La ricerca e la terapia:cosa c’è di nuovo

Andrea CalvoAndrea CalvoCRESLA

(Centro Regionale Esperto per la SLA)

Dipartimento di NeuroscienzeUniversità degli Studi di Torino

AOU San Giovanni Battista, Torino

Meccanismi patogenetici nella SLA– 1980:

– meccanismi immunitari (Appel)– eccitotossicità

– 1990:– SOD1 e modello animale di SLA– squilibrio dei meccanismi ossidativi– squilibrio dei meccanismi ossidativi– danno del trasporto assonale

– 2000:– coinvolgimento della glia nel processo patologico– neuroinfiammazione e doppio ruolo della microglia e dei

meccanismi immunitari – accumulo deglia ggregati proteici– TDP43 e FUS/TLS: il metabolismo dell’RNA

Selettività delle lesioni?

• La caratteristica delle malattie neurodegenerative umane, come la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la malattia di Huntington e la SLA, è l’interessamento selettivo di una o più classi di neuroni.

• Tuttavia questo concetto presenta alla luce attuale due profondi cambiamenti:

– in tutte le malattie citate l’interessamento neuronale sembra essere più esteso del solo sistema ‘principale’– in molte di esse, e certamente nella SLA, vi è un interessamento di cellule non neuronali del sistema nervoso (glia, microglia)

Coinvolgimento di sistemi neuronali non ‘classici’: non ‘classici’:

la SLA come malattia multisistemica

SLA e demenzaSLA e demenza

Coinvolgimento delle strutture extrapiramidali nella SLAextrapiramidali nella SLA

Coinvolgimento extraneuronale:i nuovi protagonisti della storiai nuovi protagonisti della storia

Coinvolgimento di cellule extraneuronali

• Negli ultimi 7 anni si sono accumulate prove del coinvolgimento ‘attivo’ di cellule extraneuronali nei meccanismi che sono alla base del processo degenerativo della SLA.

Quali sono i meccanismi patogenetici Quali sono i meccanismi patogenetici coinvolti nella SLA?

Meccanismi patogenetici ipotizzati nella SLA

Ilieva et al, JCB 2009

La SLA: una malattia genetica complessa

• La SLA oggi viene considerata una malattia complessa, caratterizzata dall’interazione fra fattori genetici e fattori ambientali.

Qual è la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica?

La SLA è una La SLA è una La SLA è una

malattia

geneticamente

determinata

La SLA è una

malattia causata

da fattori

ambientali

Qual è la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica?

La SLA è una La SLA è una La SLA è una

malattia

geneticamente

determinata

La SLA è una

malattia causata

da fattori

ambientali

Rischio di SLA nella popolazione

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

Femmine

Maschi

1:312

1:403

Rischio di SLA nel corso della vita

(lifetime risk)

4

6

8

10

12

14

16

tass

o d

i in

cid

en

za/1

00

.000

ab

itan

ti/a

nn

o

M - 1995-1999

M - 2000-2004

F - 1995-1999

F - 2000-2004

Incidenza per classi di età e sesso

(confronto fra 1995-1999 e 2000-2004)

0

0,05

0,1

0,15

20 26 32 38 44 50 56 62 68 74 80 86

1:4030

2

4

20-2

4

30-3

4

40-4

4

50-5

4

60-6

4

70-7

4

80-8

4

90>

gruppi di età

tass

o d

i in

cid

en

za/1

00

.000

Probabilità di avere un fratello e

una sorella affetti solo per caso:

1/312 * 1/403 = 1/120.096

Da: Chiò et al, Neurology, 2009

2.9

Frequenza delle forme a trasmissione ‘mendeliana’ nella SLA

SLA Sporadiche: 90%

?Altri

geniFUS

TDP

SOD1 SOD1

SLA Sporadiche: 90%

SLA ereditarie: 10%

FUS in Italia

• Due famiglie (3.7%) su 52 casi indice studiati

• (una nuova famiglia identificata dopo la pubblicazione del lavoro)

FUS/TLS nei casi sporadici

ALS 10 - TDP-43

• Clinicamente si tratta di una SLA classica

• La mutazione sembra interessare il 2-5%% delle SLA familiari e l’1% delle SLA sporadiche

MA

• Vi è un accumulo di TDP-43 nei neuroni corticali e nei motoneuroni di tuttii pazienti con SLA (tranne quelli con mutazione SOD1!)

• È una proteina nucleare che regola la trascrizione e lo splicing dell’RNA. Nella SLA appare sequestrata nel perikaryon e quindi non in grado di svolgere la sua funzione a livello nucleare.

Caratteristiche della TDP-43

• Localizzazione citoplasmatica della proteina nei pazienti con SLA

Da Strong et al, Mol Cell Neurosci 2007

� Mutazioni descritte in

casi di SLA familiare e

sporadica

Da Banks et al, Mamm Gen 2008

Sano SLA SLA

La TDP-43 in Italia

Demenza fronto-temporale in famiglie con mutazione TDP-43

Tutte e tre le famiglie

presentano la mutazione

missenso A382T nell’esone 6

La genetica della SLA sporadicaLa genetica della SLA sporadica

Studi di associazione sull’intero genoma (GWAS)

Studi di associazione sull’intero genoma (GWAS)

• Gli studi di associazione sull’intero genoma (Genome-wide association study, GWAS), che si basano su una strategia simile alle tecniche di linkage, utilizzano grandi numeri di marcatori informativi per identificare l’associazione tra informativi per identificare l’associazione tra varianti alleliche e malattie. Questo approccio è ideale per malattie come la SLA in cui l’eziologia è in gran parte sconosciuta, poiché non fa assunzioni a priori sulla localizzazione delle varianti di interesse.

Studi di GWAS nella SLA sporadica276 casi USA, 271

controlli USA, 277 casi

Italiani, 951 controlli italiani

222 casi irlandesi, 217

controlli irlandesi

DPP6

386 casi USA, 542

controlli USA

FLJ10986

461 casi olandesi,

450 controlli olandesi,

ITPR2, DPP6

Torino

Un possibile gene modificatore di malattia: KIFAP3

• Riduzione di sopravvivenza nei portatori TT rispetto a CT e CC.

19p13.3 and 9p21.2 loci

• Metanalisi di varie popolazioni

• Include due serie

– GWA

– Replicazione– Replicazione

Studio iSelect: il ruolo dell’Italia

• Collaborazione fra 10 centri SLA italiani

ToTo

MoMo

PvPv

ITALSGENITALSGEN

10 centri SLA italiani

• Raccolta di 631casi di SLA sporadica

MoMo

GeGe PiPi

RmRm

PaPa

BoBo

NaNa

SiSi

SUNC1

• Cromosoma 7p12

• Proteina connessa con la membrana nucleare che interagisce con la dineina e i microtubuliche interagisce con la dineina e i microtubuli

Raph et al, Curr Biol 1999

Qual è la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica?

La SLA è una La SLA è una La SLA è una

malattia

geneticamente

determinata

La SLA è una

malattia causata

da fattori

ambientali

Interazione fra genetica e ambiente

Genetica

AmbienteGenetica

Genetica

+

Ambiente

La SLA come malattia genetica complessa

• La SLA oggi viene considerata una malattia complessa, caratterizzata dall’interazione fra fattori genetici e fattori ambientali.

Ecogenetica

• L’ecogenetica è una branca della genetica umana che studia le differenze umana che studia le differenze geneticamente determinate tra gli individui dal punto di vista della loro suscettibilità all’azione di agenti fisici, chimici, biologici e ambientali.

Considerazioni addizionali relative all’ecogenetica

• Significato funzionale del polimorfismo

– non tutti hanno significato funzionale.

– livelli di mRNA e/o il livello di attività biologica – livelli di mRNA e/o il livello di attività biologica della proteina correlata.

• Profilo di rischio individuale

• Uso dei risultati in medicina preventiva, occupazionale e ambientale

SLA e fumo di sigaretta

• Lo studio caso controllo di popolazione di alcune contee dello stato di Washington ha evidenziato un aumento di rischio di SLA fra i fumatori.

11,3 1,5

4,42,9

0,1

1

10

100

mai fum. ex <20 p/anno ex >20 p/anno fum. <20 p/anno fum. >20 p/anno

Nelson et al, Am J Epid 2000

p per il trend = 0.002

SLA e fumo di sigaretta

� Plausibilità biologica:

� Il fumo è la maggiore fonte esogena di ossido nitrico

� Molti costituenti del fumo possono generare radicali

liberi (chinoni, aldeidi, chetoni, fenoli, idrocarburi liberi (chinoni, aldeidi, chetoni, fenoli, idrocarburi aromatici polinucleari)

� Gli agenti alchilanti del fumo sono chimicamente analoghi al metilazossimetanolo, un aglicone alchilante contenuto nella cicasina, che secondo Spencer (Exp

Neurol, 1999), potrebbe essere l’agente primario dell’induzione a lunga latenza dell’ALS del Pacifico Occidentale.

SLA e dieta

• Uno studio caso controllo di popolazione ha valutato l’assunzione di nutrienti nella SLA

2,7

0,3

3,2

0,1

1

10

OR

(lo

g)

Grassi Fibre Glutammato

Nelson et al, Am J Epid 2000

SLA e dieta

• Per quanto riguarda il glutammato è stato anche osservato un rapporto dose-effetto

10

11,3

1,6

3,2

0,1

1

10

OR

(lo

g)

9 g/die 9-12 g/die 12-15 g/die >15 g/die

p per il trend = 0.02

Nelson et al, Am J Epid 2000

Rischio di SLA e sport – il fattore età

Classi d’età 45-59 60-69 70-79 45-79Classi d’età 45-59 60-69 70-79 45-79

OR 2,3 1,0 - 0,7 (0,3-1,6)

Da: Gunnarsson et al, 1992

Metanalisi degli studi caso controllo su SLA e sport

• Tuttavia, se si considerano nel loro complesso i risultati dei casi controllo pubblicati in letteratura si risultati dei casi controllo pubblicati in letteratura si ottiene un odds ratio di 1,44 (i.c. 95% 1,22-1,66), altamente significativo.

SLA e calcio

Rapporti standardizzati di mortalità

periodo Casi

attesi

Casi osservati SMR IC 95%

1970-1979 1,04 4 3,9 1,1-10,0

SMR in base ai periodo di inizio dell’attività SMR in base ai periodo di inizio dell’attività professionaleprofessionale

1970-1979 1,04 4 3,9 1,1-10,0

1980-2006 0,20 4 20,3 5,5-52,0

1970-2006 1,24 8 6,45 2,8-12,7

46

iil rischio di SLA è l rischio di SLA è significativamente elevato significativamente elevato per il periodo successivo per il periodo successivo al 1980al 1980

Il rischio di SLA in riferimento a Il rischio di SLA in riferimento a tutto il periodo di osservazione tutto il periodo di osservazione è uguale a quello riportato nello è uguale a quello riportato nello studio retrospettivostudio retrospettivo

Rapporti standardizzati di mortalità

Anni di attività Casi

attesi

Casi osservati SMR IC 95%

≤ 5 anni 0,92 3 3,3 0,7-9,6

> 5 anni 0,32 5 15,6 5,1-36,3

SMR in base al numero di anni di atttività SMR in base al numero di anni di atttività professionaleprofessionale

Ruolo di gioco Casi

attesi

Casi osservati SMR IC 95%

Attacco 0,15 1 6,6 0,2-36,8

Centrocampo 0,57 6 10,5 3,9-22,9

Difesa 0,41 1 2,4 0,1-13,4

Porta 0,11 0 - - 47

SMR in base al ruolo di giocoSMR in base al ruolo di gioco

> 5 anni 0,32 5 15,6 5,1-36,3

SLA e calcio

• Plausibilità biologica:

– effetto aspecifico legato all’attività sportiva

– traumi, soprattutto “colpi di testa”

– uso di sostanze illecite– uso di sostanze illecite

– tossici ambientali

– cianobatteri

– Ma, in ogni caso, presenza di una predisposizione individuale!!

SLA e metalli: i saldatori

• In un confronto fra 330 casi e 330 controlli appaiati per sesso ed età, con valutazione dell’attività professionale nel corso dell’intera vita, è stato osservato un significativo eccesso di saldatori, che sono a contatto con vari metalli, soprattutto manganese.soprattutto manganese.

1,6 1,82,9

9,5

0,1

1

10

100

OR

(lo

g)

agricoltori op. tessili op.meccanici saldatori

Herrero-Hernandez, comunicazione personale.

Possibile ruolo dei pesticidi

• Uno studio di coorte su lavoratori chimici esposti a un erbicida (l’acido 2,4-diclorofenossiacetico, 2,4-D) ha dimostrato un significativo ha dimostrato un significativo aumento di casi di SLA e non di tumori, in particolare il linfoma non Hodgkin (NHL) (che era l’ipotesi di lavoro)

2,633,45

0,1

1

10

100

Burns et al, Occup Environ Med 2001

NHL SLA

Veterani della Guerra del Golfo e SLA

• Lo studio più ampio ha confrontato 700.000 veterani del Golfo con 1.800.000 militari non impiegati nel Golfo, con un follow-up di 10 anni

100

2,74

5,38

1,85 1,772,99

0,1

1

10

RR (lo

g)

totale aviazione esercito marines marina

Horner et al, Neurology 2003

Veterani della guerra del Golfo e SLA

• Plausibilità biologica– Entrambi gli studi non propongono alcuna

ipotesi patogenetica della loro osservazioneipotesi patogenetica della loro osservazione

– In precedenti segnalazioni era stata presa in considerazione l’esposizione ai gas nervini, che sono analoghi chimici degli organofosforici

– E’ stata inoltre considerata una suscettibilità genetica legata a polimorfismi di enzimi detossificanti, come le paroxonasi

Studio di mortalità su militari americani

• Studio 500.000 militari maschi che facevano parte la Cancer Prevention Study II cohort, seguiti dal 1989 al 1998.

10

1,531,85 1,71

0,78

2,04

0,1

1

RR (lo

g)

totale aviazione esercito marines marina

Weisskopf et al, Neurology 2005

Possibili esposizioni tossiche nella coorte dei militari americani

• Sostanze utilizzate per lunghi periodi, quali

– Il repellente per gli insetti, N,N,dietil-m-toluamide (DEET)toluamide (DEET)

– L’inalazione di piombo aerosolizzato, generato da armi da fuoco o da veicoli militari

– Traumi, attività fisica intensa, etc.

Weisskopf et al, Neurology 2005

Conclusioni

• L’individuazione di fattori di rischio ambientali coinvolti nell’interazione gene-ambiente nella SLA è difficile, gene-ambiente nella SLA è difficile, perché probabilmente la SLA è una malattia geneticamente eterogenea e una specifica esposizione può spiegare solo un piccolo aumento del rischio

Conclusioni

• Inoltre, il meccanismo patogenetico dei geni mutati nella SLA può variare gene per gene o anche mutazione per per gene o anche mutazione per mutazione

• Infine, ciascuna mutazione o ciascun specifico gene può rispondere a differenti trigger ambientali

Conclusioni

• Probabilmente, l’approccio più promettente per studiare l’interazione gene-ambiente nella SLA sarà di valutare gene-ambiente nella SLA sarà di valutare l’effetto addizionale dei fattori ambientali su specifiche mutazioni di geni maggiori o sulla varianza allelica dei geni di suscettibilità correlati alla SLA.

Gli approcci terapeutici

Perché è difficile riuscire a identificare una terapia per la SLA

• La SLA presenta una notevole complessità clinica

– Coinvolgimento di più sistemi funzionali• Mobilità/autonomia• Mobilità/autonomia

• Deglutizione

• Fonazione/comunicazione

• Respirazione

– Velocità di progressione/difficoltà di adattamento

– Imprevedibilità del decorso

Terapie attuali

• Farmaci specifici (modificanti la malattia)

• Farmaci sintomatici

• Trattamenti psicologici e riabilitativi

• Terapie di sostegno di funzioni vitali

Terapia della SLA:possibili obiettivi

• Rallentamento del decorso della malattia

• Arresto del decorso della malattia

• Regressione della malattia

Possibili approcci terapeutici futuri

• Terapie farmacologiche– Monoterapie

– Politerapie

• Terapie non farmacologiche– Terapia cellulare

– Terapia genica

– Terapia con vettori virali

Gli approcci farmacologiciGli approcci farmacologici

Modelli patogenetici e terapie

RiluzoloRiluzoloONO 2506ONO 2506

CreatinaCreatina

CoQ10CoQ10

MemantinaMemantina

LitioLitio

NimesulideNimesulide

TamossifeneTamossifene

TalidomideTalidomide

TCH346

Acido Acido lipoicolipoico

Vitamina EVitamina E

MinociclinaMinociclina

LitioLitio

IGF1IGF1PramipexoloPramipexolo

Farmaci in corso di studio

Rank Status Study

3 Recruiting A Study in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Interventions: Drug: E0302 (mecobalamin); Drug: Placebo

5 Recruiting Efficacy and Tolerability of Tauroursodeoxycholic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis

Interventions: Drug: tauroursodeoxycholic acid (TUDCA); Drug: Placebo

6 Recruiting Efficacy and Safety of YAM80 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Intervention: Drug: YAM80

7 Recruiting A Long-Term Study in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Intervention: Drug: E0302 (mecobalamin)

9 Recruiting Cistanche Total Glycosides for Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Control Trial (RCT) Study

Assessing Clinical Response

Intervention: Drug: Cistanche Total Glycosides

11 Recruiting A Safety and Tolerability Study of Intracerebroventricular Administration of sNN0029 to Patients With ALS

Interventions: Drug: sNN0029; Drug: Placebo

15 Recruiting Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial ALS

Intervention: Drug: Arimoclomol

17 Not yet recruiting Effect of Lithium Carbonate in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis

Intervention: Drug: lithium

Mecobalamin

Mecobalamin

Tauroursodeoxycholic Acid

YAM80

Cistanche Total Glycosides

sNN0029

Arimoclomol

Lithium

OlexosimeIntervention: Drug: lithium

20 Recruiting Safety and Efficacy of TRO19622 as add-on Therapy to Riluzole Versus Placebo in Treatment of ALS Patients

Interventions: Drug: Olesoxime; Drug: Placebo Comparator

23 Recruiting Clinical Trial Ceftriaxone in Subjects With ALS

Interventions: Drug: ceftriaxone; Other: placebo

25 Recruiting Olanzapine for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Cachexia

Intervention: Drug: Olanzapine

27 Recruiting Clinical Trial of Vitamin E to Treat Muscular Cramps in Patients With ALS

Intervention: Dietary Supplement: Vitamin E

29 Recruiting Combination Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Interventions: Drug: Pioglitazone and Tretinoin; Drug: Placebo

34 Recruiting Safety, Tolerability, and Activity Study of ISIS SOD1Rx to Treat Familial ALS Caused by SOD1 Gene Mutations

Intervention: Drug: ISIS 333611

39 Recruiting The Effect of Memantine on Functional Outcomes and Motor Neuron Degeneration in ALS

Intervention: Drug: Memantine

40 Recruiting First Time in Human Study of GSK1223249 in Amyotrophic Lateral Sclerosis

Interventions: Drug: PLACEBO; Drug: GSK1223249

42 Recruiting SOD1 Inhibition by Pyrimethamine in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Intervention: Drug: Pyrimethamine

Olexosime

Cefttriaxone

Olanzapine

Dietary supplement Vit. E

Pioglitazone and Tretinoin

ISIS 333611

Memantine

GSK1223249

Pyrimethamine

Studi su pazienti con forme familiari di SLASLA

Terapie geniche

• Circa il 5% dei pazienti con SLA presenta una forma genetica

• Il 20% di questi (cioè 1 paziente SLA ogni 100) presenta una mutazione del gene superossido presenta una mutazione del gene superossido dismutasi 1 (Cu-Zn)

• Il gene SOD1 mutato presenta un’acquisizione di funzione tossica

• Pertanto, il silenziamento del gene patologico potrebbe bloccare il processo neurodegenerativo

Silenziamento del gene patologico

Possibile efficacia del trattamento

• È stato trovato un significativo rallentamento della progressione della riduzione di forza nei muscoli in cui è stato inoculato il virus contenente mRNA che interferisce con la SOD1

Arimoclomol

• Trial su pazienti con mutazione SOD1

• Meccanismo d’azione: Agisce determinando una sovraregolazione delle heat shock protein (HSP70)

• Efficace nel topo SOD1 anche se usato dopo l’esordio • Efficace nel topo SOD1 anche se usato dopo l’esordio di malattia

• Sicuro e ben tollerato in uno studio su pazienti con SLA sporadica

• Studio in corso negli USA

Studi farmacologici in corso o futuriStudi farmacologici in corso o futuri

N-Acetil-L-carnitina

• Meccanismo d’azione: integratore neuronale.

• Razionale: contrastare la morte cellulare e riduzione di progressione di malattia su modelli animaliprogressione di malattia su modelli animali

• Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (14 centri italiani studio spontaneo, coordinato dall’Istituto Farmacologico Negri)

• Pazienti: 84

• Misura primaria: progressione di malattia

• Durata: 12 mesi

Acido tauroursodesossicolico (TUDCA)

• Meccanismo d’azione: antiossidante, antiapoptotico, neurotrofico, .

• Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (3 centri italiani, studio spontaneo,

• Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (3 centri italiani, studio spontaneo, coordinato dall’Istituto Neurologico Besta)

• Pazienti: 20

• Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-2)

• Durata: 12 mesi (più 3 mesi di lead-in)

Eritropoietina

• Meccanismo d’azione: integratore neuronale.

• Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (20 centri italiani studio spontaneo, coordinato dell’Istituto Neurologico Besta)controllato con placebo (20 centri italiani studio spontaneo, coordinato dell’Istituto Neurologico Besta)

• Pazienti: 84

• Misura primaria: progressione di malattia

• Durata: 12 mesi

KNS-760704 (R+ pramipexolo)

• Meccanismo d’azione: neuroprotettore

• Metodo: policentrico, in doppio cieco (40 centri in USA, Canada e Europa, di cui 2 in Italia). Canada e Europa, di cui 2 in Italia).

• Pazienti: 400

• Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)

• Durata: 12 mesi

Litio carbonato

• Un recente studio ha riportato effetti positivi del litio carbonato in vitro e nel topo transgenico SOD1G93A (Fornai et al, 2008).

• Un effetto positivo sulla sopravvivenza è stato riscontrato anche in un piccolo gruppo di pazienti con SLA

La terapia cellulareLa terapia cellulare

Cellule staminali

• Cellule pluripotenti, teoricamente in grado di dare origine a neuroni o glia anche in vivo

• Potrebbero ripristinare i circuiti alterati nella SLA (così come in altre malattie neurodegenerative)

Possibili fonti di cellule staminali

Cellule amnioticheCellule amniotiche

Tessuto muscolareTessuto muscolare

Da: Silani et al, Lancet, 2004

Terapie cellulari nella SLA:gli studi sull’uomogli studi sull’uomo

Inoculazione di cellule staminali ematopoietiche per via intratecale

• Inoculazione di cellule staminali ematopoietiche per via intratecale in 3 pazienti con SLA

• Non evidenti effetti collaterali

• Non apprezzabili effetti clinici

Janson et al, J Hematother Stem Cell Res 2001

Inoculazione intratecale di cellule staminali mesenchimali autologhe

• Meccanismo d’azione: cellule staminali.

• Razionale: contrastare la morte cellulare e riduzione di progressione di malattiaprogressione di malattia

• Metodo: monocentrico, in aperto (1 centro negli Stati Uniti)

• Pazienti: ?

• Misura primaria: sicurezza

• Durata: 12 mesi

• Stimolazione delle cellule staminali ematopoietiche endogene mediante G-CSF

40000

50000

60

endogene mediante G-CSF

• 4 successivi cicli di trattamento a distanza di 3 mesi

• Contemporaneo uso di mannitolo per favorire l’ingresso delle cellule nel sistema nervoso0

10000

20000

30000

basale picco

1° ciclo

2° ciclo

3° ciclo

4° ciclo

0

20

40

basale picco

1° ciclo

2° ciclo

3° ciclo

4° ciclo

Oltre la scienzaOltre la scienza

Ai limiti della scienza.. e oltre

• La pubblicità fatta alle cellule staminali come possibile terapia per varie malattie gravi o incurabili ha portato alla comparsa di una incurabili ha portato alla comparsa di una serie di società private che offrono trattamenti con “cellule staminali”.

• Tali società spesso si fanno pubblicità attraverso internet

BioMark uses only Cord Blood Stem Cells donated from consenting mothers of full term births.BioMark provides access to a unique and proprietary method of Cord Blood Stem Cell processing:These Cord Blood Stem Cells are:

•Pure, with no red or white cells. This negates the need for blood typing or HLA matching. •Safe, with no graft versus host or rejection issues (as is the potential from whole cord blood). •Pluripotent, CBSC have been proven to regenerate every single cell in the human body.(C. Verfaillie, Univ. of Minnisotta July 2002).

In most cases, Cord Blood Stem Cells Therapy involves one simple IV (intravenous) In most cases, Cord Blood Stem Cells Therapy involves one simple IV (intravenous) injection. Once in the body, the cells migrate to the site of disease and begin replacing damaged or missing cells. This process of noticable reconsititution usually peaks between 3 and 6 months following treatment. Often significant results are noted at the one month mark. Stem Cell Therapy should not be undertaken without consulting a qualified physician. Neurodegenerative Conditions (MS, ALS,

Parkinson's, MD, Stroke, Autism)

- MS, stem cells regenerate neurons, myelin (proven in an NIH/ Natl. MS Society study) and rebalance the auto immune components of the blood.

- ALS, stem cells regenerate neurons, specifically motor neurons and decrease muscle spasms and degeneration.

- Parkinson's, dopamine producing neurons are regenerated.

- MD, muscle cells are regenerated.

- Stroke, recent studies have shown that in 90% of cases where stem cells were applied shortly after incident, dramatic decrease in the effects of the stroke were noted. If applied in the years following, neuronal regeneration has been noted alongside symptomatic decrease.

- Autism, immune cells are regenerated, facilitating detoxification and regenerating necessary neurons.

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- vessel and nervous trophic disturbances;

- metabolic and homeostasis disorders;

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Primal and secondary neurodistrophy

Alzheimer's disease

Pick's disease

Abstinence syndrome

Parkinson's disease

Multiple sclerosis

Meningoencephalitis sequelae

Neurotrauma

Postoperative period in neuro surgery

Duchenne Muscular dystrophy

Welcome to China

Stem Cell News

Tuesday, 17 April 2007

Thought Provoking Quotes “Chinese scientists educated at top universities in the United States

are being drawn home by their government with the promise of funding

and leadership of labs staffed with eager young researchers.”

-Terri Somers - Union Tribune

Stem Cell News Our website is solely dedicated to providing you with up to date and on target information on stem cells, research and current treatments available in China. It is our mission to inform and educate the world via increased communication on the fast breaking and leading edge medical opportunities available to those in need. We are here to bridge the gap between, researchers, scientists, laboratories, doctors, care providers and those seeking treatment; you. It is our goal to create a smooth road and easy travel between patients and the medical care they need. We are Stem Cells China Limited, a company of dedicated individuals offering you the latest facts and information about stem cells and their use in China.

We also provide a discussion group that provides new updates on treatments and research in China and throughout the world and also allows people interested in treatments to get in touch with those who have already had treatment: China Stem Cells. There are two other non-affiliated groups that we feel are helpful for people interested in stem cell research and treatments in general: Stem Cell Safety and Brain Injury Alternatives for Kids.

If you are interested in getting more information about finding a treatment in China for a

specific ailment, you and you are in North America, you can call us toll free at 1-

877-2STEMCELLS or contact us by e-mail.

Last Updated ( Thursday, 19 April 2007 )

Read more... www.stemcellschina.com

www.beike.ch/Beike-Europe/

Ringraziamenti

Collaboratori

• Jennifer Schymick• Hon-Chung Fung• Sonja Scholz• Linda Lai• Michael Nalls• Dena Hernandez• Andrew Singleton• Dalia Kasperaviciute (UCL, UK)• Elizabeth Fisher (UCL, UK)• Michael Sendnter (Wurtzberg,

Germany)• Marcus Beck (Wurtzberg, Germany)• Erik Pioro (Cleveland, USA)• Jeffrey Rothstein (Hopkins)• KORO (Germany)• Fabio Macciardi (Milan, Italy)

ITALSGEN � Gabriella Restagno� Gabriele Mora� Andrea Calvo� Maura Brunetti� Irene Ossola� Stefania Battistini� Fabio Giannini� Claudia Caponnetto� Gianluigi Mancardi� Vincenzo La Bella� Francesca Valentino� Maria Rosaria Monsurrò� Gioacchino Tedeschi

Kalliopi Marinou• Fabio Macciardi (Milan, Italy)• Zach Simmons (Penn State, USA)• James Connor (Penn State, USA)• Stephen Chanock/ CGEMS (NCI)• Kurt Fischbeck (NINDS)• Katrina Gwinn-Hardy (NINDS/Coriell)• Ron Corriveau (Coriell)• ALS Research Group• Travis Dunckley (TGEN)• Dietrich Stephan (TGEN)• Kevin Talbot (Oxford, UK)• Richard Orrell (UK)

� Kalliopi Marinou� Mario Sabatelli� Amelia Conte� Jessica Mandrioli� Patrizia Sola� Fabrizio Salvi� Ilaria Bartolomei� Gabgriele Siciliano� Cecilia Carlesi� Giuseppe Borghero� Maria Rita Murro� Giovanna Marrosu

Ringraziamenti• CRESLA: Neurologia 1: Adriano Chiò, Cristina Moglia, Stefania Cammarosano,

Antonio Ilardi, Sara Giacone, Andrea Pessia, Enrico Cavallo, Giuseppe Fuda• Ambulatorio di Psicologia: SCDU Neurologia I: Enza Mastro, Anna Montuschi• Logopedia e AAC: Anna Accornero, Valentina Pasian• SC Dietetica e Nutrizione Clinica: Concetta Finocchiaro, Rosalba Galletti• SCDU Audiologia e Foniatria: Massimo Spadola Bisetti, Elena Piumetto, Andrea

Canale, Antonella Cusimano• IRMET: Angelina Cistaro• SC Riabilitazione: Marcello Campagnoli• SCDU Radiologia Diagnostica e Interventistica: Dorigo Righi, Giovanni Gandini• SC Pneumologia: Alessio Mattei, Stefano Tabbia, Bardessono• SC Pneumologia: Alessio Mattei, Stefano Tabbia, Bardessono• SC Neuroradiologia (CTO): Consuelo Valentini, Laura Ferrio• Unità di Neurotossicologia, Sezione Medicina del Lavoro (CTO): Enrico Pira, Canzio

Romano • Laboratorio di Genetica Molecolare (ASO OIRM-Sant’Anna): Gabriella Restagno,

Maura Brunetti, Irene Ossola• Centro per la Riabilitazione Respiratoria (ASO San Luigi di Orbassano): Federica

Gamna, Mario Zerbini• Istituto di Riabilitazione Don Gnocchi: Secondo Carelli, Tiziana Fumelli, Gramaglia• Tutto il personale del reparto Neurologia C, del Day Hospital e dell’Ambulatorio del

Dipartimento di Neuroscienze

Grazie per l’attenzione!