La peritonite sclerosante incapsulante:

EziopatogenesiSilvio V BertoliIRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano

Sclerosi - Neoangiogenesi

•Sclerosi (spessore sottomesoteliale)

•Neoangiogenesi

Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)

Neoangio

Lesioni Istopatologiche della Membrana Peritoneale

• Perdita di mesotelio

• Fibrosi submesoteliale

• Neoangiogenesi

Membrana Peritoneale

• Alterazioni istopatologiche secondarie a esposizione prolungata alle soluzioni peritoneali biocompatibili

• Ripetuti episodi di infezioni peritoneale• Infiammazioni croniche tipiche di

condizioni di uremia

Epidemiologia

• Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di osservazione

• Mortalità: 30 – 50 %• Tempo medio in DP: 4-6 anni• Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD,

Trapianto)

Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium:

A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.

Le Evidenze Cliniche

• EPS è frequente in DP a lungo termine

• Il tempo in DP ha un ruolo importante

• In alcuni casi la peritonite è un fattore di rischio

• In molti casi si manifesta dopo la sospensione della DP

I protagonisti

• Elementi cellulari– Mesotelio– Fibroblasti

• Mediatori infiammatori• Prodotti di glicazione (AGE)• Fattori DP-correlati

– Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress ossidativo)

– Durata della DP– Peritoniti

Cellule Mesoteliali

• Sono fondamentali nel preservare la membrana peritoneale integra

• Sono cellule “attive”, che rispondono agli stimoli dannosi con produzione di citochine, prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc

• Le soluzioni di DP danneggiano le cellule mesoteliali con diversi meccanismi

• Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un marcatore indiretto del mesotelio

Mobilizzazione Mesotelio

Immunoistochimica per citocheratine (mesotelio):A) prima della DPC) dopo DP

Le cellule mesoteliali sono migrate verso gli strati profondi (fibroblasti)

Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

Fibroblasti

• Producono direttamente il collagene e la fibrosi

• Richiamano Macrofagi (MCP-1)• Nella EPS hanno una alterata

adesione alla matrice extracellulare• Proliferazione policlonale• Crescita e proliferazione (in vitro)

stimolate dall’effluente peritoneale dei pazienti con EPS

Deplezione di Fibroblasti

• Modello sperimentale (topo)

• Riduzione della fibrosi dopo inibizione dei fibroblasti

MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL150-6; 702003

Citochine

• Studi in vitro hanno dimostrato un effetto pro-fibrotico delle citochine infiammatorie:– IL – 1 B– IL – 6– IL – 8– TGF – – 1– Hepatocyte GF – PDGF-AB

• Tutti questi fattori sono aumentati nell’effluente dei pazienti con EPS

TGF - beta

• Induce in modelli sperimetali la trasformazione di cellule mesoteliali in fibroblasti

• Inoltre aumenta lo spessore della matrice

Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

Effettori non proteici• Prostaglandine, cicline e trombosani

sono sintetizzate dalla COX-2 in risposta agli stimoli infiammatori

• Hanno un ruolo “pro” proliferativo

YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588

Prodotti di Glicazione (AGE)

• Prodotti non enzimatici di glicazione proteica (diabete/glucosio)

• Non hanno un ruolo funzionale specifico

• Esiste un recettore (R-AGE) in grado di indurre attivazione cellulare (eNOS, Proteina Kinasi C, molecole di adesione, etc)

• Attivazione TGF-

RAGE e peritoneo• In DP è espresso a livello

mesoteliale, fibroblastico e vascolare

• Ridotto con Ab specifici• Ab-RAGE riduce fibrosi

DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;2019-2028-2003

Soluzioni di DP: bioincompatibilità

EFFETTI LOCALI:•Glucosio, •pH acido,•Iperosmolarità, •Lattato,•Plastificanti,•GDPs

EFFETTI SISTEMICI:•metabolismo•citochine•rimozione di acqua-soluti•Stress ossidativo

Stress Ossidativo e GDP• Le soluzioni

“standard” danneggiano il mesotelio (CA 125 basso)

• Soluzioni a bassi GDP aumentano il CA 125

• Riduzione del danno mesoteliale causa minore infiammazione

WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66; 408-418 2004

Ruolo pH• Un pH acido induce

dopo 40 giorni lo sviluppo di fibrosi peritoneale, mentre un pH 7 modifica poco la membrana

• L’esposizione cronica è uno stimolo costante alla fibrosi

NAKAMOTO H. et AllPDI Vol. 21 suppl.3; 350-3532001

CA 125 e pH

• Soluzioni pH 7 (Lattato/Bic) hanno una buona biocompatibilità e mantengono il mesotelio intatto.

GARCIA H. et al, PDI vol. 23; 375-380: 2003

Conseguenze DP• Cosa succede alla

membrana peritoneale durante la DP a lungo termine?– Sclerosi

peritoneale semplice

– Ispessimento mesoteliale/submesoteliale

– Neoangiogenesi

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20

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160

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200

220

glu

cose

(gr

die

)

p = 0.023

11 pz 20 pz

absence of collagen band presence of collagen band

97 ± 38 gr 158 ± 49 gr

BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF. ORGANS 28;112-116 2005

Glucosio e citochine

• Aumento del TGF-B dopo esposizione prolungata a concentrazioni elevate (nero) di glucosio.

HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59; 463-470 2001

Icodestrina

• Argomento dibattuto• Non ha glucosio• Associata a peritonite sterile• Possibile ruolo proinfiammatorio• NON correlata a sviluppo di EPS

Tempo di dialisi

• Stimoli continui al mesotelio ne inducono nel tempo la perdita e le alterazioni.

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10

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100

dura

tion

of tr

eatm

ent (

mon

thes

)

p = 0.0002

5 pz 26 pz

normal mesothelium alterated mesothelium

57 ± 34 mesi23 ± 7 mesi

BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; 112-116, 2005

Spessore membrana e tempo

Relazione tra tempo di dialisi e spessore della membrana sotto mesoteliale

Grande aumento dopo 4-6 anni

WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc. Nephr. 13; 470-9, 2002

Peritoniti

• Studio sperimentale (topi)– 1.67 peritoniti/topo– 0.33 peritoniti/topo– A 8 settimane i topi

con più peritoniti avevano più fibrosi

• Controverso il ruolo nella EPS

Mortier S. et al: PDI 23; 331-338:2003

Stimoli infiammatori peritoneali

• Alterazioni mesoteliali• Citochine -> peristenza

dell’infiammazione• Fibrosi – Sclerosi semplice

YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588, 2009

Meccanismi di fibrosi peritoneale

Stimoli diversi nel tempo aumentano la composizione della matrice extracellulare

La sclerosi semplice non ha un carattere evolutivo nel tempo

Fraser D.J. et al, NDT vol 24: 3585-3588, 2009

Circolo Vizioso

Citochine

Mesotelio

Fibroblasti

Macrofagi

Fibrosi

Noxae

Evoluzione “a step” successivi

• Primo “hit”: fattori DP-correlati

• Secondo “hit”: necessario per sviluppare EPS

Transplantation?

Dalla SS alla EPS?

• Substrato genetico individuale• Necessita di un “secondo” evento

– Sospensione della peritoneale– Peritoniti (>> fungine)– Terapia immunosoppressiva (CsA-FK)– Altri fattori non noti

• EPS non correlata a DP– Rara nell’uomo– Patologia veterinaria

EPS non DP-correlata• Malattia rara• Descritta nel 1907 per la prima

volta

Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000

Fattori di rischio di EPS non DP

• Condizioni che predispongono a un “second hit”

• Possibili eventi che si comportano da “second hit”

Conclusione

• Determinare quali fattori siano in grado di portare dalla SS alla EPS è di fondamentale importanza per impostare una strategia preventiva/terapeutica

• Identificare quali pazienti siano “per se” ad aumentato rischio di sviluppare EPS (varianti genetiche, diversa espressione di citochine) potrà essere importante nella loro gestione clinica.

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