LA NUOVA INFORMAZIONECARDIOLOGICA

Editor: prof. Paolo RossiDirettore Responsabile: dott. Eraldo Occhetta (eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it)Direttore Scientifico: dott. Gabriele Dell’Era (gdellera@gmail.com)Progetto grafico e realizzazione: Studio27 Progetto Editoriale, Novara – www.studio27snc.it

Periodico di informazione cardiologica – Anno 37° – Giugno 2017

Foglio elettronico 3a generazione – n°67

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SOMMARIOImaging in cardiologia 2

Un unico tronco coronarico comune ad origine dalla cuspide aortica destra: una rara anomalia coronarica (dott.ssa Monica Verdoia)

Editoriale 7

“Stent miocardici e Anticoagulanti diretti” (dott. Emanuele Tizzani e dott. Ferdinando Varbella)

Leading article 18

Commento e approfondimento dello studio EINSTEIN-CHOICE(dott.ssa Anna Degiovanni)

Focus on… 22

Nuovi anticoagulanti, nuovi problemi(dott. Gabriele Dell'Era e dott. Enrico Boggio)

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Un unico tronco coronarico comune ad origine dalla cuspide aortica destra:

una rara anomalia coronarica

Dott.ssa Monica Verdoia

M. Verdoia, Cardiologia 1, AOU Maggiore della Carità, Università del Piemonte Orientale, Novara

monica.verdoia@gmail.com

IMAGING in cardiologia

CONTESTO

Le anomalie congenite del decorso delle arte-rie coronarie possono essere riscontrate nello 0.3-1.3% della popolazione (1), rappresentando nella maggior parte dei casi un reperto del tut-to occasionale. Tuttavia, alcune forme possono esercitare un impatto funzionale rilevante ed in alcuni casi anche mortale; tra queste, la presenza di una fistola coronarica con origine di una arte-ria coronaria dalla a. polmonare e le varianti con osti localizzati nella cuspide aortica controlate-rale sono le forme a maggiore rilevanza clinica (2-4). In particolare, l’origine anomala della coronaria sinistra dalla cuspide aortica destra è una con-dizione estremamente rara descritta in circa 2 su 10.000 pazienti sottoposti ad angiografia co-ronarica. A seconda del decorso assunto dalla coronaria, si distinguono una variante settale, una variante con localizzazione anteriore al ven-tricolo destro e una retro-aortica dal comporta-mento generalmente benigno, mentre la forma caratterizzata dal decorso inter-arterioso tra aor-ta e arteria polmonare, è potenzialmente ische-mizzante e può manifestarsi con angina, sincope

da sforzo o morte improvvisa (5). Certamente, il miglioramento delle tecniche di imaging ha permesso una migliore identificazione di queste anomalie coronariche, la cui conoscenza appare fondamentale per la stratificazione prognostica dei pazienti e per definire indicazioni e strategie di trattamento.

CASO CLINICO

Presentiamo qui il caso di una paziente di 71 anni, ipertesa, dislipidemica ed ex remota fuma-trice, affetta da struma tiroideo ipofunzionante in terapia sostitutiva e sindrome delle apnee not-turne senza indicazione ad alcun supporto venti-latorio. In anamnesi cardiologica riferisce circa 2 anni prima episodi di fibrillazione atriale parossi-stica da allora in terapia efficace con flecainide. La paziente giunge alla nostra osservazione la-mentando episodi di oppressione alla mandibo-la e in sede centro-sternale, non sforzo correlati, da circa 6 mesi per cui ha eseguito accertamenti con un ecocardiogramma, che non ha mostrato reperti patologici, ed un test ergometrico mas-simale in assenza di sintomi che ha mostrato,

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però, al massimo sforzo una rettilineizzazione del tratto ST in corso di rialzo pressorio rapida-mente normalizzato nel primo minuto del recu-pero, dubbio per ischemia inducibile. Un suc-cessivo approfondimento mediante scintigrafia miocardica è risultata analogamente dubbia per le alterazioni elettrocardiografiche da sforzo, in presenza di una modesta ipoperfusione settale sospetta per ischemia inducibile (Figura 1). Stante la persistenza delle precordialgie atipiche, in presenza di test non invasivi non conclusivi, si è deciso quindi di sottoporre la paziente ad esa-me coronarografico che ha documentato l’assen-za di stenosi coronariche emodinamicamente si-gnificative. Tuttavia, è stata evidenziata una origine anomala del tronco comune della coronaria di sinistra con

una partenza comune (Figura 2 A e B) insieme alla coronaria destra, a formare un unico tronco a livello della cuspide aortica destra. Per una migliore definizione del decorso della coronaria sinistra, state la complessità dell’a-natomia, la paziente è stata quindi successiva-mente sottoposta ad angioTC coronarica, volta ad escludere un potenziale impatto funzionale di tale reperto. L’esame ha confermato l’origine comune delle coronarie destra e sinistra dalla cuspide aortica destra, tuttavia con un decorso molto anteriore senza alcuna relazione anatomi-ca in particolare rispetto all’arteria polmonare (Figura 3 e 4).La paziente è stata comunque posta in terapia medica potenziata con l’avvio di beta-bloccante, sartanico, statina ed acido acetilsalicilico che la

Figura 1. Immagine scintigrafica del ventricolo sinistro che documenta dopo sforzo la presenza di un deficit perfusivo antero-settale apicale (immagine in alto) parzialmente reversibile a riposo (immagine in basso)

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Figura 2. Angiografia della coronaria unica ad origine dal seno coronarico destro di Valsalva in proiezione obliqua destra (A) e craniale (B).

Figura 3. Origine del tronco coronarico comune dall’aorta (freccia) alla angioTc coronarica.

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paziente assumeva già in precedenza come pre-venzione primaria. Rivalutata a una successiva visita di controllo a tre mesi dall’avvio della terapia, la signora è ap-parsa asintomatica per precordialgie con buon controllo pressorio a domicilio. Non è stato ripe-tuto alcun test d’ischemia alla luce della possibi-le persistenza delle anomalie presenti agli esami precedenti.

COMMENTO

Le anomalie anatomiche delle arterie coronarie rappresentano condizioni rare, che fino a pochi anni fa venivano principalmente documentate come reperto occasionale in corso di autopsia o angiografia coronarica eseguita per altra indica-zione. Infatti, tali varianti definite spesso come “minori”, sono nella maggior parte dei casi prive di un impatto funzionale alla luce anche del fat-to che non presentano un incremento del rischio di aterosclerosi (6). Tuttavia, in alcuni casi, i pa-zienti con coronarie anomale possono presenta-re angina e segni di ischemia da sforzo anche in assenza di stenosi documentabili all’angiografia legate probabilmente alle caratteristiche anato-miche del vaso, anche se l’argomento resta ad oggi ampiamente da esplorare. In particolare, l’origine della coronaria sinistra dal seno di Valsalva destro si è dimostrata come una delle forme più comunemente ischemizzan-

ti nella sua variante che prevede il decorso della coronaria sinistra tra aorta e arteria polmonare, sebbene la base fisiopatologica di tale associa-zione non sia completamente definita. Infatti, una compressione del vaso tra i due dotti arte-riosi principali, proposta come potenziale giu-stificazione, appare poco verosimile consideran-do l’ampia differenza pressoria tra i due grandi vasi e lo sviluppo prevalentemente diastolico del flusso coronarico. Pertanto, sembrerebbe maggiormente fondata una ipotesi che imputi un ruolo alla conformazione e alla tortuosità del vaso in quanto in grado di determinare una ste-nosi funzionale a livello ostiale o una turbolenza del flusso, con conseguente inadeguato apporto ematico in caso di esercizio. (7) Tale meccanismo, quindi, potrebbe applicarsi anche al caso clinico da noi osservato dove abbiamo documentato la presenza di ischemia inducibile in una variante anatomica teoricamente clinicamente silente, caratterizzata infatti da un decorso anteriore e non inter-arterioso del tronco coronarico comu-ne. Tuttavia, la tortuosità e lo scarso sviluppo della discendente anteriore che non raggiunge-va l’apice cardiaco, potrebbero certamente aver giustificato la sintomatologia e il deficit perfuso-rio della nostra paziente. Inoltre, se da una parte numerosi progressi sono stati compiuti nella caratterizzazione anatomica delle anomalie coronariche grazie allo sviluppo delle tecniche di imaging, l’esiguità dei dati e l’assenza di studi clinici dedicati non permettono

Figura 4.

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ad oggi una corretta valutazione prognostica né la definizione del trattamento ottimale di questi pazienti. Infatti, l’angioTC coronarica rappresenta una valida opzione per la definizione dell’anatomia dell’albero coronarico (8) offrendo, grazie alla sua visualizzazione tridimensionale, informazioni ag-giuntive rispetto alla tradizionale angiografia, sia sul decorso dei vasi sia circa il loro rapporto con le strutture circostanti. Inoltre, il cateterismo di vasi anomali può essere complesso anche per operatori esperti, risultando in un aumento della esposizione a radiazioni e mezzo di contrasto ed in un esame in alcuni casi non completamente diagnostico. Infatti, in un precedente studio, Shi e colleghi (9) hanno mostrato come la Tc coro-narica consentisse di evidenziare un addizionale 47% di varianti che non erano state riconosciute all’angiografia. D’altra parte, il trattamento di queste forme fun-zionalmente ischemizzanti risulta ancora dibat-tuto e basato sulla scelta individuale per il sin-golo caso comprendendo un ampio spettro di opzioni dalla terapia farmacologica, all’angiopla-stica fino alla correzione chirurgica.Ma sebbene alcuni studi in passato abbiano ri-portato dati incoraggianti sulla correzione chi-rurgica di queste varianti (10), essi sono stati condotti esclusivamente in popolazioni mol-to giovani ed in assenza di una popolazione di controllo. Inoltre un recente studio di Amando e colleghi (11) ha mostrato in 53 pazienti con ano-malie coronariche non corrette come queste non determinassero un aumento degli eventi cardio-vascolari ad un follow-up di 46 mesi.Alla luce dei molteplici punti oscuri e dell’esigui-tà dei dati, appare certamente fondamentale la documentazione e la condivisione dei singoli casi di anomalie coronariche, per aumentare la

consapevolezza nei confronti di un reperto spes-so di dubbio significato patologico e delineare strategie terapeutiche condivise.

BIBLIOGRAFIA1. Leberthson RR, Dinsmore RE, Bharati S, et al. Aberrant coronary artery

origin from the aorta. Diagnosis and clinical significance. Circulation1974;50:774–9.

2. CheitlinMD,DeCastroCM,McAllisterHA.Suddendeathasacomplicationof anomalous left coronary origin from the anterior sinus of Valsalva, anot-so-minorcongenitalanomaly.Circulation1974;50:780–7.

3. BassoC,MaronBJ,CorradoD,ThieneGClinicalprofileofcongenitalco-ronaryarteryanomalieswithoriginfromthewrongaorticsinusleadingtosuddendeathinyoungcompetitiveathletes.JAmCollCardiol,2000;35:1493–1501.

4. WallerBF.Exercise-relatedsuddendeathinyoung(agelessthanorequalto30years)andold(agegreaterthan30years)conditionedsubjects.Car-diovascClin1985;15:9–73.

5. Hauser M. Congenital anomalies of the coronary arteries. Heart2005;91:1240–1245

6. GargN,TewariS,KapoorA,GuptaDK,SinhaNPrimarycongenitalanoma-liesofthecoronaryarteries:acoronaryarteriographicstudy(2000)IntJCardiol74:39–46

7. Latsios g et al. Common origin of both right and left coronary arteriesfromtherightsinusofValsalva.InternationalJournalofCardiology2008;128:e60–e61

8. SzymczykKetal.Prevalenceofcongenitalcoronaryarteryanomaliesandvariantsin726consecutivepatientsbasedon64-slicecoronarycomputedtomographyangiography.FoliaMorphol.2014;73(1):51–57

9. ShiH,AschoffAJ,BrambsHJ,HoffmannMH(2004)MultisliceCTimagingofanomalouscoronaryarteries.EurRadiol,14:2172–2181

10.Frommelt PC, Sheridan C, Berger S Ten-year experience with surgicalunroofing of anomalous aortic origin of a coronary artery from the op-positesinuswithaninterarterialcourse.JThoracCardiovascSurg2011;142:1046–1051

11.AmandoJetal.Coronaryarteriesanomalousaorticoriginonacomputedtomographyangiographypopulation:prevalence,characteristicsandclini-calimpact.IntJCardiovascImaging2016;32:983–990

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“Stent miocardici e Anticoagulanti diretti”

EDITORIALE

Dott. Emanuele Tizzani e dott. Ferdinando Varbella

Struttura Complessa di CardiologiaOspedale degli Infermi, Rivoli (TO)

Emodinamica ASL TO3, AOU San Luigi Orbassanovarbella@gmail.com

INTRODUZIONE

La fibrillazione atriale è una delle aritmie cardia-che più comuni la cui prevalenza tende ad au-mentare con l’età e si stima che un individuo su quattro con età superiore a 40 anni svilupperà nella sua vita tale aritmia. L’aritmia comporta un rischio aumentato di cinque volte di avere uno stroke; inoltre determina, dai dati della letteratu-ra, un rischio aumentato del 25% di mortalità a trenta giorni e del 50% a dodici mesi. (1-6) L’avvento della terapia anticoagulante (TAO) con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ha ridotto del 67% gli eventi ischemici cerebrali e del 26% la mortalità di questi pazienti (2). Ma, d’altro canto, questo comporta un’aumentato rischio di san-guinamenti soprattutto di emorragie intraparen-chimali cerebrali. Inoltre la terapia anticoagulan-te con dicumarolici ha diverse limitazioni (stretto range terapeutico, risposta imprevedibile, azione

a lenta insorgenza/cessazione, numerose intera-zioni con il cibo e i farmaci, farmaco resistenza, monitoraggio routinario della coagulazione con frequenti aggiustamenti delle dosi) che rendo-no molto problematico il loro uso. Infine, spesso come dimostrano le linee guida e i maggiori regi-stri internazionali, il livello di anticoagulazione è basso e quasi sempre il TTR, eccetto per i pazienti dei trial, si mantiene al di fuori dei valori terapeu-tici (TTR > 60%) (7-8). Infine, spesso emerge una enorme variabilità sulla modalità e la percentuali di pazienti che vengono trattati con AVK persino tra i diversi specialisti (cardiologi, internisti, ema-tologi, medici di famiglia. ecc) (9).Da alcuni anni sono stati introdotti i nuovi an-ticoagulanti ad azione diretta (DOAC o NOACS; dabigatran, apixaban , rivaroxaban ed edoxaban) che hanno permesso, in quasi tutte le categorie di pazienti (oggi sono esclusi solo i portatori di protesi meccaniche e i pazienti con stenosi valvo-

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lari mitraliche di grado moderato severo di tipo reumatico), di sostituire gli antagonisti della vi-tamina K grazie ai loro grandi vantaggi in termini di maneggevolezza. I DOACs non necessitano di monitoraggio ematico, richiedono una dose fis-sa giornaliera individualizzata, hanno interazio-ni con pochi e ben conosciuti farmaci e nessuna interazione con alimenti particolari ricchi di vita-mina K. Questi farmaci hanno dimostrato sia nei trial registrativi che nei registri real world una ef-

ficacia almeno sovrapponibile agli AVK con una maggiore sicurezza in termini di sanguinamen-ti. Infatti tutti e quattro gli anticoagulanti diretti hanno dimostrato di ridurre in maniera significa-tiva le emorragie intraparenchimali cerebrali. I dati, sia dei trials che del mondo reale, sono cosi convincenti, come già detto in termini di effica-cia e sicurezza, che le nuove linee guisa ESC 2016 hanno conferito ai DOAC l’indicazione di classe IA (10).

(10) Kirchof, Benussi, Kotecha et al. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation develo ped in colaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37:2993-2962

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Il problema ovviamente diventa più complesso in quei pazienti che obbligatoriamente, in quan-to sottoposti a procedure con impianto di stent a livello coronarico, devono essere trattati anche con la duplice terapia antiaggregante orale.

TRIPLICE TERAPIA

La coesistenza infatti di fibrillazione atriale e malattia coronarica che necessita di angioplasti-ca con impianto di stent si verifica nel 5-7% dei pazienti che afferiscono ai laboratori di Emodi-namica. Nelle valutazioni delle terapia antitrom-botiche da utilizzare in questi pazienti, occorre considerare i seguenti aspetti: la terapia antia-piastrinica duplice (aspirina + inibitore del recet-tore P2Y12 piastrinico, DAPT) si è dimostrata ef-ficace nel prevenire gli eventi ischemici cardiaci (12-13), soprattutto dopo sindrome coronarica

acuta, ma, rispetto al trattamento anticoagulan-te non protegge adeguatamente dalle compli-canze cardiomboliche della fibrillazione atriale; una terapia triplice con doppia antiaggregazio-ne piastrinica + AVK previene sia gli eventi trom-boembolici legati alla fibrillazione atriale che la ricorrenza di eventi coronarici, ma, aumenta il rischio di emorragie.

Il razionale per utilizzare i nuovi anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) in questo conte-sto è solido; infatti, in pazienti con fibrillazione atriale, questi farmaci, in confronto con il war-farin come già detto precedentemente, hanno dimostrato efficacia almeno simile nella preven-zione degli eventi trombo embolici, ed una mag-giore sicurezza, in termini di riduzione del rischio di emorragie maggiori e fatali (principalmente emorragie intracraniche).

(14) Tabella tratta da Hansen ML et al. Arch Intern Med 2010;170 (16):1433-1441

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COSA CI DICONO LE LINEE GUIDA?

Le linee guida ESC, sia della fibrillazione atriale uscite nel 2016 che il position paper dell’EHRA 2015, raccomandano l’utilizzo della triplice tera-pia (DAT + VKA/DOAC) nei pazienti con fibrilla-zione atriale che vengono sottoposti ad impianto di stent coronarici. Ovviamente, ricordano come questa comporti un aumentato rischio emorra-gico per cui sottolineano come sia fondamentale valutare attentamente il rischio trombotico ed emorragico del paziente (10-15).In prima istanza ricordano come la triplice tera-pia non possa, per carenza di dati in merito, es-sere fatta con i nuovi antiaggreganti orali (pra-sugrel e ticagrelor) ma solo con il clopidogrel. Inoltre non esprimono preferenze su quale anti-coagulante associare alla doppia terapia antiag-gregante orale (VKA/DOAC) ma ricordano solo, nel caso dei nuovi anticoagulanti ad azione di-retta (DOAC), di somministrare al paziente il do-saggio ridotto (apixaban 2,5 mg BID, rivaroxaban 15 mg OD, dabigatran 110 mg BID, edoxaban 30 mg OD). (10-15).Le linee guida ci dicono di distinguere sostan-zialmente quattro scenari: 1) Paziente rivascolarizzati per angina stabile

(cosiddetti stabili) in cui se il rischio emorra-gico è basso (comparato al rischio di trom-bosi) la triplice terapia (ASA+CLOPIDOGREL+ VKA/DOAC) andrebbe proseguita per circa

un mese, seguita da una duplice terapia (ASA o CLOPIDOGREL + VKA/DOAC) fino ai dodici mesi, per poi proseguire con la sola terapia anticoagulante orale (VKA/DOAC) a vita.

2) Paziente rivascolarizzati per angina stabile (cosidetti stabili) in cui se il rischio emorra-gico è alto (comparato al rischio di trombo-si) la triplice terapia (ASA+CLOPIDOGREL+ AVK/DOAC) andrebbe proseguita per circa un mese, seguita da una duplice terapia (ASA o CLOPIDOGREL + VKA/DOAC) fino ai sei mesi, per poi proseguire con la sola terapia antico-agulante orale (VKA/DOAC) a vita.

3) Paziente rivascolarizzati per sindrome corona-rica acuta (cosidetti instabili) in cui se il rischio emorragico è basso (comparato al rischio di trombosi) la triplice terapia (ASA+CLOPIDO-GREL+ AVK/DOAC) andrebbe proseguita per circa sei mesi, seguita da una duplice terapia (ASA o CLOPIDOGREL + VKA/DOAC) fino ai sei mesi, per poi proseguire con la sola terapia anticoagulante orale (VKA/DOAC) a vita.

4) Paziente rivascolarizzati per sindrome coro-narica acuta (cosidetti instabili) in cui se il ri-schio emorragico è alto (comparato al rischio di trombosi) la triplice terapia (ASA+CLOPIDO-GREL+ AVK/DOAC) andrebbe proseguita per circa un mese, seguita da una duplice terapia (ASA o CLOPIDOGREL + VKA/DOAC) fino ai do-dici mesi, per poi proseguire con la sola terapia anticoagulante orale (VKA/DOAC) a vita.

(10) Kirchof, Benussi, Kotecha et al. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation develo ped in colaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37:2993-2962

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(10) Kirchof, Benussi, Kotecha et al. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation develo ped in colaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37:2993-2962

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Negli anni però sono usciti studi che hanno cer-cato di verificare se una semplice duplice terapia (clopidogrel + TAO) in questo setting clinico fos-se sufficiente ad evitare i rischi di trombosi o di eventi coronarici riducendo così in modo signi-ficativo il rischio emorragico dei nostri pazienti.Lo studio WOEST è stato il primo RCT a confron-tare efficacia e sicurezza della triplice terapia (TT; 16) confrontandola con la duplice terapia (DT) con AVK (Warfarin) e Clopidogrel in 573 pazienti arruolati con AVK ed indicazione a PCI. L’outco-me primario consisteva di tutti i sanguinamen-ti dopo 1 anno, valutati con score TIMI. Gli end point secondari erano la combinazione di morte, IMA, stroke, rivascolarizzazione dei vasi target, trombosi dello stent e tutti i precedenti presi singolarmente. L’end point principale si è regi-strato nel 19.5% dei pazienti in terapia doppia e nel 44.9% dei pazienti in terapia tripla (p<0.001,HR=0.3695%CI0.26-0.50). L’end point secondario

combinato ha riguardato l’11.3% dei soggetti ar-ruolati nel gruppo in terapia doppia e il 17.7% dei pazienti in terapia tripla (p=0.025). L’incidenza di IMA, stroke, rivascolarizzazione del vaso target e trombosi dello stent non è stata differente tra i gruppi mentre l’incidenza di morte per tutte le cause è stata più bassa nel gruppo a duplice te-rapia (2,5% vs 6.4%, p=0.027). In conclusione, in pazienti sottoposti a TAO candidati a PCI, il clopi-dogrel da solo è associato a una quantità minore significativamente di sanguinamenti e a minor mortalità rispetto alla combinazione di clopi-dogrel ed aspirina senza aumentare il rischio di storce ischemico e trombosi dello stent. Quindi, in questo gruppo di pazienti ad altissimo rischio, la TAO + clopidogrel e senza aspirina risulta la strategia migliore.Tale studio, tuttavia, ha ricevuto diverse critiche poiché non era in cieco e ad un’analisi approfon-dita si evidenziava che il dato sui sanguinamenti

(15) Heidbuchel H, Verhamne P, Alimgs M et al, Update European Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrilation. Europace 2015; 17:1467-507.

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era trainato dalle emorragie minori mentre non vi erano differenze nel confronto fra i sanguina-menti maggiori; il dato sull’efficacia era guidato per lo più dalla differenza di mortalità per cause non cardiache, mentre la mortalità per cause car-diache non differiva fra i due gruppi. Inoltre, l’ac-cesso radiale era stato utilizzato solo in circa 25% dei pazienti. Va segnalato, però, che anche una successiva analisi retrospettiva condotta da Lam-bert et al (17)su oltre 12 mila pazienti conferma-va il miglior profilo di efficacia e sicurezza della DT con Warfarin e Clop rispetto alla TT . Il recente Trial ISAR-TRIPLE (18) ha randomizzato oltre 600 pazienti che avevano ricevuto uno stent medi-cato (DES) e che assumevano ASA e Warfarin a ricevere clopidogrel per 6 settimane o 6 mesi. Tale studio è stato disegnato per dimostrare la superiorità di 6 settimane di TT rispetto a 6 mesi, ma tale risultato non è stato raggiunto. Lo studio ha, comunque, una sua rilevanza perché mostra

che la sospensione precoce del clopidogrel non comportava differenze in termini di risultati clini-ci netti per incidenza di MACE o sanguinamentiInoltre negli ultimi anni sono stati molti gli studi che hanno confrontato una duplice terapia an-tiaggregante cosiddetta “short” anziché classi-camente della durata di dodici mesi nei pazienti che sono stati sottoposti a stent medicato. Que-sto potrebbe essere un aiuto ad “accorciare” la doppia terapia antiaggregante orale soprattutto nei pazienti candidati ad una terapia anticoagu-lante orale a vita per ridurre in modo consistente il loro rischio emorragico.

Infine gli stent medicati di ultima generazione sembrano, dai dati di letteratura, poter neces-sitare di una minor durata della doppia terapia antiaggregante orale senza un aumento della trombosi di stent (STUDIO ZEUS, STUDIO LEA-DERS FREE, 19-20).

(19) Urban P, Meredith I, Abizaid A et al. Polymer-free drug coated coronary stents in patient at hight bleeding risk. NEJM 2015;373:2038-2047

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Per quanto riguarda i NAO in associazione alla DAPT, alcuni dati non conclusivi sono già dispo-nibili da tempo mentre altri sono in arrivo. Per il Dabigatran, abbiamo dati provenienti da un’ana-lisi post hoc dello studio RE-LY (21) in cui circa 1.000 pazienti assumevano ASA e/o clopidogrel. Venivano confermati i dati dello studio madre ma con una lieve riduzione in efficacia di DAB do-vuta al fatto che i pazienti, assumendo la DAPT, avevano ridotto già di base il loro rischio trom-botico. Riguardo ai dati sulla sicurezza, invece, Dabigatran in associazione ad ASA e/o Clop, mo-strava un aumentato rischio di sanguinamenti maggiori del 60% (soprattutto gastrointestinali) rispetto ai pazienti trattati con solo Dabigatran; in particolare, l’aggiunta di clopidogrel oltre ad ASA aumentava ulteriormente il rischio di san-guinamenti fino a 2,3 volte. Lo studio ATLAS ACS 2-TIMI 51 (22) condotto su oltre 15.000 pazienti colpiti da sindrome coronarica acuta ha mostra-to che Rivaroxaban a basso dosaggio, in associa-zione ad ASA e clopidogrel, è in grado di ridurre mortalità ed incidenza di trombosi intrastent al prezzo di un aumento delle complicanze emor-ragiche. Va, tuttavia, ricordato che tale dosaggio ridotto non ha evidenze cliniche che consentano di considerarlo sufficiente per proteggere i pa-zienti affetti da FA dal rischio trombo-embolico. Lo studio APPRAISE-2 (23) si proponeva di testa-re l’utilizzo di Apixaban 5 mg bi/die vs placebo in pazienti che avevano avuto una sindrome coro-narica acuta e che assumevano DAPT per ridurre gli eventi ischemici ricorrenti. Tale trial è stato in-terrotto dopo l’arruolamento di 3.792 pazienti a causa dell’elevato numero di sanguinamenti nel braccio Apixaban in assenza di riduzione degli eventi ischemici. Esistono, inoltre, due consensus/statement pa-per, di cui uno Europeo ed uno Americano (11-15), che concordano nel preferire la triplice tera-pia con durata variabile in base al tipo di stent ed al bilanciamento del rischio ischemico/emorra-gico per ciascun paziente. Un’ampia metanalisi, che considerava circa 2.000 pazienti sottoposti a PCI con impianto di stent e con indicazione a TAO, afferenti da 9 studi diversi, mostrava che la triplice terapia riduceva gli eventi ischemici av-versi (OR 0.60, IC 95% 0.42-0.86, p=0.005) al co-sto di un aumento dei sanguinamenti maggiori (OR 2.12, IC 95% 1.05-4.29, p=0.04). Tuttavia, non veniva specificata la percentuale di accessi radia-li, il numero di PCI urgenti o elettive, il tempo in range terapeutico dell’INR.

Infine, le linee guida ESC (10), come già detto precedentemente, non fanno preferenza verso il tipo di anticoagulazione (VKA/DOAC) da associa-re alla doppia terapia antiaggregante orale (ASA/CLOPIDOGREL) nonostante non vi siano ancora studi randomizzati che abbiano comparato la tri-plice terapia con i nuovi anticoagulanti ad azione diretta.In realta è da poco uscito lo studio PIONEER AF-PCI (24) che è il primo studio prospettico rando-mizzato che ha incluso l’utilizzo dei DOAC in tale contesto. Sono stati infatti arruolati 2124 pazien-ti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) trattati con stenting coronarico che hanno rice-vuto in aperto, dopo la procedura percutanea, una delle seguenti strategie antitrombotiche:- Rivaroxaban 15 mg/die + antagonista del re-

cettore piastrinico P2Y12 per un anno aste-nendosi quindi dall’uso dell’aspirina (WOEST like; GRUPPO 1)

- Triplice terapia per 1,6, 12 mesi con Rivaroxa-ban a dose molto bassa (2,5 mg x 2/die) asso-ciato ad aspirina e ad un antagonista P2Y12 (GRUPPO 2)

- Triplice terapia standard per 1,6,12 mesi con warfarin + aspirina + antagonista P2Y12 (GRUPPO 3)

End point primario era l’incidenza ad un anno nei tre sottogruppi di trattamento di sanguinamenti considerati clinicamente rilevanti; endpoint se-condari erano gli eventi cardiovascolari, anche fatali, su base ischemica.Dal punto di vista metodologico, elementi di for-za del trial sono l’aggiudicazione “blinded” degli eventi e l’inclusione di pazienti con un ampio spettro di profilo di rischio e limitati criteri di in-clusione. Il TTR nei pazienti randomizzai a rice-vere warfarin è risultato molto alto (TTR 65%) e sovrapponibile ai trial di fase II dei DOAC. Biso-gna sottolineare che in oltre il 95% dei pazienti l’inibitore P2Y12 era il clopidogrel e quindi non si può dire molto riguardo la sicurezza dei due antipiastrinici più nuovi e più potenti (prasugrel e ticagrelor) in tale contesto.Il trial ha dimostrato che, rispetto alla triplice tera-pia standard con warfarin, entrambe le strategie con rivaroxaban si associano ad una incidenza significativamente minore di emorragie clinica-mente rilevanti (-41% per il gruppo 1 p<0.001, -37% per il gruppo 2 p<0.001). Tale differenza rimane anche considerando l’endpoint esplo-rativo di sanguinamenti maggiori (-33% per il

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gruppo 1, p=0.013, -49% per il gruppo 2 p=0.05). Inoltre, come atteso nei pazienti randomizzati a Rivaroxaban in duplice terapia vi era una tenden-za minore incidenza di emorragie clinicamente rilevanti e di emorragie necessitanti attenzione medica. Il trial tuttavia non era dimensionato, come numerosità della popolazione, per pesare, dal punto di vista statistico, i risultati riguardan-ti l’incidenza di eventi ischemici cardiovascolari.

Nel Gruppo 1 (rivaroxaban 15 mg/OD + inibitore di P2Y12 l’incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e trombosi intrastent è risultata sovrapponibile agli altri due bracci che avevano ricevuto una triplice terapia. Inoltre nel braccio rivaroxaban a basso dosaggio non si è osservato un aumento di incidenza di stroke. Infine la tripli-ce terapia con rivaroxaban 5 mg/die poteva da protocollo essere continuata per un mese o sei

(24) Gibson C, Mehran R, Bode C et al. Prevention of bleeding in pqatients with atrial fibrillation undergoing PCI. NEJM; 2016:375:2423-2434GRUPPO 1 Rivaroxaban 15 mg OD + P12Y12 per dodici mesiGRUPPO 2 Rivaroxaban 2,5 mg BID + DAPT per 1,6, 12 mesiGRUPPO 3 Warfarin + DAPT per 1, 6, 12 mesi

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mesi (momento in cui sis sospendeva inibitore P2Y12 e si continuava fino ad un anno con aspiri-na + rivaroxaba 15 mg/die), oppure fino alla fine dei dodici mesi; dai dati emerge che quando si sceglie una strategia di triplice terapia con riva-roxaban è probabilmente meglio non sospen-dere precocemente (a un mese) l’antagonista P”Y12 per non incorrere nel rischio di eventi acu-ti coronarici. In sostanza il PIONEER AF PCI ha evi-denziato che l’astensione dall’aspirina apparen-temente non espone ad un aumentato rischio di eventi ischemici cardiaci acuti e sicuramente riduce le complicanze emorragiche. Inoltre ha dimostrato che l’uso del rivaroxaban a dosi più basse rispetto a quelle utilizzate per la fibrillazio-ne atriale provoca meno sanguinamenti rispetto a warfarin senza alcuna evidenza di inadeguata protezione dal rischio di stroke.

RIASSUNTOSempre più spesso, nella pratica clinica, ci trovia-mo a trattare pazienti in cui coesistono le indica-zioni ad effettuare terapia anticoagulante orale (VKA/DOAC) e duplice terapia antiaggregante (DAPT) con Aspirina (ASA) ed un inibitore del re-cettore piastrinico P2Y12 per il posizionamento di uno stent coronarico. I dati disponibili in lette-ratura mostrano che circa il 30% dei pazienti con indicazione a TAO presenta anche una malattia coronarica ostruttiva e che fra il 5 ed il 10% dei pazienti sottoposti ad angioplastica percutanea (PCI) presentano fibrillazione atriale. Numeri-camente, in Europa, circa 1-2 milioni di pazien-ti affetti da fibrillazione atriale, e perciò in TAO, vengono sottoposti a PCI e, nella maggior par-te dei casi, ad impianto di stent. La terapia con i dicumarolici ha dimostrato di essere superiore alla DAPT nella prevenzione dell’ictus ischemico poiché in tale condizione si ha la formazione di un trombo a contenuto maggiore di fibrina; a sua volta, la DAPT si è dimostrata superiore alla TAO nella prevenzione della trombosi di stent, evento scatenato da un’importante attivazione piastri-nica. Oggi, per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, sono a disposizione anche i nuo-vi farmaci anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) in alternativa ai dicumarolici. Questi han-no dimostrato, sia dai dati dei trial che dai dati real world, almeno pari efficacia e sicuramente un profilo di sicurezza migliore. La sfida nella ge-stione di pazienti con indicazione sia a TAO che a terapia antiaggregante è quella di riuscire a pre-

venire gli eventi ischemici (ictus e trombosi di stent) riducendo al minimo l’incidenza di emor-ragie. Le opzioni attualmente a disposizione per la tera-pia antitrombotica dei pazienti con FA sottoposti a PCI sono diverse: DAPT+VKA o DAPT+ DOAC (triplice terapia), VKA+clopidogrel o VKA+ASA (duplice terapia) e, in rarissimi casi, DAPT (pre-ferendo i nuovi inibitori P2Y12, Prasugrel o Tica-grelor, al Clopidogrel). Il dibattito sulla scelta del-la corretta terapia antitrombotica per tale classe di pazienti è aperto ormai da tempo e lo sarà an-cora per molto, vista la molteplicità degli scenari clinici possibili. I dati disponibili in letteratura, riguardanti tale popolazione, sono limitati e per lo più basati su trial randomizzati (RCT) di picco-le dimensioni, metanalisi, studi osservazionali o analisi retrospettive. Allo stato attuale le Linee Guida Europee ci con-sigliano una triplice terapia (ASA+ CLOPIDO-GREL+AVK/DOAC) la cui durata varia in base al prevalere del rischio emorragico (minimo un mese di triplice) o al rischio trombotico (minimo sei mesi) lasciando al clinico la valutazione del caso da paziente a paziente. Se il paziente pre-senta un elevato rischio emorragico (score HAS-BLED >3; pazienti diabetici, nefropatici, pregres-so stroke, storia di anemia) previligeremo una triplice terapia di brevissima durata (un mese); nel caso il paziente abbia un rischio trombotico decisamente molto più elevato del rischio emor-ragico (alto SYNTAX score, PCI eseguita in corso di sindrome coronarica acuta, presenza di malat-tia coronarica plurivasale, utilizzo di stent medi-cati multipli oppure di stent su vasi prossimali, biforcazioni o tronco comune) allora la scelta an-drà verso una triplice terapia di almeno sei mesi. L’uso dei nuovi antiaggreganti orali Ticagrelor e Prasugrel viene attualmente sconsigliato nella composizione della triplice terapia per la man-canza di dati di sicurezza ed efficacia.Un aiuto importante tuttavia nella nostra scelta arriva dagli stent di ultima generazione che sem-brano richiedere una durata della doppia terapia antiaggregante di un solo un mese senza un si-gnificativo aumento del rischio di trombosi dello stent.Appare, ovviamente per il miglior profilo di si-curezza ed efficacia rispetto al warfarin, che la terapia con i nuovi anticoagulanti orali diretti sarà da preferirsi, quando indicata, rispetto agli antagonisti della vitamina K in associazione alla doppia terapia antiaggregante orale. Al momen-

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to le linee guida consigliano una triplice terapia con dose ridotta dei DOAC (apixaban 2,5 mg BID, rivaroxaban 15 mg OD, dabigatran 110 mg BID, edoxaban 30 mg OD). Lo studio PIONEER AF sembra poterci indirizzare verso una terapia con i DOACS che ci permetta di ridurre il rischio emor-ragico senza aumentare il rischio di trombosi coronarica/eventi coronarici acuti e/o stroke. Sono tuttavia necessari altri studi e dati più con-sistenti per poter utilizzare i DOACS con sicurez-za. Attendiamo TRE studi in corso: RE-DUAL-PCI (dabigatran), AUGUSTUS (apixaban), ENTRUST (edoxaban) per confermare l’utilizzo in sicurezza ed efficacia di questi farmaci in associazione alla terapia antiaggregante orale.In conclusione possiamo dire che oggi la scelta della triplice terapia e della sua durata deve av-venire con una valutazione non solo tecnica (tipo e numero di stent impiantati, SCA) ma soprattut-to clinica del paziente al fine di ottimizzare sicu-rezza ed efficacia.

BIBLIOGRAFIA

1. Lloyd-JonesDM,WangTJ,LeipEPetal.Lifetimeriskfordevelopmentofatrialfibrillation:theFraminghamHeaRtStudy.Circulation2004;110:1042-1046

2. DecisionResources.AtrialFibrillationReport.Dec2008.3. GoAS,HylekEM,PhillipsKAetal.Prevalenceofdiagnosedatrialfibril-

lationinadults:nationalimplicationsforrhythmmanagementandstrokeprevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation(ATRIA)Study.JAMA2001;285:2370-2375

4. WatsonT,ShantsilaE,LipGYetal.Prevalenceofdiagnosedatrialfibril-lationinadults:nationalimplicationsforrhythmmanagementandstrokeprevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation(ATRIA)Study.Lancet2009;373:155–166.

5. WolfPA,AbbotRD,KannelWBetal.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:theFraminghamStudy.Stroke1991;22:983-988

6. RosamondW,FlegalK, FurieKet al.Heart diseaseandstrokestatisti-cs--2008update:areportfromtheAmericanHeartAssociationStatisticsCommitteeandStrokeStatisticsSubcommittee.Circulation2008;117:e25-146

7. HartRG,PearceLA,RothbartRMetal.Strokewithintermittentatrialfibril-lation:incidenceandpredictorsduringaspirintherapy.StrokePreventioninAtrialFibrillationInvestigators.JAmCollCardiol2000;35:183-187

8. StrokePreventioninAtrialFibrillationStudy.Finalresults.SPAFtrial,Cir-culation1991;84:527-539

9. Di Pasquale, Mathieu G, Maggioni AP et al, Inter Journal of Cradiology,2013;167:2895-2903

10.Kirchof, Benussi, Kotecha et al. ESC Guidelines for the management ofatrialfibrillationdevelopedincollaborationwithEACTS.EurHeartJ2016;37:2993-2962

11.Fuster V, Ryden LE, Cannon DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines forthemanagement of patientswith atrial fibrillation--executive summary:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheEuropeanSocietyofCardiologyCommitteeforPracticeGuidelines(WritingCommitteetoRevisethe2001GuidelinesfortheManagementofPatientsWithAtrialFibrillation).JAmCollCardiol2006;48:854-906

12.SchömigA,NeumannFJ,KastratiAetal.Randomizedcomparisonofanti-plateletandanticoagulanttherapyaftertheplacementofcoronary-arterystents.NEnglJMed1996;334:1084-9

13.LeonMB,BaimDS,PopmaJJetal.Aclinicaltrialcomparingthreeanti-thrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoa-gulationRestenosisStudyInvestigators.NEnglJMed1998;339:1665-71

14.HamsenML,SorensenR,ClausenMTetal.RiskofBleedingWithSingle,Dual,orTripleTherapyWithWarfarin,Aspirin,andClopidogrelinPatientsWithAtrialFibrillation.ArchInternMed;2010:1433-1441

15.HeidbuchelH,VerhamneP,AlimgsMetal,UpdateEuropeanRhythmAs-sociationPracticalGuideontheuseofnon-vitaminKantagonistantico-agulants in patients with non-valvular atrial fibrilation. Europace 2015;17:1467-507.

16.De Wilde W, Oirbans T, Verheugt FWA et al. Use of clopidogrel with orwithout aspirin in patients taking oral anticoagulation therapy and un-dergoingpercutaneouscoronaryintervention:anopen-label,randomised,controlledtrial.Lancet2013;381:1107-15

17.LambertsM,GislasonGH,KristensenSL et al. Oral anticoagulation andantiplatelets inatrialfibrillationpatientsaftermyocardial infarctionandcoronaryintervention.JACC2013;62:981-9.

18.FiedlerKA,MaengM,MehilliJetal.DurationoftripletherapyinpatientsrequieringoralanticoagulationafterDrug-Elutingstentimplantation:TheISARTRIPLETrial.JACC2015;28:1619-29.

19.ValgimigliM,PatialiakasA,ThuryAetal.Randomizedcomparisonofzo-tarolimus-elutingendeavorsprintversusbare-metalstentimplantationinuncertaindrug-elutingcandidates: rationale,designandcharacterizationofthepatientpopulationforthezotarolimus-elutingendeavorsprintstentinuncertainDEScandidatesstudy.AMHeartJ2013;166:831-838

20.Urban P, Meredith I, Abizaid A et al. Polymer-free drug coated coronarystentsinpatientathighbleedingrisk.NEJM2015;373:2038-2047

21.DansAL,ConnolySJ,Wallentin L et al.Concomitantuseof antiplatelettherapywithdabigatranorwarfarin intherandomizedevaluationof longtermanticoagulationtherapy(RELY)trial.Crculation2013;127:634-40.

22.MegaJ,BraunwaldE,WiviottSDetal.Rivaroxabaninpatientswitharecentacutecoronarysyndrome.NEJM2012;366:9-19.

23.AlexanderJH,LopesRD,JamesSetal.Apixabanwithantiplatettherapyafteracutecoronarysyndrome.NEJM2011;365:699-708.

24.GibsonC,MehranR,BodeCetal.PreventionofbleedinginpqatientswithatrialfibrillationundergoingPCI.NEJM;2016:375:2423-2434

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Commento e approfondimento dello studio EINSTEIN-CHOICE

da N Engl J Med 2017; 376:1211-1222

LEADING ARTICLE

Dott.ssa Anna DegiovanniOspedale Sant’Andrea ed

Ospedale SS Pietro e Paolo, ASL VCanna.degiovanni@gmail.com

INTRODUZIONE

Il tromboembolismo venoso profondo e l’embo-lia polmonare sono la terza causa più comune di morte cardiovascolare dopo infarto ed ictus [1]. Il trattamento raccomandato è rappresentato dall’anticoagulazione ed in particolare in pazien-ti senza cancro attivo, viene suggerito l’utilizzo dei NAO rispetto alla terapia con warfarin [2]. È noto anche come la sospensione dell’anticoa-gulante in pazienti senza causa reversibile possa portare a una ricorrenza del tromboembolismo anche superiore al 10% nel primo anno [3]. Seb-bene estendere la terapia anticoagulante sia ef-ficace nella prevenzione del rischio di ricorrenza di tromboembolismo, esistono dubbi dal punto di vista dell’esposizione del paziente al rischio di sanguinamento. Tentativo di ridurre il rischio di sanguinamento quando il trattamento viene esteso, è l’utilizzo di scoagulazione a bassa dose o la sostituzione con aspirina [4,5].

STUDIO IN OGGETTO

ENSTEIN CHOICE trial (gov number, NCT02064 439) è uno studio randomizzato, doppio cieco di fase 3 che confronta efficacia e sicurezza di due dosi di rivaroxaban con aspirina nel trattamento esteso del tromboembolismo per più di un anno dopo gli iniziali da 6 a 12 mesi di trattamento. Da marzo 2014 a marzo 2016 sono stati arruola-ti 3396 pazienti da 244 centri in 31 paesi (esclu-si 31 pazienti, 0,9% perché non hanno ricevuto nessun farmaco dello studio), inclusi nell’analisi 3365 pazienti. La randomizzazione è stata 1:1:1 a ricevere 20mg di rivaroxaban, 10mg di rivaroxa-ban o 100mg di aspirina in monosomministra-zione con il cibo.I criteri di inclusioni erano: età > 18 anni, trom-bosi venoso profonda confermata o embolia polmonare, trattamento di da 6 a 12 mesi con un anticoagulante, compreso warfarin o inibitori diretti orali come dabigatran, rivaroxaban, apixa-

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ban o edoxaban; non interruzione della terapia per più di 7 giorni prima della randomizzazione (esclusi i pazienti con controindicazioni a conti-nuare la scoagulazione o con necessità di esten-sione del trattamento a dose terapeutica per al-tra patologia, clearance della creatinina inferiore 30 ml/min o epatopatie associate a disturbi della coagulazione). I pazienti andavano incontro a va-lutazione clinica (sia ambulatoriale che telefoni-ca) ai giorni 30, 90, 180, 270 e 360 e a 30 giorni dopo la sospensione del farmaco in studio. L’outcome primario di efficacia è stato definito come composito di tromboembolismo sintoma-tico, ricorrente, fatale o non fatale e morte inspie-gata nella quale il tromboembolismo non poteva essere escluso. Altri outcome di efficacia erano l’infarto miocardico, lo stroke ischemico, l’embo-lismo sistemico, la trombosi venosa in distretto diverso dalle vene profonde degli arti inferiori e la morte per tutte le cause. I principali outcome di sicurezza erano i sanguinamenti maggiori (ri-

duzione dei livelli di emoglobina di 2g/dl o più, necessità di trasfusione di più di 2 sacche di ema-zie concentrate, a livello di siti critici o che hanno contribuito alla morte).

L’outcome primario di efficacia si è verificato in 17 pazienti su 1107 (1,5%) in trattamenco con rivaroxaban 20mg e in 13 pazienti su 1127 trat-tati con rivaroxaban 10mg (1,2%) rispetto a 50 su 1131 (4,4%) trattati con aspirina (HR di rivaroxa-ban 20mg vs aspirina 0,34; [IC 95%: 0,20-0,59], HR di rivaroxaban 10mg vs aspirina 0,26; [IC 95%:0,14- 0,47]; p < 0,001 per entrambi), come si evidenzia nel grafico A della figura sottostante. L’incidenza dei sanguinamenti maggiori è stata 0,5% per rivaroxaban 20mg, 0,4% per rivaroxa-ban 10mg e 0,3% per aspirina (grafico B figura sottostante); le incididenze di sanguinamenti cli-nicamente rilevanti sono state rispettivamente 2,7%, 2,0% e 1,8%. L’incidenza di eventi avversi è stata simile nei tre gruppi.

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Andando ad analizzare i dati in base al profilo di rischio dei pazienti (vedi tabella), si osserva che con aspirina la frequenza di ricorrenza di trom-boembolismo è stata del 3,6% tra i pazienti nei quali l’evento era provocato (associato ad evento noto, come chirurgia o ospedalizzazione) e del 5,6% nei pazienti con causa sconosciuta (idiopa-tici). La frequenza degli eventi con rivaroxaban è stata del 1,4% nei provocati e del 1,8% negli idiopatici, e con rivaroxaban 10mg 0,9% e 1,5% rispettivamente.

COMMENTO

La prevenzione della ricorrenza di tromboembo-lismo polmonare è particolarmente importante perché presenta un tasso di mortalità a 30 giorni doppia rispetto alla trombosi venosa profonda [6]. In questo studio è stato dimostrato come sia rivaroxaban 20 mg che 10 mg rispetto ad aspi-rina riducano il rischio relativo di ricorrenza di tromboembolismo venoso di circa il 70% (ap-prossimativamente 3 punti percentuali). Questi benefici sono stati osservati con frequenze di sanguinamenti maggiori o clinicamente rilevanti che sono stati inferiori o simili a quelli con aspiri-na. Dai dati ottenuti dal trial, il numero di pazien-ti che dovrebbero essere trattati con rivaroxaban per più di 12 mesi al posto di aspirina per evitare un episodio fatale o non fatale di tromboemboli-smo venoso senza aumento di rischio di sangui-namento è 33 per il 20mg e 30 per il 10 mg. Rivaroxaban era già stato studiato nello studio EINSTEIN-Extension [7], in cui erano arruolati 1197 pazienti con TEV confermato trattati per 6-12 mesi con rivaroxaban o AVK e successiva-mente randomizzati ad assumere rivaroxaban 20mg/die oppure placebo per 6-12 mesi. I pa-zienti del gruppo rivaroxaban hanno avuto una significativa riduzione delle recidive di TEV ri-spetto al gruppo placebo (1.3 vs 7.3%; HR 0.18; IC 95% 0.09-0.39; p< 0,001). Le emorragie mag-giori e clinicamente rilevanti sono state più fre-quenti nel gruppo rivaroxaban rispetto al grup-po placebo (6.0 vs 1.2%; HR 5.19; IC 95% 2.3-11.7; p<0.001).

Con EINSTEIN CHOICE, però rivaroxaban non è stato valutato nella fase estesa con VKA. I limiti dello studio infatti sono anche legati al fatto che i pazienti con indicazione a periodo di scoagulazione maggiore sono stati esclusi; per cui rimane ignoto se la dose di 10mg di ri-varoxaban possa essere sufficiente a prevenire la recidiva in questi pazienti. In aggiunta lo studio non aveva la potenza statistica per dimostrare la non-inferiorità di rivaroxaban 10 mg rispetto alla dose prestabilita di trattamento di 20 mg, per cui le conclusioni successive sono speculative.

Nella fase estesa l’utilizzo dei NAO supera i limiti della terapia tradizionale, la trombocitopenia da eparina o da EBPM, così come i limiti dell’impre-vedibilità della risposta agli AVK. D’altro canto tutti gli studi con i NAO hanno affrontato la fase estesa ma non la fase indefinita, che rimane an-cora inesplorata così come non ci siano ancora evidenze su pazienti particolari come gli oncolo-gici, i pazienti “fragili”, le insufficienze renali gravi.

Bibliografia

1. ISTHSteeringCommitteeforWorldThrombosisDay.Thrombosis:amajorcontributortoglobaldiseaseburden.ThrombRes2014;134:931-8.

2. KearonC,AklEA,OrnelasJ,etal.AntithrombotictherapyforVTEdisease:CHESTguidelineandexpertpanelreport.Chest2016;149:315-52.

3. BaglinT,LuddingtonR,BrownK,BaglinC.Incidenceofrecurrentvenousthromboembolisminrelationtoclinicalandthrombophilicriskfactors:pro-spectivecohortstudy.Lancet2003;362:523-6

4. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the re-currenceofvenousthromboembolism.NEnglJMed2012;366:1959-67.

5. KearonC,GinsbergJS,KovacsMJ,etal.Comparisonoflow-intensitywar-farin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-termpreventionofrecurrentvenousthromboembolism.NEnglJMed2003;349:631-9.

6. SpencerFA,GoreJM,LessardD,DouketisJD,EmeryC,GoldbergRJ.Patientoutcomesafterdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism:theWorce-sterVenousThromboembolismStudy.ArchInternMed2008;168:425-30.

7. BauersachsR,BerkowitzSD,BrennerB,etal.;EINSTEINInvestigators.Oralrivaroxabanforsymptomaticvenousthromboembolism.NEnglJMed2010;363:2499-510.

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Nuovi anticoagulanti, nuovi problemi

FOCUS ON...

Sanguinamenti ed eventi ischemici in pazienti con infarto miocardico sottoposti a interven-to coronarico percutaneo e necessitanti di an-ticoagulazione orale: intuizioni dal Canadian observational AntiPlatelet sTudy

CONTESTODa quando sono stati introdotti i nuovi e più po-tenti inibitori del recettore P2Y12 (P2Y12ri), non sono ancora stati pienamente definiti gli schemi di gestione pratica e i corrispondenti outcomes clinici nei pazienti con infarto miocardico (MI) sot-toposti ad angioplastica percutanea (PCI) e richie-denti al contempo anticoagulazione orale (OAC).

METODILo studio osservazionale longitudinale prospet-tico e multicentrico “Canadian Observational Antiplatelet Study” ha coinvolto 26 ospedali (da Dicembre 2011 a Maggio 2013) descrivendo gli

schemi di trattamento con P2Y12ri e i relativi outcomes in pazienti con infarto miocardico sia con sopralivellamento del tratto ST sia senza so-pralivellamento del tratto ST, sottoposti a PCI. Qui descriviamo le caratteristiche cliniche, gli schemi di trattamento, gli outcomes di sangui-namento e ischemici durante i 15 mesi di follow up nei sottogruppi di pazienti dimessi in doppia terapia antipiastrinica (DAPT: acido acetilsalici-lico [ASA]+ P2Y12ri) o in triplice terapia (ASA+ P2Y12ri+OAC).

RISULTATIDei 2034 pazienti alla dimissione, 86% (n = 1,757) avevano DAPT, mentre 14% (n = 277) avevano triplice terapia (50% warfarin, 50% non vitami-na K OAC [NOAC]). La frequenza di utilizzo dei più recenti P2Y12ri (prasugrel o ticagrelor) era simile nel gruppo DAPT e nel gruppo della tri-plice terapia (rispettivamente 28% vs 26%). Nel

a cura di dott. Gabriele Dell'Era e dott. Enrico Boggio

SCDU Cardiologia 1, AOU Maggiore della Carità, Novara

gdellera@gmail.com

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gruppo con triplice terapia, l’utilizzo di NOAC era maggiore nei pazienti che ricevevano un nuo-vo P2Y12ri rispetto ai pazienti che assumevano clopidogrel (rispettivamente 75% vs 41%, P < .0001). Gli eventi aggiustati e non-aggiustati di un episodio cardiovascolare maggiore (MACE) e dei sanguinamenti erano più alti nel gruppo con triplice terapia. Per i pazienti in triplice terapia, gli eventi MACE o i sanguinamenti non erano signi-ficativamente differenti tra coloro che assumeva-no clopidogrel rispetto a quelli che assumevano ticagrelor o prasugrel.

CONCLUSIONIIn questo studio osservazionale eseguito su pa-zienti con MI richiedente PCI, 1 su 8 è stato di-messo con triplice terapia antitrombotica, di cui il 26% assumeva un nuovo P2Y12ri. I pazienti in triplice terapia avevano un rischio basale più elevato, con maggiori sanguinamenti ed eventi MACE (aggiustati e non-aggiustati) rispetto ai pazienti in sola DAPT. Tra i pazienti trattati con triplice terapia, non vi è stata differenza nei san-guinamenti né negli eventi MACE, indipendente-mente dal P2Y12ri utilizzato.

Sra S, Tan MK, Mehta SR,et al. “Ischemic and bleeding events in patients with myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention who require oral anticoagulation: Insights from the Canadian observatio-nal AntiPlatelet sTudy” Am Heart J. 2016 Oct;180:82-9. doi: 10.1016/j.ahj.2016.07.015. Epub 2016 Aug 7.

Dabigatran incrementa la reattività piastri-nica e l’espressione del recettore piastrinico della trombina in pazienti con fibrillazione atriale.

RIASSUNTOIl fatto che Dabigatran possa incrementare il ri-schio di infarto miocardico è ancora in discussio-ne. Abbiamo misurato la reattività piastrinica e l’espressione sulle piastrine del recettore della trombina in pazienti che assumevano dabiga-tran. La reattività piastrinica e l’espressione del recettore della trombina sono incrementate du-rante il trattamento con dabigatran. Si dovrebbe considerare questo dato quando si sceglie l’an-ticoagulante orale diretto ottimale per i singoli pazienti.

CONTESTOL’anticoagulante orale diretto (DOAC) dabiga-tran è un inibitore diretto della trombina. Il ri-spettivo trial di riferimento, lo studio RE-LY, ha mostrato un trend verso una maggiore incidenza di infarto miocardico (MI) nei pazienti trattati con dabigatran. Da allora, ci sono stati diversi dibat-titi riguardo il fatto che dabigatran incrementi il rischio di MI.

OBIETTIVOIn questo studio il nostro obiettivo è stato valu-tare la reattività piastrinica e l’espressione del re-cettore piastrinico della trombina in pazienti in trattamento con dabigatran.

METODIAbbiamo condotto uno studio trasversale in 13 pazienti ospedalizzati, in cui fosse programmato l’avvio di una terapia con dabigatran. La reatti-vità piastrinica è stata misurata mediante aggre-gometria a trasmissione di luce mentre l’espres-sione del recettore piastrinico della trombina è stata valutata mediante citometria di flusso.

RISULTATILa reattività piastrinica era maggiore dopo l’ini-zio della terapia con dabigatran, rispetto al livel-lo basale (basale 44 ± 24% vs. dabigatran 70 ± 25%). Di conseguenza, la densità sulla superfi-cie piastrinica di entrambi i tipi di recettori della trombina (protease activated receptor [PAR]-1 and PAR-4) era aumentata durante il trattamento con dabigatran (PAR-1, basale 63 ± 11% vs. da-bigatran 70 ± 10%; PAR-4, basale 1.1 ± 0.5% vs. dabigatran 1.6 ± 0.9%).

CONCLUSIONIDabigatran aumenta la reattività piastrinica in-crementando la densità del recettore della trom-bina sulle piastrine. Questo riscontro dovrebbe essere considerato per scegliere il DOAC ottima-le in un ambito di medicina personalizzata.

Achilles A, Mohring A, Dannenberg L, et al. “Dabiga-tran enhances platelet reactivity and platelet thrombin receptor expression in patients with atrial fibrillation” J Thromb Haemost. 2017 Mar;15(3):473-476. doi: 10.1111/jth.13595. Epub 2017 Feb 6.

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Associazione del peso corporeo con l’efficacia e la sicurezza nei trial controllati e randomiz-zati di fase III sugli anticoagulanti orali diretti: una revisione sistematica e meta-analisi.

CONTESTOSono state sollevate preoccupazioni riguardo l’efficacia e la sicurezza della terapia con antico-agulanti orali diretti (DOAC) in pazienti con peso corporeo agli estremi del normale. L’obiettivo di questa revisione sistematica era stabilire l’asso-ciazione tra il peso corporeo ed eventi significa-tivi per il paziente, in pazienti trattati con i DOAC o con warfarin, e dimostrare l’effetto della dose fissa dei DOAC.

METODIE’ stata fatta una ricerca su MEDLINE ed EMBASE di tutti I dati pubblicati fino a Novembre 2016. Sono stati inclusi i trial randomizzati e control-lati di fase III (RCT) che utilizzavano i DOAC nella fibrillazione atriale (AF) e nel tromboembolismo venoso acuto (VTE). Sono stati calcolati il rischio relativo e l’intervallo di confidenza al 95%. Le sti-me aggregate sono state eseguite utilizzando il modello a effetti random di Mantel-Haenszel.

RISULTATISono stati inclusi un totale di 11 RCT di Fase III. Un basso peso corporeo era associato a un incre-mentato rischio di tromboembolismo rispetto al non-basso peso corporeo (RR, 1.57; 95% CI, 1.34-1.85). Un elevato peso corporeo non era associa-to con il rischio di tromboembolismo rispetto a un non-elevato peso corporeo (RR, 0.88; 95%CI, 0.63-1.23). Il sottogruppo di pazienti con FA con elevato peso corporeo aveva un rischio più bas-so di tromboembolismo rispetto ai pazienti con non-elevato peso corporeo (RR, 0.43; 95%CI, 0.28-0.67). I sanguinamenti erano simili nei con-fronti di tutte le categorie di peso corporeo. Per tutti gli outcomes, non c’erano chiare interazioni tra le diverse tipologie di anticoagulanti.

CONCLUSIONIGli effetti aggregati sia del gruppo DOAC sia del gruppo di confronto erano probabilmente attri-

buibili a differenze nel rischio trombotico basale in ciascuna categoria di peso corporeo, piuttosto che a un effetto del tipo o della dose di DOAC utilizzati in ciascuna indicazione. L’aggiustamen-to del dosaggio dei DOAC, al di fuori di quanto raccomandato nella scheda tecnica del farmaco, difficilmente può migliorare l’efficacia o la sicu-rezza.

Boonyawat K, Caron F, Li A, et al. “Association of body weight with efficacy and safety outcomes in phase III randomized controlled trials of direct oral anticoagu-lants: a systematic review and meta-analysis” J Thromb Haemost. 2017 Apr 13. doi: 10.1111/jth.13701. [Epub ahead of print]

L’inibizione diretta del fattore IXa tramite l’aptamero di RNA pegnivacogina riduce la reattività piastrinica in vitro e l’aggregazione piastrinica residua in pazienti con sindromi coronariche acute.

CONTESTONei pazienti con sindromi coronariche acute (SCA) sottoposti a intervento coronarico percu-taneo, una reattività piastrinica residua è un pre-dittore di una prognosi peggiore. La trombina è un potente attivatore piastrinico e dopo l’avvio della cascata coagulativa viene successivamente prodotta a valle del fattore IXa, i cui livelli sono a loro volta incrementati nelle SCA. La pegniva-cogina è un nuovo inibitore del fattore IXa ba-sato su un aptamero di RNA, ed è dotato di un antidoto, anivamersen. Abbiamo ipotizzato che la pegnivacogina potesse ridurre la reattività pia-strinica.

METODIAlcuni campioni di sangue intero prelevati da volontari sani sono stati incubati in vitro in pre-senza e in assenza di pegnivacogina, dopodichè è stata analizzata la reattività piastrinica. Inol-tre, è stata eseguita l’aggregometria piastrinica in campioni di sangue prelevati da pazienti con SCA e arruolati nel trial RADAR a cui fosse stato somministrato endovena la pegnivacogina e il suo antidoto anivamersen.

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RISULTATIIn vitro, la pegnivacogina ha ridotto significati-vamente l’espressione di CD62P indotta dall’ade-nosina difosfato (100% vs. 89.79±4.04%, p=0.027, n=9) e il legame di PAC-1 (100% vs. 83.02±4.08%, p=0.010, n=11). L’aggregazione piastrinica era significativamente ridotta, così come dimostra-to con l’aggregometria a trasmissione di luce (97.71±5.30% vs. 66.53±9.92%, p=0.013, n=10). In presenza di anivamersen, antidoto dell’apta-mero di RNA pegnivacogina, non venivano ri-dotte né l’espressione di CD62P né l’aggregazio-ne piastrinica. Nei pazienti con SCA trattati con aspirina e clopidogrel l’aggregazione piastrinica residua era significativamente inferiore 20 minu-ti dopo un bolo endovena di 1 mg/kg di pegniva-cogina (100% versus 43.21±8.23%, p=0.020).

CONCLUSIONIL’inibizione del fattore IXa mediante pegnivaco-gina riduce l’attivazione e l’aggregazione piastri-niche in vitro. Questo effetto viene contrastato da anivamersen. Nei pazienti con SCA, l’aggregazio-ne piastrinica è significativamente ridotta dopo la somministrazione endovenosa di pegnivaco-gina. Un anticoagulante inibente il fattore IXa basato su un aptamero di RNA potrebbe quindi essere una promettente strategia antitrombotica nei pazienti con SCA.

Staudacher DL, Putz V, Heger L, et al. “Direct factor IXa inhibition with the RNA-aptamer pegnivacogin reduces platelet reactivity in vitro and residual platelet aggregation in patients with acute coronary syndro-mes” Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017 Apr 1:2048872617703065. doi: 10.1177/2048872617703065. [Epub ahead of print]