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La scoperta dei - Adriano Martinelli · 2017-01-29 · La scoperta dei farmaci La scoperta di un...
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Fondamenti di Chimica Farmaceutica La scoperta dei farmaci
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Fondamenti di Chimica Farmaceutica
La scoperta dei farmaci
La scoperta dei farmaciLa scoperta di un farmaco è un processo che ha lo scopo diindividuare un composto terapeuticamente utile per curare unamalattia.Il punto di partenza del processo può essere:• la conoscenza di un target (enzima, recettore, etc.) che è
conosciuto (o sospettato) giocare un ruolo nello sviluppo diuna malattia;
• la struttura di una molecola nota per avere interessanti attivitàbiologiche.
Tradizionalmente la biologia e la farmacologia molecolare hannopermesso di comprendere il funzionamento dei cicli biologici edindividuare i possibili target per la cura di una malattia.
La scoperta dei farmaciRecentemente il Progetto Genoma, attraverso la mappaturacompleta del genoma umano,ha permesso di individuare nuoveproteine,che possono essere studiate per comprenderne la funzione ed uneventuale ruolo in determinate patologiee cercare nuovi farmaci che abbiano come target queste proteine.
La scoperta dei farmaciLa scoperta di un lead.Con il termine «lead» si intende un composto innovativo chepresenta una certa attività biologica nei confronti di un target.In italiano lead = prototipoUn lead è innovativo perché:ha una struttura profondamente differente da altri farmaci notiattivi sullo stesso bersaglio,oppureè attivo su un target per il quale non si conoscono ancoracomposti attivi.Il farmaco che andrà in commercio è l’evoluzione(l’ottimizzazione) di un lead.L’ottimizzazione di un lead prevede l’ottimizzazione delle sueproprietà sia farmacodinamiche che farmacocinetiche.
La scoperta dei farmaciL’ottimizzazione del lead parte da un composto che mostra unacerta interessante attività biologica e termina quando vieneidentificato il miglior analogo (quello con le proprietà ottimali).
La scoperta dei farmaciIn che modo si scopre un farmaco?
La scoperta dei farmaci
La scoperta dei farmaciCentinaia di farmaci sono stati scoperti per caso.
La scoperta dei farmaciCentinaia di farmaci sono stati scoperti per caso.
La scoperta dei farmaciCentinaia di farmaci sono stati scoperti per caso.
La scoperta dei farmaci.
La scoperta dei farmaciMolti farmaci sono stati sviluppati a partire da lead scopertimedianti saggi biologici effettuati su un gran numero di molecole.
I saggi ad alta produttività (HTS) sono procedure sperimentalialtamente automatizzate che permettono di testare un numeroenorme di molecole su un certo target in breve tempo.
La scoperta dei farmaciUno screening ad alta produttività in genere non dà risultaticompletamente affidabili.Normalmete gli «hits» cioè le molecole trovate attive dal HTSvengono risaggiate con procedure meno efficenti ma molto piùsicure.Da screening ad alta produttività si cerca di trovare un nuovo lead.
Molti composti biologicamente attivi sono stati individuatiattraverso screening di sostanze di origine naturale:• da principi attivi contenuti in piante• da microrganismi• da organismi marini• da fonti animali• dalla medicina tradizionale• da librerie di prodotti di sintesi
La scoperta dei farmaciFarmaci da principi attivi contenuti in piante.
La scoperta dei farmaciFarmaci ottenuti da microorganismi.
La scoperta dei farmaciFarmaci ottenuti da prodotti naturali.
La scoperta dei farmaciFarmaci ottenuti dalla medicina tradizionale.
La scoperta dei farmaciFarmaci ottenuti dallo screening di librerie di prodotti di sintesi.
La scoperta dei farmaci
La scoperta dei farmaciLa scoperta di farmaci attraverso modificazioni chimiche è unmetodo che si adopera per ottimizzare le proprietà di un lead.Questa strategia sintetica si adopera anche, in ambito industriale,per ricercare alternative a farmaci già affermati di aziendeconcorrenti.Quando si riesce a produrre un farmaco con effetti biologiciparagonabili a quelli del farmaco concorrente si parla di farmaci«me too».Quando si riesce ad ottenere un farmaco migliore di quelloconcorrente si parla di farmaci «me better».In entrambi i casi il lead da cui si parte è il farmaco concorrente.Un altro possibile lead è il ligando naturale (neurotrasmettitore oormone, substrato) o i suoi metaboliti.
La scoperta dei farmaciFarmaci me better.
La scoperta dei farmaciFarmaci me better.
La scoperta dei farmaci
La scoperta dei farmaciLa cimetidina (Tagamet), un farmaco antiulcera, fu scoperta nel1970 e diventò ben presto il farmaco più prescritto al mondo.Si tratta di uno dei primi casi di progettazione razionale.
La scoperta dei farmaciIn quel momento la scoperta di nuovi farmaci era basataesclusivamente sulla «serendipity».In questo caso invece si preferì agire razionalmente.L’azione dell’istamina media il rilasco di acido nello stomaco.Allora un antagonista istaminergico poteva essere una soluzioneal problema dell’eccesso di acido nello stomaco in quanto ingrado di bloccare la produzione di acidi.
La scoperta dei farmaciFurono allora sintetizzate e testate farmacologicamente moltemolecole correlate con la struttura dell’istamina.Furono apportate varie modifiche strutturali all’istamina perottimizzarne le proprietà fisico-chimiche.
La scoperta dei farmaciLe nuove molecole sintetizzate presentavano però proprietàagoniste.L’N-guanyl-istamina fu la prima molecola trovata che avesse unprofilo antagonista sul recettore istaminergico.
La scoperta dei farmaciL’N-guanyl-istamina era quindi il primo lead trovato conproprietà antagoniste sul recettore istaminergico.L’ottimizzazione della lunghezza della catena e della sua aciditàportò alla scoperta della Burimamide.L’introduzione di uno S sulla catena, effettuata per irrigidirla eposizionare l’anello imidazolico nella conformazionefarmacoforica portò alla scoperta della Tioburimamide.
La scoperta dei farmaciFu osservato che la metil sostituzione dell’anello imidazolicoportava ad un composto, la metiamide, con una miglioratafarmacodinamica e farmacocinetica.
La scoperta dei farmaciIl gruppo tioureico della metiamide però si dimostrò tossico neisaggi clinici.La sostituzione con un gruppo cianoguanidico portò finalmentealla cimetidina, farmaco potente e ben tollerato.
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