1BIO) sono stati reclutati

5777 DMT1 con età alla diagnosi del diabete

267


progressivo declino della funzione renale. Senza nulla to-

gliere al valore dei cambiamenti dell’albuminuria come

forte endpoint surrogato per la progressione della ma-

lattia renale cronica (53-54), il declino progressivo della

funzione renale si potrebbe porre come manifestazione

primaria di DKD nel DMT1. La riduzione della funzione

renale si configura cioè come un nuovo paradigma di

DKD.

Questo declino progressivo della funzione renale rappre-

sentato un processo unidirezionale indipendente e solo in

parte sovrapposto al decorso delle alterazioni dell’escre-

zione urinaria di albumina. Quest’ultima può regredire,

rimanere stabile, o progredire, mentre il declino della

funzione renale, una volta avviato, progredisce inevita-

bilmente, anche se a velocità molto diverse in individui

diversi. Questo ha importanti implicazioni non certo per

ridimensionare il valore dell’albuminuria come un end-

point surrogato di danno renale (53-54), ma per disegna-

re modelli diversi di DKD che includono nuovi percorsi e

nuovi marcatori di rischio e che si sviluppano in parallelo

e forse in alternativa al tradizionale “percorso albuminu-

rico” verso l’ESRD (17, 55).

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R A S S E G N A

FAD ECM “il Diabete”Questa rassegna fa parte di un percorso di formazione a distan-

za accreditato a livello nazionale e disponibile gratuitamente

nell’aula virtuale della SID (www.fad.siditalia.it).




3. Rispondere on-line al quiz di verifica e compilare il questionario

di valutazione dell’evento FAD.

Una volta eseguito con successo il test di valutazione e compilato

il questionario di valutazione dell’evento, sarà cura della Segrete-

ria ECM della SID far pervenire l’attestato ECM del corso ai diretti

interessati nei tempi e nelle modalità stabiliti dalla regolamenta-

zione vigente.

Per ulteriori informazioni: www.fad.siditalia.it

270

R A S S E G N A

L’evoluzione delle linee guida in diabetologia: dal parere autorevole alla raccomandazione basata sulle evidenze

Edoardo Mannucci

Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche Mario Serio, Università degli Studi di Firenze, AOU Careggi, Firenze

DALL’ARTE MEDIC A ALL A SCIENZ A MEDIC A: L A NE-

CESSITÀ DELLE LINEE GUIDA

Per molti secoli, la Medicina è stata un’attività essenzial-

mente artigianale, in cui le decisioni cliniche venivano

prese sulla base di conoscenze fisiopatologiche e ragiona-

menti deduttivi, integrati dall’esperienza del singolo pro-

fessionista. Poi, gradualmente, nell’arco degli ultimi due

secoli, all’Arte si è sostituita la Scienza: studi sistematici

condotti con metodi rigorosi hanno consentito di con-

frontare gli effetti di interventi diagnostici e terapeutici

diversi, fornendo dati su cui orientare le scelte. Il ruolo

di altri elementi (conoscenze fisiopatologiche, ragiona-

mento, esperienza), pur senza scomparire, è stato ridi-

mensionato. La medicina empirica è stata così sostitui-

ta dalla Medicina Basata sulle Evidenze (1). I trial clinici

randomizzati sono diventati la fonte principale di infor-

mazione per determinare una scelta clinica, mentre gli

studi epidemiologici (osservazionali) sono stati relegati in

secondo piano; le considerazioni di ordine fisiopatologico

e i pareri personali degli esperti hanno uno spazio residuo

solo nei campi in cui non esistono sufficienti evidenze.

La diversa sensibilità del mondo medico riguardo alla

necessità di accumulare evidenze per guidare le scelte te-

rapeutiche, assieme alle richieste progressivamente più

stringenti da parte delle autorità regolatorie per l’appro-

vazione di nuovi farmaci, test diagnostici e dispositivi,

ha determinato un aumento marcato del numero di trial

randomizzati. Nel 1977, furono pubblicati 24 trial sul dia-

bete; nel 2017, ne sono stati pubblicati 2007 (2). Questo ren-

de del tutto impossibile, per il singolo clinico, acquisire in

271


maniera critica la totalità delle informazioni necessarie

per le decisioni quotidiane attraverso la lettura dei singo-

li studi, anche in settori specialistici. Di conseguenza, si

sono iniziate a sintetizzare le evidenze derivanti dai trial

clinici in revisioni sistematiche e metanalisi (3).

Anche il numero delle metanalisi, però, è andato rapi-

damente crescendo nella letteratura internazionale (Fig.

1). I clinici sono sottoposti ad un sovraccarico di dati,

restando esposti al rischio che una scelta selettiva delle

informazioni di riferimento determini una distorsione

delle decisioni diagnostiche e terapeutiche. La situazione

è quella descritta da Borges ne La Biblioteca di Babele (4): ad

una grandissima mole di informazioni teoricamente di-

sponibili corrisponde la pratica impossibilità di reperire i

dati che realmente servono.

Le Linee Guida rappresentano un tentativo di risposta a

questa condizione. Esse sono infatti raccolte di raccoman-

dazioni, che forniscono in maniera fruibile per il singolo

clinico una sintesi delle evidenze disponibili in letteratu-

ra, integrate da ragionamenti e pareri di esperti.

L A PROLIFER A ZIONE DELLE LINEE GUIDA IN DIA-

BETOLOGIA

Nell’intenzione dei loro estensori, le linee guida hanno

l’obiettivo di indirizzare correttamente le scelte nella pra-

tica clinica, traducendo in decisioni pragmatiche l’insie-

me delle conoscenze disponibili. Le linee guida quindi

sono uno strumento fondamentale per la diff usione della

cultura medica. Di conseguenza, non stupisce che moltis-

sime Società Scientifi che si siano fatte promotrici di linee

guida specifi che per il loro settore. A queste si sono ag-

giunte molte istituzioni pubbliche, anch’esse interessate

a guidare le scelte diagnostiche e terapeutiche dei clinici.

Come risultato, si è assistito ad una vera e propria prolife-

razione di linee guida.

Nel campo del diabete, le principali Società Scientifi che

dei vari paesi hanno tutte creato delle proprie linee guida.

Ad esempio, per la gestione clinica del diabete di tipo 2 si

possono reperire, a livello internazionale, alcune decine

di linee guida diverse. In Italia, la Società Italiana di Dia-

betologia e l’Associazione Medici Diabetologi si sono lode-

volmente unite per generare un unico, corposo documen-

to: gli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito (5).

In altri paesi, come gli Stati Uniti, esistono più linee gui-

da sul diabete prodotte da Società Scientifi che diverse (6-

7). Ci sono poi le linee guida delle società diabetologiche

canadese (8), tedesca (9), giapponese (10) e di altre Società

nazionali, cui si aggiungono quelle di Società Scientifi che

sovranazionali come la International Diabetes Federation (11) e

quelle di enti e istituzioni pubbliche, come il National In-

stitute for Clinical Excellence britannico (12). Inoltre, elementi

Figura 1 Le evidenze disponibili: numero di trial randomizzati e di metanalisi sul diabete pubblicate in un anno

(Fonte: Pubmed; keyword: “diabetes”)

272

RASSEGNA

che riguardano la gestione del diabete di tipo 2 si possono

trovare anche in linee guida cardiologiche (13), nutrizio-

nali (14) e di altri settori.

Il risultato di questa proliferazione è che alla Babele de-

gli studi e a quella delle metanalisi si sta affiancando la

Babele delle linee guida. Teoricamente, essendo basate

sull’evidenza, linee guida diverse dovrebbero fornire in-

dicazioni sovrapponibili; in realtà, le raccomandazio-

ni sono spesso discordanti tra le diverse linee guida. Un

esempio di eterogeneità è quello riportato nella Tabella 1:

confrontando gli Standard Italiani (5) con le linee guida

americane (6-7) e britanniche (12), emergono differenze

rilevanti sia nella definizione dei target terapeutici che

nell’identificazione dei farmaci da utilizzare in prima o

in seconda istanza.

In questo contesto così multiforme, non è possibile pro-

cedere ad un ulteriore livello di sintesi, creando una ipo-

tetica meta-linea guida: occorre invece scegliere quali tra

le raccomandazioni discordi è il miglior punto di riferi-

mento. Per fare questa scelta, è necessario considerare

vari elementi: temporali, di contesto e, soprattutto, me-

todologici.

IL FONDAMENTO DELLE LINEE GUIDA: AUTOREVO -

LEZ Z A DEGLI ESPERTI O FOR Z A DELLE EVIDENZE?

Le differenze tra linee guida sono attribuibili a diversi

fattori. In un settore in cui le conoscenze si accumulano

molto rapidamente, come la diabetologia, alcune diffe-

renze possono essere attribuite ad un fattore temporale:

le evidenze effettivamente disponibili al momento dell’e-

missione delle linee guida possono infatti variare da un

documento all’altro. Da questo punto di vista, le linee-

guida più recenti devono essere considerate con maggior

attenzione rispetto a quelle più vecchie. Ci sono però an-

che altri fattori che contribuiscono in modo sostanziale

all’eterogeneità delle raccomandazioni.

Intanto, va considerato il contesto assistenziale cui le

linee guida si riferiscono, che può variare molto da un

paese all’altro. Ad esempio, nel caso della terapia farma-

cologica del diabete di tipo 2, le linee guida statunitensi

prendono in considerazione, e possono includere tra le

molecole raccomandate, alcuni farmaci non approvati in

Europa con questa indicazione, come la bromocriptina e

il colesalvan (7). Inoltre, al di là delle diversità regolatorie,

l’organizzazione del sistema sanitario può influire sul

contenuto delle linee guida. Nei sistemi meno garantiti,

l’accesso a farmaci e procedure può essere pesantemente

condizionato dalle disponibilità economiche e può quindi

essere necessario offrire, oltre alle scelte qualitativamen-

te migliori, anche opzioni a basso costo, pur se conside-

rate di minor qualità (6). Assai diverso è il contesto di un

sistema universalistico di sanità pubblica in cui le spese

sono a carico della collettività, in cui si devono fare consi-

derazioni complessive di costo-efficacia (5, 12). Anche i co-

sti delle varie procedure diagnostiche e terapeutiche sono

molto diversi da un paese all’altro, così come le ricadute

organizzative delle scelte cliniche, che dipendono dalla

struttura del sistema.

Al di là delle differenze geografiche e di contesto, però, le

principali diversità tra le linee guida sono di ordine meto-

dologico. Con il nome generico di “linee guida”, infatti, si

sono indicati nel corso degli anni (talvolta impropriamen-

te) documenti molto diversi tra loro.

Tradizionalmente, le linee guida venivano formulate da

comitati di esperti riconosciuti nel settore; le raccoman-

Tabella 1 Confronto tra alcune linee guida su target di emoglobina glicata e farmaci di prima e seconda scelta per

il trattamento del diabete di tipo 2

Linea Guida Target HbA1c Farmaco di 1° linea Farmaci di 2° linea

AMD/SID (5) 48 mmol/mol* Metformina Pioglitazone, GLP1RA, SGLT2i, DPP4i

ADA (6) 53 mmol/mol Metformina Pioglitazone, GLP1RA, SGLT2i, DPP4i, sulfaniluree

ACE/AACE (7) 48 mmol/mol Metformina, GLP1RA, SGLT2i, DPP4i, AGI

Bromocriptina, colesalvan, pioglitazone, sulfaniluree

NICE (12) 48 mmol/mol* Metformina Pioglitazone, SGLT2i, DPP4i, sulfaniluree

* 53 mmol/mol nei pazienti trattati con sulfaniluree e/o insulina

GLP1RA: agonisti recettoriali del GLP1; DPP4i: inibitori DPP4; SGLT2i: inibitori SGLT2; AGI: inibitori della α glucosidasi

273


vengono, previa valutazione e discussione critica tra i

curatori, integrate nella versione definitiva, sottoposta

all’approvazione dei Consigli Direttivi delle due Società. Il

coinvolgimento dell’intera comunità diabetologica ha un

duplice scopo: da un lato, riduce la probabilità che sia sta-

ta trascurata qualche evidenza rilevante; dall’altro, ren-

de le raccomandazioni più aderenti alla pratica clinica e

quindi più applicabili. Questo sistema non dà comunque

garanzia di una considerazione critica di tutte le evidenze

disponibili, che può essere assicurata solo da una revisio-

ne sistematica con adeguati criteri formali.

IL METODO GR ADE PER L A COSTRUZIONE DELLE

LINEE GUIDA

Nell’ultimo decennio, lo standard metodologico di riferi-

mento per la costruzione di linee guida è diventato il si-

stema Grading of Recommendations Assessment, Development and

Evaluation (GRADE) (16-17). Si tratta di un metodo che serve

ad assicurare che:

1. tutte le evidenze rilevanti vengano prese in conside-

razione;

2. ciascun elemento di evidenza sia valutato critica-

mente, non solo per i risultati ottenuti ma anche per

la validità dei metodi utilizzati;

3. le raccomandazioni traducano in maniera fedele i

risultati degli studi disponibili, con un’indicazione

accurata della forza delle evidenze.

Il processo che conduce alla formulazione di una racco-

mandazione con il metodo GRADE è riassunto nella Fi-

gura 2. Si tratta di un procedimento che dovrebbe essere

applicato da un panel autorevole e rappresentativo, che

comprenda al suo interno tutte le competenze cliniche e

metodologiche necessarie alla formulazione delle linee

guida.

a. Il primo passo è l’identificazione di quesiti clinici ri-

levanti, che dovrebbero (nei limiti del possibile) ade-

rire allo schema detto PICO (Patient, Intervention, Com-

parison, Outcome). Un tipico esempio di quesito PICO

potrebbe essere: “Nei pazienti con diabete di tipo 2

senza pregressi eventi cardiovascolari, è preferibile

prescrivere una terapia antiaggregante oppure no per

la prevenzione della malattia cardiovascolare?”.

b. Una volta definito il quesito, occorre stabilire quali

sono gli effetti (positivi e negativi) del trattamen-

to rilevanti per la decisione terapeutica. Nel caso in

dazioni scaturivano da una discussione ampia e ragio-

nata tra gli esperti. Il parere degli esperti, che integra

dati derivanti da studi clinici con l’esperienza clinica

personale, le conoscenze fisiopatologiche e il ragiona-

mento deduttivo, può essere sicuramente un’indicazione

ed una guida preziosa. Esso espone però ad alcuni rischi

consistenti. Il parere di ciascun esperto, anche di am-

pia cultura, può basarsi comunque su una conoscenza

incompleta degli studi esistenti. Inoltre, la presenza di

convinzioni preesistenti basate su conoscenze fisiopatolo-

giche ed esperienze cliniche personali può condizionare

(e distorcere) l’interpretazione dei risultati. Il confronto

tra più esperti riduce, ma non annulla, la possibilità di

distorsioni. Per questo motivo, i documenti formulati da

comitati di esperti sulla base dei propri convincimenti do-

vrebbero essere indicati come “pareri di esperti” (“expert

opinion”) o “documenti di consenso” (“consensus document”);

qualora vengano promossi o adottati da Società Scienti-

fiche, possono essere definiti “Position Statement”. In nes-

sun caso dovrebbero essere etichettati come linee guida.

Nella realtà, si assiste invece ad una discreta confusione

terminologica. Ad esempio, la American Diabetes Association

riporta nelle proprie linee guida (6) l’algoritmo della te-

rapia farmacologica del diabete di tipo 2 di un Consensus

panel nominato congiuntamente con la European Association

for the Study of Diabetes (15); questo algoritmo dovrebbe essere

più correttamente indicato come documento di consenso

e non dovrebbe diventare parte integrante di una linea

guida.

D’altro canto, è vero che le linee guida possono includere

pareri di esperti, ma soltanto nei casi in cui non esistano

sufficienti evidenze per formulare una raccomandazione

basata su risultati di studi adeguati. Pareri anche autore-

voli non possono avere, infatti, la stessa forza dei dati de-

rivanti da studi sistematici condotti con metodi rigorosi.

Per questo motivo, tutte le linee guida propriamente dette

dovrebbero riportare l’indicazione dei livelli di evidenza

delle singole raccomandazioni, permettendo al lettore di

distinguere agevolmente ciò che si fonda su evidenze e

semplici opinioni.

Per gli Standard Italiani per la Cura del Diabete (5), che

riportano il livello di evidenza delle singole raccomanda-

zioni, SID e AMD hanno scelto di potenziare la condivisio-

ne: la bozza di ciascuna versione, preparata da un gruppo

ristretto di esperti, viene condivisa con tutti i Soci, cui

viene chiesto di avanzare proposte ed obiezioni, che poi

274

RASSEGNA

esempio, potrebbero essere (in via del tutto ipoteti-

ca) l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, la

mortalità, l’incidenza di sanguinamenti gastrointe-

stinali, i disturbi dispeptici, le interferenze farma-

cologiche. Si classifi cano quindi questi esiti per rile-

vanza e si escludono quelli meno importanti. Gli esiti

selezionati come molto rilevanti per la scelta terapeu-

tica, in questo esempio, potrebbero essere l’incidenza

di eventi cardiovascolari maggiori, la mortalità e i

sanguinamenti.

c. Per i soli esiti rilevanti, si procede a raccogliere l’evi-

denza secondo criteri codifi cati. Nell’esempio in que-

stione, si potrebbero considerare i trial randomizzati

contro placebo che valutano l’eff etto del trattamento

antiaggregante specifi camente nelle persone con dia-

bete, o che riportano dati per sottogruppo per i pa-

zienti diabetici. Si eff ettua una ricerca sistematica

della letteratura, specifi cando i database consultati

(PubMed, Embase, ecc.) e le parole chiave.

d. Per tutti i trial raccolti, si valuta secondo criteri stan-

dardizzati la qualità metodologica. Se esiste più di un

trial disponibile, per ciascuno degli eff etti rilevanti

per il trattamento si eff ettua una metanalisi.

e. Dai dati così sintetizzati, seguendo un algoritmo pre-

defi nito, si ricava la scelta e si formula la raccoman-

dazione, corredata del grado di evidenza a sostegno;

quest’ultimo tiene conto non solo dell’ampiezza degli

eff etti descritti e del numero degli studi disponibili,

ma anche della forza metodologica degli studi.

L’intento di questo metodo è quello di ottenere raccoman-

dazioni quanto più possibile basate sull’evidenza, senza

l’interferenza di opinioni personali. In realtà, anche con

il rigore del metodo GRADE restano degli spazi lasciati a

decisioni opinabili, in particolare nella defi nizione dei

quesiti e degli eff etti dei trattamenti rilevanti per le scelte

cliniche. Nonostante questa limitazione, il GRADE è co-

munque la procedura che garantisce la massima obietti-

vità possibile.

L A VALUTA ZIONE DELL A QUALITÀ DELLE LINEE

GUIDA: L A GRIGLIA AGREE II

La qualità metodologica, assieme all’aggiornamento e

all’applicabilità nel proprio contesto assistenziale, è quin-

di il criterio principale che dovrebbe guidare il clinico

nella scelta delle linee guida cui riferirsi. Un ausilio in

questa valutazione è rappresentato dalla griglia AGREE

(Advanced Guideline development, REporting and Evaluation) II (18),

sintetizzata nella tabella 2. Il nucleo fondamentale della

valutazione è quello del Dominio 3 (Rigore nello sviluppo),

che riguarda la sistematicità nella ricerca delle evidenze

e la solidità della relazione tra evidenze e raccomanda-

zioni. In pratica, è diffi cile ottenere il massimo delle va-

lutazioni in questo dominio senza usare il metodo GRA-

DE. Accanto a questo aspetto, la griglia AGREE considera

anche altri elementi rilevanti: la chiarezza (Dominio 1 e

Dominio 4), l’applicabilità (Dominio 5) e l’indipendenza

da interessi terzi (Dominio 6). Un punto fondamentale,

esplorato nel Dominio 2, riguarda il coinvolgimento nella

costruzione della linea guida di tutti gli attori rilevanti

nel processo, dalle varie fi gure professionali coinvolte nel-

la cura agli stessi pazienti.

L’ INTERSEZIONE CON L A MEDICINA LEGALE: L A

NUOVA LEGGE SULL A RESPONSABILITÀ PROFES-

SIONALE

Le linee guida nascono innanzitutto come uno strumento

di indirizzo e supporto per la pratica clinica: le raccoman-

dazioni che le compongono dovrebbero essere un ausilio

per il professionista nella propria attività quotidiana, a

Figura 2 Metodo GRADE per la formulazione di rac-

comandazioni da inserire nelle linee guida (16-17)

275


servizio del paziente. Al tempo stesso, esse hanno pos-

sibili implicazioni di tipo medico-legale: il rispetto (o il

mancato rispetto) di raccomandazioni contenute in linee

guida autorevoli possono facilmente diventare argomen-

ti di dibattito nelle aule di tribunale, quando si devono

dirimere controversie su casi di responsabilità professio-

nale.

Un’importante novità a questo riguardo è rappresentata

dalla legge 24/2017 sulla responsabilità professionale (la

cosiddetta “Legge Gelli”), che ha stabilito che il medico

chiamato a rispondere del proprio operato non può essere

condannato se dimostra di aver seguito le raccomanda-

zioni delle linee guida (19). Naturalmente, vista la proli-

ferazione di linee guida, si pone il problema di stabilire

quale sia la linea guida di riferimento. La stessa Legge

risponde al quesito, creando il Sistema Nazionale delle

Linee Guida (SNLG), istituito con un decreto attuativo del

Ministero della Salute (20) e normato da un regolamento

dell’Istituto Superiore di Sanità (21). Si tratta di un reper-

torio online di linee guida, costituito e continuamente

aggiornato sotto la sorveglianza dello stesso Istituto Su-

periore di Sanità.

Secondo il regolamento, le Società Scientifiche accredita-

te, le Regioni, le Università e gli IRCSS possono presenta-

Tabella 2 La griglia di valutazione delle linee-guida AGREE-II (18)

Dominio Elemento di valutazione

1. Scopo e obiettivo Gli obiettivi generali sono descritti chiaramente

I quesiti di salute coperti dalla linea guida sono descritti chiaramente

Le popolazioni cui si applica la linea guida sono descritti chiaramente

2. Coinvolgimento Il gruppo di lavoro comprende tutte le professioni sanitarie rilevanti

Sono state considerate le preferenze dei pazienti

Gli utenti della linea guida sono chiaramente definiti

3. Rigore nello sviluppo Le evidenze sono state ricercate con revisioni sistematiche

I criteri di ricerca delle evidenze sono descritti chiaramente

La forza e le limitazioni delle evidenze sono descritti chiaramente

I metodi per la formulazione delle raccomandazioni sono descritti chiaramente

Benefici, rischi ed effetti collaterali sono considerati per la formulazione delle raccomandazioni

Esiste un legame esplicito tra le raccomandazioni e le evidenze

La linea guida è verificata da revisori esterni prima della pubblicazione

Viene fornita una procedura per l’aggiornamento della linea guida

4. Chiarezza di presentazione Le raccomandazioni sono specifiche e non ambigue

Le diverse opzioni per la gestione della condizione clinica sono descritte chiaramente

Le raccomandazioni chiave sono chiaramente identificabili

5. Applicabilità La linea guida fornisce suggerimenti su come le raccomandazioni possono essere messe in pratica

La linea guida descrive elementi facilitanti e ostacoli all’applicazione

Si è considerata l’implicazione sulle risorse dell’applicazione delle raccomandazioni

La linea guida comprende sistemi di monitoraggio e/o verifica

6. Indipendenza Gli orientamenti dei finanziatori non hanno influenzato il contenuto della linea guida

I possibili conflitti di interesse dei membri del gruppo di lavoro sono stati resi espliciti e adeguatamente gestiti.

276

RASSEGNA

re domanda per l’inserimento di linee guida già esistenti

nel SNLG. Per essere approvate per l’inserimento, le linee

guida devono rispondere a reali esigenze di salute (cioè,

riguardare malattie frequenti, con opzioni di trattamen-

to multiple, in rapida evoluzione e/o controverse); soprat-

tutto, però, devono essere di qualità molto elevata secon-

do la griglia AGREE II. Di fatto, gli Standard Italiani di

Cura per il Diabete Mellito (5) non rispondono ai requisiti

per entrare a far parte del Sistema Nazionale delle Linee

Guida.

Gli stessi soggetti elencati sopra (comprese, quindi, le So-

cietà Scientifiche accreditate) possono anche proporre la

formulazione di nuove linee guida per il SNLG, presen-

tando un’apposita domanda. Se la proposta viene accetta-

ta dall’Istituto Superiore di Sanità, le Società Scientifiche

possono provvedere entro un tempo definito (massimo

due anni) a creare la linea guida, con i requisiti di qualità

della griglia AGREE II. Per raggiungere l’obiettivo, l’Isti-

tuto Superiore di Sanità raccomanda in particolare di:

1. Usare il metodo GRADE;

2. Coinvolgere nel gruppo di lavoro (il cosiddetto panel)

tutte le figure professionali interessate al trattamen-

to di quella specifica condizione;

3. Inserire nel panel un esperto di farmacoeconomia;

4. Inserire nel panel un rappresentante dei pazienti.

Al termine del processo, la Linea Guida viene valutata da-

gli esperti dell’Istituto ed accettata nel SNLG soltanto se

soddisfa i criteri previsti dalla griglia AGREE II.

UNO SGUARDO AL FUTURO: LE NUOVE LINEE GUI-

DA SUL DIABETE

Con la nuova normativa, SID e AMD si sono trovate a

fare una scelta strategica riguardo alle linee guida. Una

prima possibilità, di più facile attuazione, era quella di

mettere in ponte una nuova edizione degli Standard di

cura, secondo la modalità tradizionale. In questo caso, il

documento sarebbe rimasto fuori dal Sistema Naziona-

le delle Linee Guida, ed il suo impatto sarebbe rimasto

affidato soltanto alla qualità del testo e all’autorevolez-

za delle due Società. L’alternativa era quella di creare

ex novo delle Linee Guida con caratteristiche adatte per

l’inclusione nel SNLG; si è scelta questa seconda opzione,

benché tecnicamente molto più complessa, perché così si

sarebbero ottenute raccomandazioni non solo di maggior

valore giuridico, ma anche, e soprattutto, certificate per

qualità metodologica.

Questa scelta strategica ha conseguenze importanti. Gli

Standard di cura, nelle loro varie edizioni, erano costi-

tuiti da un breve lista di raccomandazioni e da un lungo

testo esplicativo, con i riferimenti bibliografici, che in

alcune parti poteva ricordare un libro di testo. Non è raro

il caso di studenti (in particolare nelle Scuole di Specia-

lizzazione) che utilizzano gli Standard come testo di ri-

ferimento. Le nuove linee guida, per il modo in cui sono

costruite, saranno inevitabilmente più sintetiche, con

raccomandazioni puntuali corredate da brevi note e qual-

che diagramma. In un documento di supporto più corpo-

so sarà descritto in dettaglio il processo che ha portato

alla raccomandazione e sarà riportata in modo struttu-

rato l’evidenza a sostegno. La prima caratteristica delle

nuove Linee Guida, quindi, sarà la sintesi.

Una seconda conseguenza sarà la riduzione del numero

di capitoli. Oggi, gli Standard di Cura affrontano molti

temi importanti sul piano clinico e organizzativo, ma

poco sostenuti da evidenze di qualità. Ci sono alcuni ca-

pitoli in cui tutte le raccomandazioni derivano da con-

senso di esperti. Argomenti sui quali ci sono poche evi-

denze non si adattano alla formulazione di linee guida

secondo il sistema GRADE. Una caratteristica importan-

te delle nuove Linee Guida sarà quindi la selettività degli

argomenti.

Il regolamento del Sistema Nazionale delle Linee Gui-

da (21) prevede, in accordo con uno dei criteri di qualità

AGREE II (18), che nel comitato di redazione di una linea

guida siano presenti, oltre a rappresentanze dei pazien-

ti e ad esperti di farmacoeconomia, anche tutte le pro-

fessionalità coinvolte nel processo di cura di cui la linea

guida si occupa. Nel caso del diabete, questo requisito

rappresenta un ostacolo pressoché insormontabile: se si

volessero formulare linee guida omnicomprensive sulla

gestione clinica della malattia e delle sue complicanze

(come erano gli Standard di Cura), si dovrebbero coinvol-

gere nel comitato di redazione diverse decine di specia-

listi diversi, rendendo il processo di fatto ingovernabile.

Per questo motivo, si è scelto di frazionare la cura del dia-

bete e delle complicanze in tante sezioni diverse, per le

quali coinvolgere, di volta in volta, specialisti differenti

(oculisti per la retinopatia, nefrologi per la nefropatia,

ecc.). Per il momento, SID e AMD hanno presentato con-

giuntamente due domande di Linee Guida da inserire nel

277


Sistema Nazionale: la terapia del diabete di tipo 1 e la te-

rapia del diabete di tipo 2. Entrambe sono già state accet-

tate e sono attualmente in fase di preparazione. Altre do-

mande seguiranno, magari con la collaborazione di altre

Società, con l’intento di formare, poco a poco, un reperto-

rio di Linee Guida sul diabete, tutte inserite nel Sistema

Nazionale delle Linee Guida. Un aspetto inevitabile delle

nuove Linee Guida sarà quindi il frazionamento.

Naturalmente, le nuove Linee Guida saranno realizzate

con il sistema GRADE (16-17), in modo da avere le mas-

sime garanzie di rigore metodologico, imparzialità e ri-

producibilità. L’elemento maggiormente caratterizzante

delle nuove Linee Guida, quindi, rispetto agli Standard

di Cura, sarà proprio il maggior rigore.

La normativa sulle Linee Guida imposta dalla Legge Gelli

e dai successivi decreti e regolamenti attuativi ha sicu-

ramente aumentato il livello di complessità insita nella

realizzazione delle Linee Guida, costringendoci a speri-

mentare soluzioni nuove e a percorrere strade inesplora-

te. Al tempo stesso, però, questa normativa rappresenta,

per tutta la nostra comunità specialistica, uno straordi-

nario stimolo verso il miglioramento, fornendoci l’oppor-

tunità di realizzare le linee guida migliori che la Diabe-

tologia italiana abbia mai avuto. Il lavoro è già in corso.

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19. Legge 24/2017. Disposizioni in materia di sicurezza delle

cure e della persona assistita, nonchè in materia di re-

278

RASSEGNA

sponsabilità professionale degli esercenti le professioni

sanitarie. Gazzetta Ufficiale 64 del 6/3/17.

20. Dccreto Ministero della Salute 27/2/18. Istituzione del

Sistema Nazionale Linee Guida (SNLG). Gazzetta Uffi-

ciale 66 del 20/03/18.

21. ISS. Procedure per la proposta di inserimento di linee

guida nel Sistema Nazionale LineeGuida 2018. Available

from: https://snlg.iss.it/wp-content/uploads/2019/01/

manuale-operativo-SNLG-v2_aprile-2018.pdf.

279

R A S S E G N A

FAD ECM “il Diabete”Questa rassegna fa parte di un percorso di formazione a distanza

accreditato a livello nazionale e disponibile gratuitamente nell’aula

virtuale della SID (www.fad.siditalia.it).




3. Rispondere on-line

La sfi da al diabete: le nuove frontiere, le nuove …...Vol. 31, N. 4, dicembre 2019 Sommario –...

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