La neoplasia della mammella

Fabiano Svolacchia , M.D. Ph.D. Form.

Anzio ( RM )

In attesa della soluzione finale così come la ricercava ed auspicava l’illustre

Collega Umberto Veronesi , possiamo fare delle considerazioni semplici ma

contraddistinte da un iter logico sotto il profilo biologico , tenendo presente che

in ogni malattia che riconosca una sicura cronicizzazione , le cure e gli

approfondimenti clinico diagnostici non dovrebbero essere ancorati

esclusivamente a quanto espressamente previsto nei protocolli , poiché ci

appiattiremmo ad una mera applicazione di ciò che ci viene indicato ,

distaccandoci da quella parte di intuito ma soprattutto di ricerca continua che

contraddistingue la scienza medica . E’ necessario cercare , sapere non è

sufficiente per i nostri pazienti .

Alla luce dei protocolli , che devono essere scrupolosamente seguiti e rispettati

da medici e pazienti , sia sotto il profilo diagnostico che curativo , vi sono degli

angoli oscuri . Questi angoli oscuri possono essere illuminati , soprattutto da chi

per necessità vi si addentra e cerca . Infatti se si può tentare di rallentare la

progressione , inibire la trascrizione di alcuni fattori proinfiammatori oppure

cercare di contrastare la MDR in chemioterapia ( multi drug resistence ) oltre a

tentare di riesprimere i recettori ER+ in cellule che lo hanno perso , aumentare

le funzionalità del sistema immunitario od altro ancora perché non farlo ? E’

soltanto una cosa in più del classico protocollo applicato e senza alcuna

interferenza con esso , ad oggi conosciuta . Anzi alcune esperienze pubblicate ne

affermano una correlazione positiva seppur in vitro ed in vivo su cavie . E’ ovvio

anche che parametri e range di riferimento debbono essere approfonditi

preventivamente in ogni paziente .

Questa breve relazione vuole essere solo ed esclusivamente uno spunto di

riflessione per coloro i quali pensano che al di la del protocollo non si possa e

non sia utile andare , soprattutto all’esordio della malattia , quando ancora sono

altissime le percentuali di una guarigione o di una chemoquiescenza

(chemoquiescence ) o dormienza del tumore (tumor dormancy ) , cronicizzando

la malattia , come avviene per esempio con le malattie cardiovascolari , ma

soprattutto per tentare di prevenire le ricadute. E’ scritta per fornire solo quelle

informazioni che ho dovuto cercare per necessità , appunto . Non seguiranno un

iter logico , non vogliono essere accademiche per non tediare il lettore e non

vuole essere una sorta di “linea guida” .

Per tutto ciò che non è accennato si rimanda il lettore al testo di patologia

generale Pontieri-Russo-Frati IV edizione prima ristampa , alla quale mi sono in

gran parte rapportato oltre alle pubblicazioni su PubMed .

Intanto alcune brevi certezze scientifiche che ci fanno capire come un approccio

multiplo alla malattia possa essere preferibile , in virtù della complessità

scientifica e clinica , legata alla eterogeneicità delle manifestazioni cliniche e del

fatto che le cellule neoplastiche aggirano le normali regole di comportamento

cellulare :

siamo organismi complessi “ programmati ” per vivere fino a circa 120

anni.

Le cellule per diventare neoplastiche debbono perdere tutti i meccanismi

di regolazione del controllo del ciclo cellulare come P53 , la Prb , P27 ed

altre restrizioni

Il sistema immunitario è responsabile della eliminazione delle cellule

neoplastiche che vengono prodotte , circa 1.000.000 al giorno .

Le cellule staminali neoplastiche sono insensibili o lo sono molto poco alla

chemioterapia . All’interno di queste sono oltretutto deregolate alcune vie

di segnalazione ( Hedgehog , Wnt/betacatenina , Notch , Pten ,

TGFbeta/BMP ) . Possono rimanere quiescenti per molto tempo e per

fortuna sono molto rare . Le cellule neoplastiche durante le

sperimentazioni in cavie , possono essere trapiantate esclusivamente in

topi immunodeficienti , in accordo con il paragrafo sopra.

I principali effettori nella eliminazione dei tumori sono i CD8+ , citotossici

( CTL ). I CTL ovviamente sono coadiuvati dai CD4+ e cellule NK ed è noto

da tempo che la crescita neoplastica è associata ad alterazioni funzionali

degli effettori citotossici ed una ridotta attività citotossica mediata dai NK.

Alcuni dei fattori immunosoppressivi sono il VEGF , il TGF beta e la

prostaglandina E2.

I ROS sono il primum movens nella induzione delle neoplasie ma anche

dell’invecchiamento delle cellule e delle sostituzioni di basi nel DNA . Non

solo una carenza di SOD, superossidodismutasi , è presente nei mitocondri

e nel citoplasma di moltissime neoplasie solide .

Si ritiene che l’infiammazione ed il cancro si influenzino a vicenda ed in

alcuni tumori la componente infiammatoria precede lo sviluppo della

neoplasia . E l’infiammazione lenta e prolungata legata alla neoplasia ne

favorisce la crescita. Il principale programma genetico proinfiammatorio è

l’NF-Kb .

Le MMPs , metalloproteinasi , sono frequentemente iperespresse nelle

cellule neoplastiche e sono associate ad una prognosi peggiore . Tra l’altro

le MMPs mediano l’incremento dei fattori di crescita coma l’IGF e l’FGF .

Quindi vi è un forte cambiamento del tessuto in cui la neoplasia cresce (

soprattutto nei multifocali )

Le selectine con un dominio tipo EGF sono fortemente implicate : L , P ed

E . Questa ultima è la responsabile nell’incremento metastatogenico della

neoplasia . Oltre a ciò bisogna considerare i recettori espressi sulla

membrana delle cellule neoplastiche come i CD44+ necessari nel processo

di invasione ossea e di sopravvivenza cellulare . Le selectine E sono

inoltre responsabili di una riattivazione delle micrometastasi anche oltre i

10 anni .

La differenziazione comporta come conseguenza la permanenza in fase G0

ed è noto che alterazioni del programma di differenziazione si associano

alla malignità . Vie differenziative sono stimolate anche dalla vitamina D .

La apoptosi è il risultato di una cellula differenziata.

La possibilità di sfruttare tutte le risorse da parte delle cellule

neoplastiche che contribuisce all’accrescimento ed alla cachessia deriva

anche dall’aumento di un fattore l’HIF-1 ( hypoxia inducing factor ) :

quest’ultimo aumenta se stimolato da fattori di crescita .

Il cortisolo apporta numerosi effetti sul metabolismo di tutti i citotipi

,organi od apparati . Produce iperglicemia , induce influenza sul

metabolismo lipidico ed ha effetto immunosoppressore .

Il fattore di crescita IGF-1 stimola fortemente la produzione dell’enzima

aromatasi necessario per la formazione dell’estradiolo. Non solo , i

fibroblasti stromali peritumorali rilasciano fattori insulinosimili ( IGFs)

che stimolano le cellule epiteliali neoplastiche .

Le cellule normali peritumorali dialogano con le cellule tumorali fornendo

loro fattori di crescita ( EGF , IGF-1 , IGF-2 , FGF , TGF beta , PDGF , VEGF )

e regolando la loro motilità . Il TGF-beta è un fattore di crescita

comunemente secreto dalle cellule tumorali per eludere la sorveglianza

immunitaria ( Activation and differentiation of mesenchymal stem cells. Mishra PJ1, Banerjee D. )

Il tessuto adiposo è fonte di estrogeni.

Nell’ovaio vengono prodotti anche l’EGF il TGF alfa e beta

Lo stato di stress aumenta fortemente l’induzione e la progressione delle

neoplasie.

Carbossipeptidasi 1 Carbossipeptidasi (CP) svolgono molte diverse

funzioni fisiologiche, eliminando aminoacidi C-terminale di proteine e

peptidi.

P63 , una sottofamiglia di P53 , dovrebbe essere inclusa nelle valutazioni

come marcatore diagnostico insieme a ER , PR , CERB . Le cellule con

deltaNP63 infatti risultano resistenti ai taxani ed agli inibitori delle

aromatasi .

Le cellule MCF-7 sono la popolazione selvaggia del CA mammario umano .

Posseggono l’istone deacetilasi e sono ER+ . Le mutate del P53 sono T47D

( C44- e selectina- ) . Le 231-MDA-MD appartengono alla linea cellulare

altamente invasiva di CA mammario ( CERB+ , C44+ e selectina E + ) . Le

MCF-10AT sono le cellule preneoplastiche del CA mammario .

I microRNA sono brevi tratti di RNA presenti nel citoplasma e che non

codificano proteine ma i prodotti di questi consistono in molecole che poi

sono in grado di regolare l’espressione genica , al contrario dei classici

geni oncosoppressori od oncofacilitatori . Nelle neoplasie , si possono

legare agli RNA messaggeri determinando il blocco di una proteina oppure

la sua degradazione , quindi una perdita di funzione della proteina stessa. I

microRNA funzionano da oncogeni quando , iperespressi , regolano

negativamente i geni oncosoppressori e/o geni che controllano il

differenziamento e la apoptosi . Oppure quando sono ipoespressi non

permettono il blocco di un prodotto proteico e quindi funzionano come

oncofacilitatori . Si deve sottolineare che il ruolo di un microRNA dipende

dal suo bersaglio esclusivamente in quel particolare tessuto .

In caso di neoplasia si osserva una diminuzione di miRNA oncosoppressori

:

30 A : inibisce la vimentina

31 : iperespresso nelle linee celluleri resistenti agli inibitori dell’aromatasi

che hanno un forte stress ossidativo ( Oncotarget. 2016 Nov.1;7(44):71235-

71254.doi:10.18632 / oncotarget.12103. Profiles of miRNAs matched to biology in aromatase inhibitor

resistant breast cancer ) . A sua volta inibisce le metastasi nelle MDA-MD-231

mentre la sua downregolazione permette la migrazione delle cellule MCF-

7 (Gene. 2016 Dec 5;594(1):47-58. doi: 10.1016/j.gene.2016.08.057. Epub 2016 Sep 1. MiR-31 inhibits

migration and invasion by targeting SATB2 in triple negative breast cancer. )

34A : è regolato da P53

125S

200S

203/205/206/342

644a : la sua trascrizione e presenza sono associate a sensibilizzazione alla

terapia farmacologica ed alla inibizione della progressione della malattia. ( Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49859-49877. doi: 10.18632/oncotarget.10489. The miR-

644a/CTBP1/p53 axis suppresses drug resistance by simultaneous inhibition of cell survival and

epithelial-mesenchymal transition in breast cancer ) .

Oppure aumentano i miRNA oncofacilitatori o si osserva una

sovraespressione :

10B

15a / 16-1 : hanno come bersaglio l’RNA messaggero di BCL2 che protegge

le cellule dalla apoptosi . La loro ipoespressione da E2F7 ( fattore di

trascrizione 7 ) permette alle cellule la resistenza al tamoxifene ( Oncotarget.

2015 Oct 13;6(31):31944-57. doi: 10.18632/oncotarget.5128. E2F7 overexpression leads to tamoxifen

resistance in breast cancer cells by competing with E2F1 at miR-15a/16 promoter ) .

15 / 16 / 21 : hanno coma bersaglio PTEN che codifica per una fosfatasi

che trasduce il segnale di PI3 chinasi . Risulta mutata o deleta nelle

neoplasie della mammella ,colon , stomaco e prostata .

21/135 bis

155

221 e 222 : regolano la proteina P27 la quale inibisce la transizione dalla

fase G1 alla fase S . Il 222 è ipoespresso nelle linee cellulari resistenti agli

inibitori dell’aromatasi ( Oncotarget. 2016 Nov.1;7(44):71235-71254.doi:10.18632 /

oncotarget.12103. Profiles of miRNAs matched to biology in aromatase inhibitor resistant breast cancer ) .

224

373 / 520 C

Un anomalo aumento delle cicline influisce sulla insorgenza e

mantenimento delle cellule neoplastiche . La Ciclina A : è inibita dal

sulforafano a dosaggi di 25 microM e dal taxolo ( chemioterapico

comunemente usato e proveniente dalla pianta del tasso ) che inibisce

anche la ciclina B1 .

La Ciclina D1 viene inibita bloccando l’NF-kb che inibisce la glicogeno

sintetasi che ne previene la degradazione ; la curcumina de-fosforila la

proteina del retinoblastoma ( Rb ) con downregolazione di D1 ( breast cancer

res.2010; 12) . Questa defosforilazione inibisce anche la ciclina E ed A .

La Ciclina E viene inibita attraverso l’indolo3 carbinolo che limita il

processo proteolitico della ciclina E nei pro-oncogeni . C-Myc è il bersaglio

degli estrogeni che inibito diminuisce l’espressione di ciclina D1 ( endocr.

Relat . cancer . 2003 jun. ; 10 ( 2 ) ) e l’arresto delle cellule in uno stato di

quiescenza.

Vi sono numerose osservazioni che gli effetti di alcune sostanze naturali , che in

aggiunta ai protocolli e non in sostituzione di essi possono essere utilizzate

sotto stretto controllo medico , per tentare di prevenire le ricadute ma anche

come chemo e radiosensibilizzanti :

CURCUMINA

Sensibilizza i chemioterapici attraverso la modulazione di PCK , la telomerasi ,

NF-kb, ed HDAC ( istone deacetilasi ) .

Induce la morte cellulare e ripristina la sensibilità al tamoxifene nelle linee

cellulari di Ca al seno antiestrogeno resistente ( molecules 2013 jan 8 )

Inattiva NF-kb , SRc , AKT/mTor e modifica epigeneticamente EZH2 .

Upregola CDK , P21 , CIPI e P53 , inibisce i fattori di trascrizione e li inattiva .

Regola genicamente NF-kb , AP1 , TNF , IL , STAT 3 , PPR-gamma ; C-myc , BCL2 ,

COX2 , NOS , Ciclina D1 , MMP-9 , i fattori di crescita bFGF , EGF , GCSF , IL-8 ,

PDGF , TGFalfa , VEGF , Fibronectina e vibronectina ( anticancer agents med. Chem. 2015 ;

15 (5):647-56 __ biofactors 2013 jan ; feb )

Inibisce la vitalità del ca del seno MCF-7 concentrazione dipendente. In

combinazione con mitomicina-c sinergizza l’azione attraverso p38 ( acta pharmac.

sin. 2011 nov. ) ( Bioactivity of turmeric-derived curcuminoids and related metabolites in breast cancer. Curr

Pharm Des. 2013;19(34):6218-25. ) (Effects of dietary chemopreventive phytochemicals on P-glycoprotein

function. Nabekura T, Kamiyama S, Kitagawa S. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Feb 18;327(3):866-70. )

La curcumina aumenta la sensibilità di paclitaxel, cisplatino, doxorubicina alle

cellule del cancro al seno ( Onco Ther Targets. 2015; 8: 2053-2066.

Published online 2015 August 6. doi: 10.2147 / OTT.S83597

PMC4532173 Phytochemicals carcinogenic modulate signaling pathways in breast and hormone-related cancers

Roxana Cojocneanu Petric, 1,2 Cornelia Braicu, 2 Lajos Raduly, 2,3 Oana Zanoaga, 2 Nicolae Dragos, 1,4 Paloma

Monroig, 5 Dan Dumitrascu, 6 e Ioana Berindan-Neagoe2,5,7,8 )

Ha effetti antiproliferativi nei confronti di diverse linee cellulari del seno

ormono dipendenti , indipendenti e multi drug resistenti MDR ( anticancer drugs 1997

jun 8/5 )

Conferisce effetto radiosensibilizzante ( oncogene , 2004 feb. 26;23 (8) ed Anticancer drug. 2012

jul. 23 (6) Induce arresto della crescita G2/M in modo concentrazione dipendente (

Oncol.Rep.2006 May ; 15(5) ) ( Nutr J. 2014 Jan 24;13:11. doi: 10.1186/1475-2891-13-11. Comparative

absorption of curcumin formulations. Jäger R1, Lowery RP, Calvanese AV, Joy JM, Purpura M, Wilson JM. )

La curcumina, il composto polifenolico da curcuma, mostra effetti sui miRNA:

inibisce quelli oncogenici, come miR-21 e miR-186 *, mentre upregola i

soppressori tumorali, come miR-15, miR-16, miR-22, retrovisori 27a e miR-34 .

Per esempio, upregola miR-22 .

Dowregola ciclina D1 , ciclina E ed MDM2 upregola P21 , p27 , e p53 . Ha

potenziale antiproliferativo , antinvasivo ed antiangiogenico come mediatore di

chemoresistenza e radioresistenza. E’ sicura anche a 12 gr. al giorno per tre

mesi ( Bioch. Pharmac. 2008 Feb. 15 ; 75 (4) )

Potenzia l’attività antitumorale della gemcitabina ( Cancer Res 2007 , Apr. 15 ; 67 (8) )

La curcumina inibisce la selectina E in vitro ( Effect of curcumin on the adesion of platelet to

brain microvascular endotelial cells in vitro – Barrier protective activities of curcumin and its derivate )

Inibisce HIF-1 (Cell Cycle. 2008 Aug;7(15):2409-17. Epub 2008 Jun 9. EF24, a novel curcumin analog,

disrupts the microtubule cytoskeleton and inhibits HIF-1. Thomas SL1, Zhong D, Zhou W, Malik S, Liotta D, Snyder

JP, Hamel E, Giannakakou P. ) Inibisce le vie di segnalazione Hedgehog (Oncol Rep. 2016

Jun;35(6):3728-34. doi: 10.3892/or.2016.4709. Epub 2016 Mar 28. Curcumin inhibits hypoxia-induced epithelial

‑mesenchymal transition in pancreatic cancer cells via suppression of the hedgehog signaling pathway. Cao L1,

Xiao X1, Lei J2, Duan W2, Ma Q2, Li W2. ) ( J Hematol Oncol. 2017 Jan 7;10(1):10. doi: 10.1186/s13045-016-

0373-z. Natural compounds targeting major cell signaling pathways: a novel paradigm for osteosarcoma therapy.

Angulo P1,2, Kaushik G2, Subramaniam D2,3, Dandawate P2, Neville K4, Chastain K1,2, Anant S5,6. )

Regola la sottofamiglia P63 , della famiglia P53 ( Biomed Rep. 2015 Jul;3(4):519-526. Epub

2015 May 4. Effects of curcumin on the gene expression profile of L-02 cells. Zhou M1, Fan C1, Tian N1. )

INDOLO-3-CARBINOLO

Il Diidolylmethane è il derivato biologicamente attivo che si forma

spontaneamente dall’i3c per opera dei succhi gastrici ( In Vivo. 2010 Jul-Aug;24(4):387-

91. Diindolylmethane (DIM) spontaneously forms from indole-3-carbinol (I3C) during cell culture experiments.

Bradlow HL1, Zeligs MA. )

Limita il processo proteolitico della ciclina E nei protoncogeni ; inibisce ERK nel

processo di segnalazione per le cellule MCF/7 ; induce apoptosi nelle cellule che

esprimono EGFR ed SRC . Elimina l’espressione dei recettori dell’IGF ( Mol Cell

Endocrinol. 2012 Nov 5;363(1-2):74-84. doi: 10.1016/j.mce.2012.07.008. Epub 2012 Jul 24. Indole-3-carbinol

disrupts estrogen receptor-alpha dependent expression of insulin-like growth factor-1 receptor and insulin

receptor substrate-1 and proliferation of human breast cancer cells. Marconett CN1, Singhal AK, Sundar SN,

Firestone GL. ) ;

Induce sovraespressione di P21 , P27 e GADD 457 , traslocazione di FOX03A ed

inibizione di AKT . Downregola gli estrogeni e downregola la ciclina E ( Cell Cycle.

2014;13(16):2587-99. doi: 10.4161/15384101.2015.942210. Indole-3-carbinol and its N-alkoxy derivatives

preferentially target ERα-positive breast cancer cells. Caruso JA1, Campana R, Wei C, Su CH, Hanks AM,

Bornmann WG, Keyomarsi K.. )

Induce apoptosi per esternalizzazione di fosfatidilserina di membrana con

frammentazione di DNA ed attivazione delle caspasi 3.

Upregola P21 e P27 , inibisce CDK e la loro associazione con la ciclina D1 ed E .

Inibisce la fosforilazione di PRB e dowregola NF-Kb , induce arresto in fase G1 ed

apoptosi ( oncogene 2001 may 24; 20 ( 23 ) ) ( Carcinogenesis. 2009 Oct;30(10):1702-9. doi:

10.1093/carcin/bgp202. Epub 2009 Aug 25. OSU-A9, a potent indole-3-carbinol derivative, suppresses breast

tumor growth by targeting the Akt-NF-kappaB pathway and stress response signaling. Weng JR1, Tsai CH, Omar

HA, Sargeant AM, Wang D, Kulp SK, Shapiro CL, Chen CS. ) .

Indirizza le cellule staminali neoplastiche verso una differenziazione ( Semin Cancer

Biol. 2016 Oct;40-41:192-208. doi: 10.1016/j.semcancer.2016.09.001. Epub 2016 Sep 5. Targeting cancer stem

cells and signaling pathways by phytochemicals: Novel approach for breast cancer therapy. Dandawate PR1,

Subramaniam D2, Jensen RA3, Anant S4. ) .

Riesprime il microRNA31a ( Mol Carcinog. 2016 May;55(5):486-98. doi: 10.1002/mc.22296. Epub

2015 Mar 19. Phytochemical regulation of the tumor suppressive microRNA, miR-34a, by p53-dependent and

independent responses in human breast cancer cells. Hargraves KG1, He L1, Firestone GL1. )

Interferisce nella aromatizzazione in maniera positiva ( Anticancer Agents Med Chem.

2015;15(7):896-904. Inhibition of Testosterone Aromatization by the Indole-3-carbinol Derivative CTet in

CYP19A1-overexpressing MCF-7 Breast Cancer Cells. De Santi M1, Carloni E, Galluzzi L, Diotallevi A, Lucarini S,

Magnani M, Brandi G. ) .

Influisce negativamente sulla vitalità delle cellule ERa+ ( Cell Cycle. 2014;13(16):2587-99.

doi: 10.4161/15384101.2015.942210. Indole-3-carbinol and its N-alkoxy derivatives preferentially target ERα-

positive breast cancer cells. Caruso JA1, Campana R, Wei C, Su CH, Hanks AM, Bornmann WG, Keyomarsi K.. ) .

Sinergizza l’azione di doxorubicina e cisplatino ( Anticancer Res. 2013 May;33(5):1867-72.

The Indole-3-carbinol cyclic tetrameric derivative CTet synergizes with cisplatin and doxorubicin in triple-

negative breast cancer cell lines. De Santi M1, Galluzzi L, Duranti A, Magnani M, Brandi G. ) .

Influisce negativamente nelle cellule triplo-negative ( Anticancer Agents Med Chem. 2013

May;13(4):654-62. Antitumoral activity of indole-3-carbinol cyclic tri- and tetrameric derivatives mixture in

human breast cancer cells: in vitro and in vivo studies. Brandi G1, Fraternale A, Lucarini S, Paiardini M, De Santi

M, Cervasi B, Paoletti MF, Galluzzi L, Duranti A, Magnani M. )

Induce arresto in G2 ed apoptosi nelle cellule MCF7 e MB-MDA-231 ( J Med Chem.

2012 Feb 23;55(4):1583-92. doi: 10.1021/jm2013425. Epub 2012 Feb 9. Synthesis and evaluation of the

cytotoxicities of tetraindoles: observation that the 5-hydroxy tetraindole (SK228) induces G₂ arrest and

apoptosis in human breast cancer cells. Li WS1, Wang CH, Ko S, Chang TT, Jen YC, Yao CF, More SV, Jao SC. )

ARTESUNATO

Regola i microRNA 34 A

6-GINGEROLO

Analogo naturale della curcumina derivato dalla radice dello zenzero , ha un

profilo di attività biologica simile alla curcumina ( Ann. NY Acad. Sci. 2005 Nov. ; 1056: 206-

17 ) )

Il 6-gingerolo ha selettivamente ucciso le cellule staminali neoplastiche del seno

( BCSCs ) ed ha aumentato la sensibilità al paclitaxel soprattutto in quelle che

esprimono CD44+ ( J Agric. Food Chem. 2015 mar. 11 ; 63(9) ) (Gingerol-derivatives: emerging new

therapy against human drug-resistant MCF-7. Ibrahim AS, Sobh MA, Eid HM, Salem A, Elbelasi HH, El-Naggar MH,

AbdelBar FM, Sheashaa H, Sobh MA, Badria FA. )

Diminuisce significativamente la vitalità delle cellule di osteosarcoma in modo

dose dipendente ( tumor biol. 2015 feb. ; 36 (2) 1135:41 )

Sensibilizza la morte cellulare indotta da TRIAL per apoptosi ( toxicol. Appl. Pharmacol.

2014 sep. 15 ; 279 ) (Modulation of multidrug resistance P-glycoprotein activity by antiemetic compounds in

human doxorubicin-resistant sarcoma cells (MES-SA/Dx-5): implications on cancer therapy. Angelini A, Conti P,

Ciofani G, Cuccurullo F, Di Ilio C. J Biol Regul Homeost Agents. 2013 Oct-Dec;27(4):1029-37. )

Sensibilizza il protocollo chemioterapico con AC ( tumor Biol. 2014 oct ; 35 (10)9941-8 )

Il 6-gingerolo previene l’innesco e la progressione del CA del seno per vari effetti

inibitori ( Mini Rev. Med. Chem. 2014 Apr. (4) : 313-21 [6]-gingerol as a cancer chemopreventive agent: a

review of its activity on different steps of the metastatic process. Poltronieri J, Becceneri AB, Fuzer AM, Filho JC,

Martin AC, Vieira PC, Pouliot N, Cominetti MR. ) ( J Nutr Biochem. 2008 May;19(5):313-9. Epub 2007 Aug 1. [6]-

Gingerol inhibits metastasis of MDA-MB-231 human breast cancer cells. Lee HS1, Seo EY, Kang NE, Kim WK. )

6 SHOGAOLO ( 6SG )

E’ noto come antiproliferativo ,antimetastatico e proapoptotico ( mol. Carcinog. 2014 ,

jun 24. Doi:10 ) ( Targeting cancer stem cells in breast cancer: potential anticancer properties of 6-shogaol and

pterostilbene. Wu CH, Hong BH, Ho CT, Yen GC. J Agric Food Chem. 2015 Mar 11;63(9):2432-41. doi:

10.1021/acs.jafc.5b00002. Epub 2015 Feb 25. ) ( 6-Shogaol exerts anti-proliferative and pro-apoptotic effects

through the modulation of STAT3 and MAPKs signaling pathways. Kim SM, Kim C, Bae H, Lee JH, Baek SH, Nam D,

Chung WS, Shim BS, Lee SG, Kim SH, Sethi G, Ahn KS. Mol Carcinog. 2014 Jun 24. doi: 10.1002/mc.22184 )

EPIGALLOCATECHINA GALLATO

EGCG, il composto naturale ha dimostrato di potenziamento dei livelli di

espressione di let-7, miR-15 e miR-16, e di inibire miR-20a

XANTUMOLO

Flavonoide derivato dal luppolo strobili . Di quest’ultimo è necessario non

utilizzare i flavanoni 8-prenilnaringenina e 6-prenilnaringenina . Il 8-

prenilnaringenina è un potente fitoestrogeno in grado di stimolare invece le

cellule MCF-7 e T47D , ER+ ma non le ER- . Sopprime la segnalazione degli

estrogeni ed inibisce la segnalazione della MDR che conferisce resistenza alla

chemioterapia , inibisce l’invasione dei tripli negativi e degli ormono-dipendenti

. E’ radiosensibilizzante nelle cellule MCF-7 doxorubicina resistenti . In uno

studio è stata osservata una attività superiore al cisplatino. ( Antiproliferative and

cytotoxic effects of prenylated flavonoids from hops (Humulus lupulus) in human cancer cell lines.Miranda CL,

Stevens JF, Helmrich A, Henderson MC, Rodriguez RJ, Yang YH, Deinzer ML, Barnes DW, Buhler DR. Food Chem

Toxicol. 1999 Apr;37(4):271-85. ) ( Xanthohumol suppresses oestrogen-signalling in breast cancer through the

inhibition of BIG3-PHB2 interactions.Yoshimaru T, Komatsu M, Tashiro E, Imoto M, Osada H, Miyoshi Y, Honda J,

Sasa M, Katagiri T. Sci. Rep 8 dicembre 2014; 4: 7355. doi: 10.1038 / srep07355. ) ( Xanthohumol inhibits

cellular proliferation in a breast cancer cell line (MDA-MB231) through an intrinsic mitochondrial-dependent

pathway. Yoo YB, Park KS, Kim JB, Kang HJ, Yang JH, Lee EK, Kim HY. Indian J Cancer. 2014 Oct-Dec;51(4):518-23.

doi: 10.4103/0019-509X.175328 ) ( Hop-derived prenylflavonoids are substrates and inhibitors of the efflux

transporter breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2). Tan KW, Cooney J, Jensen D, Li Y, Paxton JW, Birch

NP, Scheepens A. Mol Nutr Food Res. 2014 Nov;58(11):2099-110. doi: 10.1002/mnfr.201400288. ) ( 2-

Hydroxychalcone and xanthohumol inhibit invasion of triple negative breast cancer cells. Kim SY, Lee IS, Moon A.

Chem Biol Interact. 2013 May 25;203(3):565-72. doi: 10.1016/j.cbi.2013.03.012 Chem Biol Interact. 2013 Luglio

25; 203 (3): 565-72. doi: 10.1016 / j.cbi.2013.03.012. Epub 2013 3 aprile. ) ( Arch Toxicol. 2013 Jul;87(7):1301-

12. doi: 10.1007/s00204-013-1028-2. Epub 2013 Mar 17.Xanthohumol attenuates tumour cell-mediated

breaching of the lymphendothelial barrier and prevents intravasation and metastasis. Arch Toxicol. 2013 Jul; 87

(7): 1301-12. doi: 10.1007 / s00204-013-1028-2. Epub 2013 17 marzo ) ( Biochim Biophys Acta. 2013

Mar;1830(3):2638-48. The radio-sensitizing effect of xanthohumol is mediated by STAT3 and EGFR suppression

in doxorubicin-resistant MCF-7 human breast cancer cells. Biochim Biophys Acta. 2013 Mar; 1830 (3): 2638-48.

) ( Fungal metabolites of xanthohumol with potent antiproliferative activity on human cancer cell lines in

vitro.Tronina T, Bartmańska A, Filip-Psurska B, Wietrzyk J, Popłoński J, Huszcza E.Bioorg Med Chem. 2013 Apr

1;21(7):2001-6. doi:10.1016/j.bmc.2013.01.026. ) ( Modulation of breast cancer cell survival by aromatase

inhibiting hop (Humulus lupulus L.) flavonoids.Monteiro R, Faria A, Azevedo I, Calhau C. J Steroid Biochem Mol

Biol. 2007 Jun-Jul;105(1-5):124-30 ) ( Cancer Prev Res (Phila). 2012 Jan;5(1):73-81. doi: 10.1158/1940-

6207.CAPR-11-0348. Epub 2011 Oct 13. Hops (Humulus lupulus) inhibits oxidative estrogen metabolism and

estrogen-induced malignant transformation in human mammary epithelial cells (MCF-10A). )

MIRRA

Possiede una attività chemiosensibilizzante inibendo la Glicoproteina-P .

Inibisce le MMP-P attraverso la inibizione di NF-Kb ed AP1 responsabili della

sua attivazione . Inibisce la proliferazione attraverso l’arresto del ciclo cellulare

in fase S . Il potenziale citotossico della Mirra risulta essere simile a quello del

chemioterapico ciclofosfamide ( Chemotherapy. 1994 Sep-Oct;40(5):337-47. Anticarcinogenic effect

of Commiphora molmol on solid tumors induced by Ehrlich carcinoma cells in mice. al-Harbi MM1, Qureshi S,

Raza M, Ahmed MM, Giangreco AB, Shah AH. )

SULFORAFANO

Inibisce l’istone deacetilasi attraverso demetilazione globale . Modula i

microRNA ( Dietary sulphoraphane cancer chemoprevention… ) demetila i primi 5 GPGs .

Influisce sui microtubuli .

Inibisce l’espressione delle MMPs. Durante la tumorigenesi vi è il silenziamento

di Nrf2 ( fattore nucleare eritroide ) , un fattore di trascrizione importante nel

controllo del sistema antiossidante ed il sulforafano attiva Nrf-2 ( int. J. Oncol. 2014

oct. 45 (4) ).

Diminuisce la survivina . Inibisce la selectina E , responsabile delle

micrometastasi ossee , dormienti anche più di dieci anni ( sulphoraphane reduces

vascular inflammation in mice and prevents TNF-alfa induced monocite… ed isothiocianates protect against

oxitez LDL-induced endotelial disfuntion by upregulating NRF-2 dependent … )

Sensibililizza le cellule di cancro al seno HER-2 positiva al treattamento

chemioterapico ( Nutr Cancer. 2015;67(6):976-86. doi: 10.1080/01635581.2015.1053498. Epub 2015

Jul 2.Sensitization of HER2 Positive Breast Cancer Cells to Lapatinib Using Plants-Derived Isothiocyanates.

Kaczyńska A1, Świerczyńska J, Herman-Antosiewicz A. )

Inibisce la via di segnalazione di Hedgehog nelle staminali per

l’automantenimento delle cellule cancerose ( J Hematol Oncol. 2017 Jan 7;10(1):10. doi:

10.1186/s13045-016-0373-z. Natural compounds targeting major cell signaling pathways: a novel paradigm for

osteosarcoma therapy. Angulo P1,2, Kaushik G2, Subramaniam D2,3, Dandawate P2, Neville K4, Chastain K1,2,

Anant S5,6. )

VITAMINA B12

Non è associata a Ca della mammella ma un suo deficit fa aumentare il CA 15-3 ,

provocando dei falsi positivi ( PubMed ) . La metformina può causare un deficit

di vit. B12 .

VITAMINA D

Elevati livelli ematici di 25OHD , ossia vit. D , sono direttamente correlati a una

migliore sopravvivenza generale nelle pazienti con neoplasia mammaria ,

fornendo una convincente evidenza osservazionale della presenza di una

correlazione inversa tra livelli di vitamina D, mortalità e rischio di progressione

del cancro al seno ( Association of Serum Level of Vitamin D at Diagnosis With Breast Cancer Survival: A

Case-Cohort Analysis in the Pathways Study. Jama Oncol. 2016 Nov 10. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.4188 )

La vitamina D3 ha dimostrato di ridurre l'incidenza di seno umano, della

prostata e del colon (185-187), e indurre l'apoptosi e arresto del ciclo cellulare

di varie cellule tumorali (188). Nel 2001, Palmer et al. ha dimostrato che la

vitamina D3 ha promosso la differenziazione delle cellule di carcinoma del colon

dall'induzione dell'espressione E-caderina e la inibizione del segnale β-catenina

(189). Il recettore della vitamina D ligando-attivato ha gareggiato con TCF-4 per

il legame β-catenina, riducendo in tal modo i livelli di c-Myc, il recettore attivato

dal proliferatore dei perossisomi, TCF-1 e CD44 (189)

GMI-1271

Inibitore della selectina E

FUNGHI MEDICINALI

Alcuni funghi medicinali hanno proprietà immunomodulanti ed agiscono contro

i tumori . Il loro utilizzo può essere indicato anche e soprattutto nel caso si

riscontrino anomalie nella sottopopolazione linfocitaria responsabile della

eliminazione delle cellule cancerose.

( Immunomodulatory properties of medicinal mushrooms: differential effects of water and ethanol extracts on

NK cell-mediated cytotoxicity. - Innate Immun. 2016 Oct;22(7):522-33. doi: 10.1177/1753425916661402. Epub

2016 Jul 28. ) ( Immunomodulatory and Anti-cancer Properties of Pharmacologically Relevant Mushroom

Glycans. - Recent Pat Biotechnol. 2016;10(1):72-78. ) ( In vivo anticancer and immunomodulating activities of

mannogalactoglucan-type polysaccharides from Lentinus edodes (Berkeley) Singer. - Cent Eur J Immunol.

2016;41(1):47-53. doi: 10.5114/ceji.2015.56962. Epub 2016 Jan 20. ) . ( Mushroom Lectins as Promising

Anticancer Substances.- Curr Protein Pept Sci. 2016;17(8):797-807.)

VERAPAMIL

Inibitore di confronto , per gli studi , sulla glicoproteina P

METFORMINA

Riduce l’espressione dei geni che codificano l’IGF-1 e l’espressione dei recettori

IGF-1R (Int Immunopharmacol. 2017 Jan 12;44:72-86. doi: 10.1016/j.intimp.2017.01.002. Metformin

enhancing the antitumor efficacy of carboplatin against Ehrlich solid carcinoma grown in diabetic mice: Effect on

IGF-1 and tumoral expression of IGF-1 receptors. Abo-Elmatty DM1, Ahmed EA2, Tawfik MK3, Helmy SA4. )

Inibisce la transizione delle cellule epiteliali maligne a mesenchimali attraverso

il blocco del TGbeta1 , riducendo le metastasi e la loro progressione ( J Mammary

Gland Biol Neoplasia. 2017 Jan 11. doi: 10.1007/s10911-016-9370-7. Inhibition of Epithelial-Mesenchymal

Transition and Metastasis by Combined TGFbeta Knockdown and Metformin Treatment in a Canine Mammary

Cancer Xenograft Model. Leonel C1,2, Borin TF2,3, de Carvalho Ferreira L1,2, Moschetta MG2,3, Bajgelman MC4,

Viloria-Petit AM5, de Campos Zuccari DA6,7. ) (Anticancer Agents Med Chem. 2017 Jan 2. Inhibition of

Epithelial-mesenchymal Transition in Response to Treatment with Metformin and Y27632 in Breast Cancer Cell

Lines. Leonel C, Ferreira LC, Borin TF, Moschetta MG, Freitas GS, Haddad MR, de Camargos Pinto Robles JA, de

Campos Zuccari DA1. ) ( Oncotarget. 2016 Dec 1. doi: 10.18632/oncotarget.13760. Metformin and propranolol

combination prevents cancer progression and metastasis in different breast cancer models. Rico M1,2, Baglioni

M1, Bondarenko M3, Laluce NC1, Rozados V1, André N3,4,5, Carré M 3, Scharovsky OG1,2,5, Márquez MM1,2. )

Upregola il microRNA 34 A , oncosoppressore ( Med Sci Monit. 2017 Jan 3;23:29-37.

Metformin Induces Growth Inhibition and Cell Cycle Arrest by Upregulating MicroRNA34a in Renal Cancer Cells.

Xie W1, Wang L1, Sheng H1, Qiu J1, Zhang D1, Zhang L1, Yang F1, Tang D2, Zhang K1. )

Può essere usata come chemiopreventivo per la prevenzione primaria in

associazione ai farmaci antiormonali nel cancro della mammella ( J Turk Ger Gynecol

Assoc. 2016 Dec 1;17(4):214-223. eCollection 2016. Novel applications of COX-2 inhibitors, metformin, and

statins for the primary chemoprevention of breast cancer. Micallef D1, Micallef S1, Schembri-Wismayer P1,

Calleja-Agius J1. ) ( Curr Pharmacol Rep. 2015 Apr 1;1(5):312-323. Metformin Treatment for the Prevention

and/or Treatment of Breast/Mammary Tumorigenesis. Grossmann ME1, Yang DQ1, Guo Z2, Potter DA2, Cleary

MP1. )

Agisce metabolicamente ed epigeneticamente sulle cellule cancerose ( Oncotarget.

2016 Nov 26. doi: 10.18632/oncotarget.13639. Anti-tumor activity of metformin: from metabolic and epigenetic

perspectives. Yu X1, Mao W1, Zhai Y1, Tong C1, Liu M1, Ma L1, Yu X1, Li S1. ) ( Br J Cancer. 2016 Dec

6;115(12):1451-1456. doi: 10.1038/bjc.2016.385. Epub 2016 Nov 22. The cell-autonomous mechanisms

underlying the activity of metformin as an anticancer drug. Sacco F1, Calderone A2, Castagnoli L3, Cesareni G3. )

Sensibilizza il chechemioterapico Gemcitabina , 5-fluorouracile , epirubicina ,

ciclofosfamide ( Sci Rep. 2015 Sep 22;5:14404. doi: 10.1038/srep14404. Metformin Increases Sensitivity

of Pancreatic Cancer Cells to Gemcitabine by Reducing CD133+ Cell Populations and Suppressing ERK/P70S6K

Signaling. Chai X1, Chu H1, Yang X1, Meng Y1, Shi P2, Gou S3. ) ( Apoptosis. 2015 Oct;20(10):1373-87. doi:

10.1007/s10495-015-1158-5. Metformin synergizes 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC)

combination therapy through impairing intracellular ATP production and DNA repair in breast cancer stem cells.

Soo JS1, Ng CH, Tan SH, Malik RA, Teh YC, Tan BS, Ho GF, See MH, Taib NA, Yip CH, Chung FF, Hii LW, Teo SH,

Leong CO. )

Sensibilizza al trattamento radioterapico ( Oncotarget. 2014 Dec 30;5(24):12936-49.

Involvement of metformin and AMPK in the radioresponse and prognosis of luminal versus basal-like breast

cancer treated with radiotherapy. Zhang Y1, Storr SJ1, Johnson K2, Green AR3, Rakha EA3, Ellis IO3, Morgan DA2,

Martin SG1. ) ( J Cancer Prev. 2014 Jun;19(2):89-6. doi: 10.15430/JCP.2014.19.2.89. Chemoquiescence for ideal

cancer treatment and prevention: where are we now? Kangwan N1, Park JM1, Kim EH1, Hahm KB1. )

ASPIRINA ( 100 mg/die )

L’uso di aspirina a basse dosi è correlato ad un significativo aumento della

sopravvivenza nelle patologie neoplastiche ( Br J Cancer. 2017 Jan 10. doi:

10.1038/bjc.2016.425. Effect of low-dose aspirin use on survival of patients with gastrointestinal malignancies;

an observational study . Frouws MA1, Bastiaannet E1, Langley RE2, Chia WK3, van Herk-Sukel MP4, Lemmens

VE5,6, Putter H7, Hartgrink HH1, Bonsing BA1, Van de Velde CJ1, Portielje JE8, Liefers GJ1. ) ( Cancer Prev Res

(Phila). 2016 Dec;9(12):895-905. Epub 2016 Nov 10. Targeting Inflammation in Cancer Prevention and Therapy.

Todoric J1,2, Antonucci L1, Karin M3,4. ) ( Eur J Cancer Prev. 2016 Nov 14. Does low-dose aspirin use for

cardiovascular disease prevention reduce colorectal cancer deaths? A comparison of two cohorts in the Florence

district, Italy. Ventura L1, Miccinesi G, Barchielli A, Manneschi G, Puliti D, Mantellini P, Orso F, Zappa M. )

(Cancer Prev Res (Phila). 2016 Nov;9(11):855-865. Epub 2016 Aug 23. Inhibition of the Biosynthesis of

Prostaglandin E2 By Low-Dose Aspirin: Implications for Adenocarcinoma Metastasis. Boutaud O1, Sosa IR2,3,

Amin T2, Oram D2, Adler D2, Hwang HS2, Crews BC4, Milne G2, Harris BK5, Hoeksema M5, Knollmann BC2,

Lammers PE5,6, Marnett LJ4, Massion PP5, Oates JA7,2. )