LA SCLERODERMIA è connettivite caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi sanguigni e di organi e sistemi quali cuore, polmoni, reni, apparato gastroenterico, articolazioni e muscoli. Tipi di Sclerodermia: forma localizzata (morfea): coinvolge solo la cute e non gli organi intern forma sistemica: detta anche SCLEROSI SISTEMICA. La Sclerosi Sistemica viene classificata, sulla base dell’estensione del coinvolgimento cutaneo, in: forma limitata, nella quale sono interessati il viso, le gambe al di sopra del piede e le braccia al di sotto del gomito, forma diffusa, definita dall’ interessamento della cute al di sopra dei gomiti e delle ginocchia.

Nell’ambito della dizione SCLERODERMIA si distinguono due forme, separate non solo da differenti quadri clinici ma anche da differente eziopatogenesi:

Sclerosi sistemica: a) Diffusa

b) Limitata

c) Sine scleroderma

Sclerodermia localizzata: a) Morfea

b) sclerodermia lineare

Sindromi similsclerodermiche: professionale, da tossici o farmaci, metaboliche, immunologiche (GVHD), fascite eosinofila, scleroderma di Buschke.

Criteri ARA per la diagnosi di SSc (1980) CRITERIO MAGGIORE:

sclerodermia prossimale alle metacarpofalangee CRITERI MINORI

Sclerodattilia Necrosi o cicatrici dei polpastrelli Fibrosi polmonare bibasale

* Considerate le dovute diagnosi di esclusione, la presenza del solo criterio maggiore oppure di almeno 2 criteri minori permette di classificare la condizione come sclerosi sistemica con una sensibilità del 97% ed una specificità del 98%

L’incidenza della malattia nella popolazione generale è di circa 3-19 casi per milione per anno. L’incidenza, comunque, è sottostimata, poiché i dati sono raccolti non nella popolazione generale ma in pazienti ospedalizzati. La più alta prevalenza si osserva negli indigeni americani Choctaw (472/milione). Colpisce prevalentemente le donne (rapporto maschio/femmina >3:1) in età fertile (7:1).

Sono probabilmente coinvolti fattori genetici (maggior numero di malattie autoimmuni e di autoimmunità antinucleare in familiari di pazienti con Sclerosi sistemica), ma il loro ruolo non è stabilito. È segnalata la forte associazione con C4AQ0 e DQA2.

Controversa è l’influenza di fattori geografici, stagionali, occupazionali e socio-economici. Tra quelli occupazionali sono stati chiamati in causa il cloruro di vinile, le resine epossidiche, il tricloroetilene, la polvere di silice ed i siliconi usati nella mammoplastica.

Recentemente tra i possibili meccanismi etiopatogenetici è stata posta molta attenzione sul microchimerismo.

In medicina il termine chimera indica la presenza in un organismo di popolazioni cellulari provenienti da individui differenti. Alla luce del microchimerismo le malattie autoimmuni sono anche alloimmuni, dove allo si riferisce ad un altro individuo della stessa specie. La sclerodermia, infatti, condivide alcune similitudini con la graft versus host disease, la reazione di trapianto contro l’ospite, una condizione di chimerismo che si verifica dopo trapianto di midollo. In effetti, estraendo DNA dal sangue periferico e dai tessuti bioptici cutanei di donne sclerodermiche, è stata trovata una maggiore quantità di DNA maschile e di sequenze del cromosoma Y rispetto a donne sane. Linfociti CD3 fetali o altre cellule immunoregolatorie potrebbero scatenare una reazione antimaterna simile a ciò che accade nelle reazioni di trapianto verso l’ospite. L’obiezione che donne che non hanno avuto gravidanze oppure che anche uomini soffrono di sclerodermia viene placata con il possibile chimerismo dovuto a trasfusioni oppure a trasfusioni in utero nella vita fetale.

PATOGENESI

Le cellule coinvolte sono: l’endotelio microvascolare, i fibroblasti interstiziali, le cellule muscolari liscie della parete vasale, i linfociti B e T, monociti, neutrofili, mastociti, eosinofili. Sia l’interazione cellula-cellula, diretta o mediata da citochine, sia l’interazione cellula-matrice partecipano alla patogenesi della malattia. Nella patogenesi della malattia sono coinvolti:

Immunità umorale e cellulo-mediata verso strutture vascolari

L’aumentata e persistente espressione di molecole di adesione nelle cellule endoteliali

L’incapacità dei fibroblasti attivati di down regolare la produzione di matrice extracellulare

Citochine

ATTIVAZIONE DEL SISTEMA IMMUNE

Immunità umorale

Si riscontrano anormalità sierologiche comprendenti: crioglobulinemia, ipergammaglobulinemia policlonale, fattore reumatoide, VES normale o aumentata. Nel 95% dei pazienti sono presenti anticorpi antinucleo (ANA). Gli anticorpi anticentromero sono presenti nel 40% dei pazienti con forma limitata e solo nel 2-5% dei pazienti con forma diffusa. Al contrario gli anticorpi antitopoisomerasi I (Scl-70) sono presenti nella forma diffusa (30-40%). Il ruolo degli autoanticorpi nella patogenesi della sclerosi sistemica non è conosciuto, ma è stato supposto che essi possano mediare una citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC) contro l’endotelio vascolare. L’ADCC è mediata da cellule NK che posseggono il recettore Fcγ.

Antigene riconosciuto % dei pazienti con SSc

Tipo di SSc

Nucleo (ANA) 95 lcSSc + dcSSc

Centromero 10-20 lcSSc

Topoisomerasi I (Scl-70) 15-25 dcSSc

RNA polimerasi I, II, III 10-25 dcSSc

U3RNP (fibrillarina) 5-45 dcSSc

Th/T0 RNP 5 lcSSc

U1RNP 5-35 lcSSc

PM-Scl 4 lcSSc con miosite

lcSSc: limited cutaneous systemic sclerosis

dcSSc:diffuse cutaneous systemic sclerosis

Autoanticorpi nella Sclerosi Sistemica

Immunità cellulare

Linfopenia con normale rapporto T/B, ma con aumento dei T-Helper attivati e diminuzione dei T-suppressor. Infatti le cellule infiammatorie mononucleate, attivate dai linfociti Th, si accumulano precocemente nel derma in corso di malattia

Trasformazione blastica delle cellule T quando coltivate in vitro con laminina e collageno di tipo IV. È ancora sconosciuto se l’immunità cellulare nei riguardi di antigeni della membrana basale dell’endotelio sia la causa o il risultato del danno vascolare

Aumento dell’IL-2 e del recettore solubile per l’IL-2. L’IL-2 attiverebbe le cellule NK in cellule LAK che sono un importante fattore di danno endoteliale.

Macrofagi: sono stati riscontrati nel derma ed aumentano di numero negli alveoli polmonari. I macrofagi riscontrati a livello alveolare nei pazienti con SSc sono attivati e sono in grado di produrre fibronectina in maggior misura rispetto a quelli riscontrati negli individui sani. Inoltre i macrofagi producono numerosi mediatori solubili: TGF-ß, PDGF, TNF, IL-1 ß, IL-6. Pertanto i macrofagi giocano un ruolo importante non solo nella secrezione delle citochine ma anche nella produzione di matrice extracellulare.

Mastociti: trovati a livello dei microvasi nelle lesioni sclerodermiche contengono nei granuli numerose sostanze in grado di produrre danno vasale e stimolare la fibrosi. La triptasi è una potente endopeptidasi in grado di ledere l’endotelio vascolare, l’istamina stimola la sintesi di matrice da parte dei fibroblasti. I fibroblasti sono capaci di endocitare all’interno del citoplasma i granuli dei mastociti. I mastociti predominano nelle reazioni fibrotiche in vivo: GVHD, fibrosi polmonare interstiziale. Il siero dei pazienti con SSc contiene più ECP (eosinophil cationic protein) derivata dai mastociti.

LESIONE VASCOLARE

Cellule endoteliali: le cellule endoteliali sono importanti nel corretto funzionamento del microcircolo in quanto separano le cellule ematiche dallo spazio interstiziale, prevengono l’aggregazione piastrinica, inibiscono la cascata della coagulazione e modulano il tono vasale (azione sulle cellule muscolari liscie della parete vasale). Le cellule endoteliali dei pazienti sclerodermici presentano una maggiore espressione di molecole di adesione: VCAM-1, ICAM-1, E-selectina, P-selectina. L’espressione di queste molecole supporta il concetto che l’attivazione endoteliale è importante nella genesi del danno. L’endotelio produce inoltre prostaciclina, potente vasodilatatore, che viene meno nel caso di danno endoteliale, con prevalenza del trombossano, prodotto dalle piastrine, che è un potente vasocostrittore. Il danno vascolare è testimoniato anche dall’aumento del fattore di von Willebrand nel siero dei pazienti con SSc.

Piatrine: le piastrine sono aumentate di numero e risultano attivate. Nel siero sono aumentati i fattori rilasciati dai granuli delle piastrine: PDGF, ß tromboglobulina.

Danno endoteliale

Ridotta produzione di NO e PGI Aumentata produzione di ET-1

Rimodellamento della parete vasale con proliferazione intimale e delle cellule muscolari liscie

Riduzione del lume vasale

Riduzione del flusso e ipercoagulabilità

Trombosi in situ

Aumento del tono simpatico

Danno e attivazione endoteliale

Aumentata espressione di molecole di adesione

Produzione di citochine

Morte della cellula endoteliale

Lume

Reclutamento dei miofibroblasti

Lume

Proliferazione dei miofibroblasti con formazione di neointima e ostacolo al

normale flusso

FIBROSI La Fibrosi è dovuta alla deposizione di collagene, fibronectina e glicosaminoglicani nel derma, nel rene, nel cuore, nei polmoni, nei muscoli e nel tratto gastrointestinale. La fibrosi è dovuta ad un aumentata biosintesi della matrice extracellulare piuttosto che ad una diminuita degradazione. Nella SSc predominano il collageno di tipo I e III. La deposizione di collageno inizia a livello perivascolare come dimostra il riscontro di mRNA per il procollageno ritrovato a livello perivascolare, suggerendo che i fibroblasti in vicinanza dei vasi sono attivati alla biosintesi di collageno i fibroblasti, oltre all’alterata biosintesi del collageno, presantano anche una persistente proliferazione (non in senso neoplastico). Presentano una maggiore risposta a stimoli mitogeni (PDGF, TGF-ß).

CITOCHINE IL-1: prodotta dai macrofagi. Favorisce la proliferazione dei fibroblasti e

la sintesi di collageno I e III.

IL-2: prodotta dalle cellule T attivate. Funziona come fattore di crescita per le cellule T, attiva le cellule NK (LAK), favorisce la produzione di TGF-ß.

PDGF: prodotto dalle piastrine, macrofagi e fibroblasti. È il principale fattore mitogeno dei fibroblasti

TGF-ß: prodotto da megacariociti (portato in circolo nei granuli piastrinici), macrofagi, cellule dell’epidermide, fibroblasti. È il più potente induttore della sintesi di collageno e fibronectina. Inibisce, inoltre, la proliferazioni delle cellule endoteliali favorendo il danno vasale. Funge da fattore chemiotattico per i fibroblasti.

IL-4 ed IL-6: favoriscono la produzione di collageno

TNF: inibisce la crescita endoteliale.

IFN-γ: inibisce la sintesi del collageno. È diminuito nella SSc

Endotelina: è il più potente vasocostrittore ed è prodotto dalle cellule endoteliali.

Quali che siano i fattori predisponenti e gli eventi scatenanti, nella patogenesi della sclerosi sistemica intervengono sicuramente il danno vascolare, l’accumulo perivascolare di cellule mononucleate e la fibrosi. Nella forma limitata di sclerosi sistemica sembra prevalere il danno vascolare, al contrario nella forma diffusa il deposito di collageno e altre proteine della matrice extracellulare. I due processi, il vascolare ed il fibrotico, appaiono collegati, forse in modo sequenziale.

Vasospasmo

Disfunzione edndoteliale

Danno ischemico da riperfusione

Formazione di radicali liberi dell’ossigeno

Processazione di antigeni cellulari

Risposta autoimmune

Danno tissutale e riparazione

Vascolare Immunologico

La spiegazione attualmente in auge indica che il vasospasmo, la produzione di radicali liberi e l’attivazione di cellule coinvolte nella risposta immune sono i perpetuatori, se non gli iniziatori del danno endoteliale e dell’adesione delle cellule mononucleari all’endotelio con successiva migrazione nell’interstizio attraverso una barriera vascolare lesa. Questa fase infiammatoria è accompagnata dal rilascio di mediatori e dall’attivazione e proliferazione dei fibroblasti, responsabili della produzione dei collageni.

FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA

PRESCLERODERMA (Early S.S.)

Fenomeno di Raynaud (FR) con alterazioni dei capillari sottoungueali e alterazioni ischemiche digitali. ANA circolanti specifici di malattia (antitopoisomerasi, ACA o anti RNA polimerasi I, II o III). Molti pazienti progrediscono in SSc in 3 anni

FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA

FORMA LIMITATA (lcSSc)

F. di Raynaud per anni (occasionalmente decenni), seguito da sclerosi cutanea limitata alle mani, al viso, ai piedi e agli avambracci (acrale). Anse capillari sottoungueali dilatate, generalmente senza interruzioni dei capillari. Significativa (10-15%) e tardiva incidenza di ipertensione polmonare isolata, con o senza fibrosi polmonare interstiziale, calcinosi, teleangectasie e coinvolgimento GI. Alta incidenza di ACA (70-80%), anticorpi antitopoisomerasi-I (10%)

Nella forma limitata prevale la sclerodattilia e le manifestazioni al volto sono meno gravi, costituite essenzialmente da un aspetto “grinzoso” periorale e da teleangectasie.

FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA

FORMA DIFFUSA (dcSSc)

Inizio delle alterazioni cutanee (edema o ispessimento) entro 1 anno dalla comparsa del Raynaud. Dilatazioni ed interruzioni dei capillari sottoungueali. Involuzione della cute del tronco ed acrale. Presenza di strie tendinee fibrotiche Precoce e significativa incidenza di fibrosi polmonare interstiziale, insufficienza renale oligurica, diffuso coinvolgimento gastrointestinale (GI), interessamento miocardico. Anticorpi antitopoisomerasi-I (Scl-70) in circa il 30% dei pazienti Anti-RNA polimerasi I, II o III (25% dei pazienti) Anticorpi anticentromero (5% dei pazienti)

Nella forma diffusa si hanno contratture di vario tipo e limitazioni dei movimenti: le dita sono contratte in flessione e le articolazione rigide.

La malattia polmonare è pressoché universale tra i pazienti con SSc ed ha sostituito la patologia renale come principale causa di morte. L’ipertensione polmonare e la fibrosi interstiziale sono i principali aspetti, con una prevalenza della fibrosi nei pazienti con forma diffusa e della ipertensione polmonare in quelli con forma limitata

FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA

SCLEROSI SISTEMICA SINE SCLERODERMA

F.di Raynaud Assenza di coinvolgimento cutaneo. Inizio con fibrosi polmonare, crisi renale sclerodermica, coinvolgimento cardiaco o GI. Gli ANA possono essere presenti (anti-Scl70, ACA, anti-RNA polimerasi I, II o III).

Manifestazioni cliniche della Sclerosi Sistemica

Fenomeno di Raynaud

Esami di laboratorio nella Sclerosi Sistemica

Anticorpi antinucleo (ANA): presenti nella totalità dei pazienti con Sclerosi Sistemica. Il pattern all’immunoflorescenza può essere:

Punteggiato

Omogeneo-nucleolare

Centromerico: nella forma limitata

Anticorpi diretti contro Antigeni Nucleari Estraibili (ENA):

Antitopoisomerasi I (Scl 70): nella forma diffusa

Anticorpi antimitocondrio (AMA): associazione con cirrosi biliare primitiva

VES

PCR

Protidemia-protidogramma

Indici di funzionalità renale: creatinina, azotemia, esame urine

Indici di distruzione muscolare: CK, LDH, Aldolasi, GOT, GPT

Indici di funzionalità epatica: associazione con cirrosi biliare primitiva

FT3, FT4, TSH, anticorpi antitireoperossidasi (ATPO), anticorpi antitireoglobulina (ATG)

Il quadro clinico tipico è trifasico:

Pallore (fase iniziale ischemica) Cianosi (fase centrale congestizia) Eritema (fase terminale iperemica)

E’ un disturbo vasospastico transitorio scatenato dall’esposizione al freddo o da traumi di varia natura (stress, emozioni, traumi meccanici, ecc).

Quando gli sfinteri sono contratti, il sangue passa nello shunt. Il tessuto viene bypassato.

Quando gli sfinteri sono rilassati il sangue scorre nei capillari.

Il tessuto viene perfuso

Arteriola terminale

Capillari

Anastomosi

Metarteriola Sfintere precapillare

Venula postcapillare

SFINTERI APERTI

Arteriola terminale

Venula postcapillare

SFINTERI CHIUSI

Fenomeno di Raynaud

Il fenomeno di Raynaud si manifesta nella quasi totalità dei pazienti con SSc (>95%) e può precedere anche di alcuni anni l’inizio delle manifestazioni cliniche di malattia. Lo spasmo arteriolare in risposta a uno stimolo freddo, neurologico, oppure emotivo, ovvero alla combinazione di essi, causa pallore e, successivamente, cianosi cutanea.

Fase ischemica del fenomeno di Raynaud

Il periodo vasospastico dura in genere 10-15 minuti dopo la fine dello stimolo e le dita ritornano di colorito normale, spesso arrossate o chiazzate.

Il fenomeno di Raynaud è molto frequente nella popolazione generale, specie adolescenziale e femminile (F/M 4:1), in assenza di modificazioni vascolari o di danno ischemico (Raynaud primitivo). Gli episodi si presentano simmetricamente alle mani e/o i piedi e non vi sono segni di malattia. Se nella SSc il primo sintomo è nel 90% il Raynaud, è anche vero che solo il 5% dei pazienti con manifestazioni di Raynaud evolvono verso la SSc o altra connettivite. E’ compito sia del medico di base sia dello specialista di organo (dermatologo, angiologo, ematologo, reumatologo, immunologo etc.) vigilare e sospettare l’evoluzione connettivitica.

Attacchi di Raynaud che non danno luogo ad erosioni, ulcere o gangrene, con indici di flogosi (VES, PCR) negativi ed autoimmunità antinucleare negativa, difficilmente evolvono in sclerodermia.

Malattie delle arterie

Vasculiti

Arteriopatie occlusive: Tromboangioite obliterante Aterosclerosi Embolismo periferico Sindrome dell’egresso toracico Aneurisma ulnare (hypothenar hammer syndrome)

Malattie ematologiche e tumori

Crioglobulinemia

Crioagglutinine

Sindromi mielo e linfoproliferative

Macroglobulinemia di Walenstrom

Tumori solidi

Eventi traumatici

Vibrazioni

Folgorazione

Congelamento

Traumatismi ripetuti (es dattilografi, macellai, etc).

Connettiviti

Sclerosi Sistemica

Connettivite mista

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Sindrome di Sjogren

Dermatomiosite

Farmaci e agenti tossici

Β bloccanti (anche nelle preparazioni per uso oculare)

Ergotamina

Farmaci chemioterapici (bleomicina, cisplatino, vinblastina)

Ciclosporina

Interferone α e β

Cloruro di vinile

Cocaina

Fumo di sigaretta

Malattie endocrine

Ipotiroidismo

Feocromocitoma

Sindrome da carcinoide

Danno e disfunzione endoteliale

Vasospasmo

Ischemia

Radicali liberi dell’ossigeno Danno da riperfusione

Modifiche parete vasale

Alterazioni intravascolari: aggregabilità piastrinica, iperviscosità, adesione leucocitaria, fattore VIII, fattore di von-Willebrand

Fattori neuroendocrini: endotelina-1, angiotensina, serotonina

Aumento fibre vasocostrittrici:

recettori adrenergici α2

Riduzione fibre vasodilatatrici: CGRP, sostanza P,

neurochinina A, VIP

Ridotta produzione di NO e Prostaciclina

Fibrinolitici Antiaggreganti piastrinici Astensione dal fumo

Antagonisti endotelina-1 Antagonisti recetoriali angiotensina II SRI (serotonin reuptake inhibitors)

Inibitori fosfodiesterasi CGRP

Carnitina N-acetilcisteina

Prostanoidi NO transdermico

Calcio antagonisti α2 bloccanti

Videocapillaroscopia

LaserDopplerGrafia a scansione (LDPI)

TeleTermografia Digitale (TTD)

TermoFotoPletismoGrafia (TFPG)

La capillaroscopia studia la morfologia dei capillari sottoungueali permettendo di cogliere segni iniziali ma, sovente, progressivi di lesione (slargamento, tortuosità, disarrangiamento, megacapillari) fino alla perdita di capillari ed alla comparsa di zone avascolari, che rappresentano il pattern sclerodermico.

La capillaroscopia permette di valutare forma e dimensione dei capillari ma è difficile dare valutazioni quantitative numeriche. Altre indagini strumentali utilizzate nello studio del fenomeno di Raynaud sono la flussimetria laser Doppler, la ultrasonografia ecocolor-doppler, la pletismografia, la misurazione della pressione arteriosa digitale e la termografia. Mentre la capillaroscopia ed il laser Doppler studiano il microcircolo, la ultrasonografia ecocolor-doppler e la misurazione della pressione arteriosa digitale studiano le arterie digitali. La pletismografia e la termografia studiano entrambi i distretti.

La capillaroscopia studia la morfologia dei capillari sottoungueali permettendo di cogliere segni iniziali ma, sovente, progressivi di lesione.

La videocapillaroscopia, sua evoluzione, permette di studiare un parametro dinamico rappresentato dal flusso. Questo, in condizioni normali, si presenta laminare, in condizioni patologiche rallentato o granulare con sludges

La capillaroscopia permette di valutare forma e dimensione dei capillari ma non consente valutazioni quantitative numeriche né funzionali.

I capillari meglio esplorabili con la capillaroscopia sono quelli della plica periungueale delle dita delle mani; altre sedi meno comunemente studiate comprendono la congiuntiva bulbare, la lingua, il labbro, la gengiva, la regione zigomatica, il dorso del piede e la gamba. Lo strumento maggiormente utilizzato è lo stereomicroscopio anche se attualmente si sta diffondendo l’uso del videocapillaroscopio a sonda ottica che consente, grazie a maggiori ingrandimenti, una migliore visione dei dettagli morfologici e reologici del microcircolo. Abitualmente si osservano tutte le dita delle mani poiché le alterazioni iniziali possono comparire anche su un solo dito, con particolare attenzione al 4° e 5° dito dell’arto non dominante, meno soggetti a traumatismi.

CAPILLAROSCOPIA

Numerosità e della morfologia dei capillari: anse normali,

tortuose, ramificate, arborescenti, dilatate, megacapillari

Parametri emodinamici: flusso continuo, intermittente, granulare

Aspetti morfologici extravasali: fondo trasparente, effetto “flou”,

emorragie

Visibilità del plesso venoso subpapillare

Nel soggetto normale i capillari del letto periungueale hanno un aspetto a forcina per capelli, con branca afferente più sottile di quella efferente (rapporto 1:2, 1:3), essi sono di uguale lunghezza e sono disposti a pettine; il fondo è rosato e trasparente e il flusso ematico è continuo; possono essere presenti alcune anomalie morfologiche minori (anse tortuose) o lievi alterazioni di flusso (corrente granulare)

Disposizione regolare a pettine

Anse a forcina, rettilinee, di diametro regolare, parallele tra loro e

l’asse del dito

Densità dei capillari: 10-15 anse/mm

Lunghezza dell’ansa: 200-500 μ

Branca afferente: 8-10 μ di diametro

Branca efferente: 10-14 μ di diametro

Flusso ematico continuo

Fondo trasparente

Rare anomalie morfologiche minori (anse tortuose 10-20%)

Capillaroscopia nel soggetto adulto normale

Quadro capillaroscopico normale

TRASPARENZA

DENSITA’

ARCHITETTURA

STRUTTURA

PVSP

Alterazioni capillaroscopiche (non patognomoniche di malattia)

Dilatazioni apicali Ectasie e tortuosità

Diramazione Aspetto glomerulare

Dilatazione

“Pre-megacapillare”

Emorragia recente

Megacapillare

Emorragie a scheggia Aree avascolari

Disorganizzazione architetturale

Neoangiogenesi

Capillaroscopia e Sclerosi Sistemica

Aree avascolari Disorganizzazione Ramificazioni

Ectasie Dilatazioni Tortuosità Pochi megacapillari.

Active Pattern:

Early Pattern:

Megacapillari Emorragie

Late Pattern:

Termografia tradizionale

Tele-termografia digitale

Digitale Alta risoluzione Dinamica Non Invasiva Riproducibile Bassi costi di esercizio

Tele-Termo-Grafia Digitale (TTD)

Tele-Termo-Grafia-Digitale (TTD)

PRP Sclerosi Sistemica Normale

Assenza del gradiente termico prossimale-distale

Distribuzione omogenea

Temperatura globale media bassa

Assenza del gradiente termico prossimale-distale solo su alcune dita

Distribuzione disomogenea

Temperatura globale media variabile

Presenza di aree fredde e aree calde

Presenza del gradiente termico prossimale-distale

Distribuzione omogenea

Temperatura globale media variabile

Recupero termico normale (TTD)

Recupero termico PRP

Recupero termico SSc

Laser-Doppler-Perfusion-Imaging (LDPI)

Il segnale ottenuto è funzione della variazione di frequenza del raggio riflesso e si ottiene così una mappa bidimensionale di flusso utilizzando una scala di colori relativi al segnale ricevuto che vanno dal blu scuro al

rosso, che mostra l’omogeneità o la disomogeneità della distribuzione della perfusione, ma consente anche un valutazione quantitativa in termini di

perfusione minima, massima, media

Il raggio laser utilizzato ha bassa energia, una lunghezza d’onda di 670 nm e un potere di penetrazione di poche centinaia di nanometri, andando così

ad indagare il territorio microcircolatorio costituito da vasi anastomotici, arteriole terminali, sfinteri precapillari e capillari, non essendo influenzato dai

vasi di calibro maggiore

Vantaggi LDPI

Non richiede il contatto della cute con la sonda (eliminazione artefatti da movimenti o compressione)

Consente di costruire una mappa di flusso con relativa rappresentazione a colori

Indaga contemporaneamente tutte e cinque le dita

Consente di ottenere misurazioni quantitative della perfusione cutanea (perfusione media, minima e massima)

Consente anche valutazioni dinamiche nel tempo su singole regioni cutanee

Risultati misurazioni basali Laser Doppler Perfusion Imaging (LDPI)

PRP Sclerosi Sistemica Normale Assenza del gradiente prossimale-distale

Distribuzione omogenea

Perfusione globale media bassa

Assenza del gradiente prossimale-distale su alcune dita

Distribuzione disomogenea

Perfusione globale media variabile con presenza di aree ischemiche o aree flogistiche

Presenza del gradiente prossimale-distale

Distribuzione omogenea

Perfusione globale media variabile

Termo-Foto-Pletismo-Grafia

Normale Omogeneità dell’ampiezza delle onde sfigmiche su tutte le dita

esaminate

Sclerosi Sistemica Riduzione e disomogeneità

dell’ampiezza delle onde sfigmiche tra le diverse dita esaminate

PRP Omogeneità e riduzione

dell’ampiezza delle onde sfigmiche su tutte le dita esaminate

Il Raynaud sclerodermico, rispetto al primitivo, compare più tardi, con un maggior numero di attacchi giornalieri, con una maggiore sensibilità agli stimoli freddi rispetto a quelli emozionali, con danno ischemico, fibrosi tessutale, ulcere digitali e amputazioni.

Sesso F:M 20:1 F:M 4:1

Età d’insorgenza pubertà >25 anni

Frequenza < 5 attacchi die > 5 attacchi die

Fattori precipitanti Freddo, stress Freddo

Danno ischemico assente Presente

ANA assenti 90-95%

Ab anticentromero assenti 50-60%

Ab anti Scl-70 assenti 20-30%

Anormalità capillaroscopiche assenti >95%

Primario Secondario a SSC

TERAPIA DEL FENOMENO DI RAYNAUD

Termoprofilassi

Astensione dal fumo

Divieto di uso di oggetti vibranti

Evitare farmaci che possano interferire con i meccanismi di vasodilatazione (es beta-bloccanti)

Calcio-antagonisti diidropiridinici a lento rilascio (Nifedipina)

N-acetilcisteina per os e/o ev

Analoghi della prostaciclina ev

Manifestazioni cliniche della Sclerosi Sistemica

Manifestazioni cutanee

ULCERA DIGITALE

Terapia delle ulcere sclerodermiche

Terapia medica Calcio antagonisti (nifedipina)

Analoghi della prostaciclina (Ilopropst)

N-acetilcisteina

Terapia antibiotica mirata dopo tampone e coltura con antibiogramma

Antagonisti recettoriali dell’ET-1 (Bosentan) solo nella prevenzione

Terapia chirurgica Toilette chirurgica

Medicazioni umide

Applicazioni di gel piastrinico

Manifestazioni cutanee

Si distinguono tre fasi: la edematosa infiammatoria, la indurativa e l’atrofica. Non sempre queste fasi hanno inizio e termine ben distinti. Nella fase infiammatoria prevale l’edema e il prurito, in quelle successive l’ispessimento e l’indurimento fino alla scleroatrofia. Nella fase atrofica la cute ed il sottocutaneo sono uniti in una sottile struttura di aspetto pergamenaceo, stesa sulle ossa e sui muscoli atrofici. A questo stadio la faccia è inespressiva, il naso assottigliato, la bocca sottile, aperta “quasi a sbadigliare” (a pesce oppure a topo). Le discromie specie a chiazze sono frequenti. In molti casi vi sono aree di depigmentazione simili alla vitiligine, specie al cuoio capelluto, alle sopracciglia, al torace, in regione dorsale alta e nelle zone di frizione. Nella forma diffusa si hanno contratture di vario tipo e limitazioni dei movimenti. Le dita sono contratte in flessione e le articolazioni rigide. Nella forma limitata prevale la sclerodattilia e le manifestazioni al volto sono meno gravi, costituite essenzialmente da un aspetto grinzoso periorale e da telangectasie.

Facies sclerodermica

edema calcinosi

teleangectasie depigmentazione

Ispessimento della cute del torace e dell’addome di un paziente con sclerosi sitemica diffusa.

Biopsia cutanea di un paziente con sclerosi sistemica:

-Presenza di infiltrato perivascolare di cellule mononucleate

-Aumento del collageno del derma reticolare

-Espansione del collageno nel tessuto adiposo sottocutaneo

-Incapsulamento delle ghiandole sudoripare da parte del collageno

Alterazioni muscolo-scheletriche

Le artromialgie sono uno dei segni precoci di attività della malattia sclerodermica alcune volte si sviluppa un artrite simil reumatoide, ma il dolore e la rigidità sono sproporzionati rispetto ai segni obiettivi di flogosi. Sono colpite le interfalangee distali rispetto alle metacarpo-falangee ed in genere l’interessamento è limitato alle articolazioni coinvolte dall’acrosclerosi cutanea. Aderenze fibrose che coinvolgono i tessuti molli (borse, tendini) possono provocare contratture in flessione delle dita della mano dei polsi e dei gomiti i quadri radiografici mostrano modeste erosioni marginali, osteoporosi, e osteosclerosi, ma non vere e proprie erosioni.

L’atrofia muscolare domina le fasi avanzate della SSc, ma l’astenia ed il dolore sono presenti già nelle fasi iniziali.

La miopatia può essere primitiva o secondaria alla sclerosi cutanea. Può esserci un estensione della fibrosi ai muscoli con modico aumento degli enzimi muscolari. Altre volte si ha una miosite con aumento degli enzimi muscolari, alterazioni elettromiografiche e presenza di cellule infiammatorie alla biopsia muscolare.

Anchilosi con mano ad artiglio

Terapia delle complicanze muscolo-scheletriche

FANS

Riabilitazione

Fisioterapia

Basse dosi di steroide in caso di miopatia con elevazione degli enzimi muscolari

La cardiopatia sclerodermica

Il cuore, come dimostrato da studi bioptici, è frequentemente colpito nella sclerosi sistemica. Bisogna distinguere tra un interessamento primitivo del pericardio e/o miocardio e delle piccole arterie coronariche intramiocardiche da parte della connettivite ed uno secondario ad impegno vascolare e/o fibrotico polmonare, oppure secondario ad insufficienza renale. Una cardiopatia preclinica è presente in un’alta percentuale di pazienti e può essere indicativa di un Raynaud locale. Da lungo tempo si è sospettato un Raynaud degli organi interni, e la maggior incidenza di crisi renali sclerodermiche nel periodo invernale ne è la prova. Il riscontro di necrosi a bande di contrazione all’esame istologico di cuori di pazienti sclerodermici deceduti sta ad indicare un danno da riperfusione. Alla scintigrafia miocardica con Tc SESTAMIBI, dopo stimolo freddo o farmacologico, compaiono deficit perfusionali reversibili, ad indicare un fenomeno di Raynaud miocardico. La sostituzione del tessuto di conduzione e del miocardio da parte di tessuto fibroso porta ad aritmie e a disfunzioni ventricolari con alterazione della fase di rilasciamento ventricolare.

Un arteria intramiocardica mostra proliferazione intimale e conseguentemente restringimento del lume vascolare. Lesione caratteristica delle arterie intramiocardiche dei pazienti sclerodermici

Fibrosi miocardica: aumento del collageno (blu) prevalentemente in sede perivascolare.

Esame obiettivo cardiaco

Ispezione: ndr

Palpazione: ndr

Percussione: ndr

Auscultazione: soffio sistolico in corrispondenza del

focolaio di auscultazione della valvola tricuspide in caso di

ipertensione arteriosa polmonare.

Indagini diagnostiche per evidenziare la cardiopatia sclerodermica

ECG: spesso normale

Holter ECG: permette di evidenziare alterazioni del ritmo cardiaco legate a fibrosi deltessuto di conduzione

Ecocardiocolordoppler: versamento pericardico, disfunzione diastolica, alterazioni valvolari, misurazione indirette della pressione polmonare

Doppler tissutale: contrattilità regionale

Cateterismo cardiaco

RM cardiaca

Finestra parasternale

Ipertensione polmonare: cause Idiopatica Familiare Ipertensione polmonare associata a: Malattie del connettivo (Sclerosi Sistemica)

Cardiopatie congenite Ipertensione portale HIV Anoressizzanti ed altre sostanze tossiche M. di Gaucher, Teleangectasia Ereditaria Emorragica

Associata a significativa compromissione venosa o capillare Malattia Polmonare Veno-occlusiva, Emangiomatosi Capillare Polmonare Ipertensione polmonare persistente del neonato Ipertensione venosa polmonare Cardiopatie sinistre Valvulopatie sinistre Ipertensione polmonare associata a malattie dell’apparato respiratorio e/o ipossiemia Broncopneumopatia cronica ostruttiva Interstiziopatie Sindrome dell’apnea durante il sonno Esposizione cronica ad alte altitudini Fibrosi cistica Ipertensione polmonare secondaria a malattie tromboemboliche Tromboembolia prossimale delle arterie polmonari Ostruzione distale delle arterie polmonari (Embolia polmonare) Embolia polmonare non trombotica (parassiti, corpi estranei) Miscellanea Sarcoidosi, Istiocitosi X, linfangioleiomiomatosi, compressione dei vasi polmonari

Dilatazione ventricolo destro

Restringimento arteria polmonare

Ipertensione polmonare: sintomi

Dispnea da sforzo

Crisi sincopali o fatica durante sforzo fisico

Dolore retrosternale

La misura diretta non è possibile ma ci sono alcuni esami diagnostici invasivi e non invasivi

che ci consentono una corretta diagnosi

Ecocardiocolordoppler

Insufficienza della valvola tricuspide

Velocità di rigurgito attraverso la tricuspide

Caterismo del cuore destro

mPAP>25 mmHg a riposo

Pressione di incuneamento capillare <15 mmHg

Terapia dell’ipertensione polmonare

Calcio antagonisti

Prostaciclina in infusione (Iloprost)

Analoghi della prostaciclina somministrati per altre vie: - Iloprost (via inalatoria) - Treprostinil (via sottocutanea) - Beraprost (via orale)

Antagonisti recettoriali dell'endotelina: - Bosentan - Sitaxentan - Ambrisentan

Inibitori della fosfodiesterasi 5: - Sildenafil - (Tadalafil)

La malattia polmonare

La malattia polmonare è universale nella SSc e rappresenta la causa principale di morte.

Ipertensione polmonare: prevale nella forma limitata

Fibrosi interstiziale: prevale nella forma diffusa.

Il termine “interstiziali” è in realtà fuorviante perché all’interessamento interstiziale spesso si associa anche una diffusa alterazione dell’architettura alveolare e delle vie aeree

Fibrosi intimale di un’arteria polmonare. La colorazione dell’elastina (nera) mostra ispessimento dell’intima di un’arteria polmonare di piccolo calibro. C’è poca fibrosi interstiziale in questa biopsia di un individuo con ipertensione polmonare e lcSSc (CREST)

Quadro terminale è l’ Honeycombing (polmone a favo d’api).

Sintomatologia della malattia polmonare

Tosse: secca e raramente produttiva

Dispnea: progressivamente ingravescente fino ad

arrivare alla dispnea a riposo

Sintomi legati all’insufficienza respiratoria: nelle fasi

finali

Esame clinico

Indagini strumentali per evidenziare la fibrosi polmonare

Rx torace standard: Negativa.

Prove di funzionalità respiratoria: quadro spirometrico di tipo restrittivo.

Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO): riduzione della capicità del CO di diffondere attraverso l’interstizio polmonare.

TC del torace ad alta risoluzione (HRTC):

Vetro smerigliato (ground glass)

Fibrosi interstiziale

Polmone ad alveare (honey combing)

Brocolavaggio alveolare: presenza di cellule infiammatorie in caso di alveolite attiva

Emogasanalisi arteriosa: normale o lieve ipossia

CARATTERISTICHE FUNZIONALI NELLA FIBROSI POLMONARE

TLC (capacità polmonare totale) diminuito

FRC (capacità funzionale residua) diminuito

FEV1 diminuito

FEV1/FVC = o aumentato

RV (volume residuo) diminuito

compliance polmonare diminuita

frequenza respiratoria (respiro rapido e superficiale) aumentata

lavoro respiratorio aumentato

DLCO diminuito

gradiente alveolo-arterioso per O2 (inizialemte dopo esercizio fisico) aumentato

TERAPIA DELLA MALATTIA POLMONARE

L’alveolite con aspetto a vetro smerigliato alla HRTC e presenza di infiltrato infiammatorio al BAL necessita di terapia immunosoppressiva:

Ciclofosfamide ev

Steroidi per os

N-acetilcisteina per os e/o ev

La patologia dell’apparato digerente

Il coinvolgimento dell’apparato digerente è globale e molto frequente sia per alterazione della trasmissione neuromuscolare che per la perdita del tono della muscolatura liscia.

-Lesioni stomatologiche: microstomia, microglossia, microchelia, xerostomia, fibrosi del frenulo linguale che può limitare i movimenti della lingua

-Dismotilità esofagea: disfagia, pirosi retrosternale da reflusso gastro-esofageo, eruttazione, nausea, vomito. L’ipodinamia o adinamia coinvolge il terzo distale dell’esofago e lo sfintere esofageo inferiore. L’EGDS e la manometria esofagea documentano la presenza di onde peristaltiche ipotoniche e scoordinate. Il reflusso gastroesofageo non trattato determina esofagite fino ad arrivare alla metaplasia (esofago di Barrett)

-Dismotilità intestinale: stipsi, forme pseudo-ostruttive croniche con dolore addominale e distensione. Diarrea e malnutrizione sono una conseguenza del malassorbimento per l’abnorme fermentazione batterica dovuta al lentissimo transito

-L’atrofia della muscolatura liscia dell’ileo e del colon provoca diverticoli ad ampio accesso

Terapia della malattia da reflusso gastroesofageo:

Misure fisiche

Norme dietetiche

IPP

Antiacidi per os

Procinetici

Terapia dei sintomi da dismotilità del colon (stipsi o diarrea)

- Procinetici

- Atibiotici topici

- Fermenti lattici

La malattia renale

Crisi renale: legata a manifestazioni renali di Raynaud. Si verifica nel 10% dei pazienti con forma diffusa e nell’1% di quelli con forma limitata. Fattori predittivi di una possibile insorgenza sono: forma diffusa, stadio iniziale di malattia, avanzamento rapido dell’interessamento cutaneo, anemia di recente insorgenza, insufficienza cardiaca o versamento pericardico. La crisi renale sclerodermica si manifesta con rapido incremento dei valori pressori (il 10% delle crisi renali sono normotensive), aumento della creatininemia con insufficienza renale acuta, aumento dell’attività reninica plasmatica,anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia, insufficienza cardiaca.

Indipendentemente dalla crisi renale, anche nel rene sono presenti i segni della vasculopatia sclerodermica, ma un interessamento cronico grave del rene non è comune.

Arteria di un individuo con insufficienza renale secondaria a SSc. Il lume è ristretto per proliferazione intimale e si vede la duplicazione della lamina elastica.

Vasculopatia sclerodermica: restringimento del lume vasale in alto a destra e in basso a sinistra con duplicazione della lamina elastica. Un glomerulo mostra deposizione di fibrina.

vaso

vaso <-glomerulo

Emolisi in paziente con malattia renale sclerodermica

- Alte dosi di ACE inibitore (Enalapril)

- Prostaciclina ev

- Furosemide per mantenere un’adeguata diuresi

- Dialisi

- Trapianto

CRISI RENALE SCLERODERMICA

SINDROME SICCA

Una sindrome sicca è presente in tutti i pazienti sclerodermici soprattutto con malattia diffusa:

Xerostomia

Xeroftalmia

Secchezza vaginale

TERAPIA DELLA SINDROME SICCA

Lubrificanti

Terapia delle complicanze infettive