“LA MEDICINA“LA MEDICINA DIDI LABORATORIO NELLABORATORIO NELTERZO MILLENNIO”TERZO MILLENNIO”

(SCILLA)(SCILLA) 2424 –– 2727 OTTOBREOTTOBRE -- 20122012

3° CONGRESSO NAZIONALEF.I.Te.La.BF.I.Te.La.B

“ QUALI PARAMETRI MONITORARE NELLASINDROME METABOLICA ? ”

Per Sindrome Metabolica si intende una“particolare condizione patologica ”

caratterizzata dalla contemporanea “presenza”di più fattori di rischio cardiovascolaricardiovascolari in unostesso paziente, legati da meccanismifisiopatologici comuni.

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICAdefinizione (1)definizione (1)

Per Sindrome Metabolica si intende una“particolare condizione patologica ”

caratterizzata dalla contemporanea “presenza”di più fattori di rischio cardiovascolaricardiovascolari in unostesso paziente, legati da meccanismifisiopatologici comuni.

La tendenza di questi fattori di rischio apresentarsi come “CLUSTER” e la lorocostante associazione con l’insulino-resistenza , hanno portato i ricercatori aproporre l’esistenza di una condizionefisiopatologica a se’ stante, il cui primummovens, è rappresentato dallainsulino-resistenza e dal conseguenteiperinsulinismo compensatorio.

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICAdefinizione (2)definizione (2)

La tendenza di questi fattori di rischio apresentarsi come “CLUSTER” e la lorocostante associazione con l’insulino-resistenza , hanno portato i ricercatori aproporre l’esistenza di una condizionefisiopatologica a se’ stante, il cui primummovens, è rappresentato dallainsulino-resistenza e dal conseguenteiperinsulinismo compensatorio.

InsulinoInsulinoResistenzaResistenza //

IperinsulinemiaIperinsulinemia

IpertensioneDisfibrinolisi

Diabete

MalattiaMacrovascolare

IntolleranzaAl Glucosio

InsulinoInsulinoResistenzaResistenza //

IperinsulinemiaIperinsulinemia

Dislipidemia Obesità

DisfunzioneEndoteliale

MalattiaMacrovascolare

IntolleranzaAl Glucosio

Adapted from McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718; Reusch JEB. Am J Cardiol.2002;90(suppl):19G-26G.

OrmoneOrmone proteicoproteico prodotto dalle cellule beta del pancreas,di P.M. 6000 costituto da due catene polipeptidiche (A e B)unite tra loro da due ponti disolfuro

A costituita da 21 Amminoacidi B costituta da 30 amminoacidiLa sintesi dell’insulina è preceduta da un precursore,

Proinsulina, nelle cui molecola le catene A e B sono unite daun peptide di connessione, Peptide C

All’interno delle cellule β del pancreas la proinsulina èenzimaticamente convertita in insulina, liberando ilsegmento di connessione

L’insulina è degradata principalmente a livello epaticodall’enzima Glutatione-insulina-transidrogenasi e per mezzodi una proteasi, mentre peptide C e proinsulina sonodegradati a livello renale

OrmoneOrmone proteicoproteico prodotto dalle cellule beta del pancreas,di P.M. 6000 costituto da due catene polipeptidiche (A e B)unite tra loro da due ponti disolfuro

A costituita da 21 Amminoacidi B costituta da 30 amminoacidiLa sintesi dell’insulina è preceduta da un precursore,

Proinsulina, nelle cui molecola le catene A e B sono unite daun peptide di connessione, Peptide C

All’interno delle cellule β del pancreas la proinsulina èenzimaticamente convertita in insulina, liberando ilsegmento di connessione

L’insulina è degradata principalmente a livello epaticodall’enzima Glutatione-insulina-transidrogenasi e per mezzodi una proteasi, mentre peptide C e proinsulina sonodegradati a livello renale

InsulinaInsulina

Principali Effetti dell’ InsulinaPrincipali Effetti dell’ Insulina

MuscoloMuscolo

TessutoTessuto AdiposoAdiposo

•• AumentoAumento trasportotrasporto eded

utilizzazioneutilizzazione deldel glucosioglucosio

•• ImmagazzinamentoImmagazzinamento deidei

grassigrassi

•• RiduzioneRiduzione delladella liberazioneliberazione

deidei grassigrassi

•• AumentoAumento trasportotrasporto eded

utilizzazioneutilizzazione deldel glucosioglucosio

FegatoFegato

•• AumentoAumento trasportotrasporto eded

utilizzazioneutilizzazione deldel glucosioglucosio

•• ImmagazzinamentoImmagazzinamento deidei

grassigrassi

•• RiduzioneRiduzione delladella liberazioneliberazione

deidei grassigrassi

••AumentoAumento delladella utilizzazioneutilizzazione deldel glucosioglucosio

••RiduzioneRiduzione deldel rilasciorilascio didi glucosioglucosio

•• AumentoAumento trasportotrasporto eded

utilizzazioneutilizzazione deldel glucosioglucosio

GlucosioPlasmaticoGLICEMIAGLICEMIA

GlucosioGlucosio endogenoendogeno GlucosioGlucosio esogenoesogeno

INSULINAINSULINAGlucosio

PlasmaticoGLICEMIAGLICEMIA

UtilizzazioneUtilizzazione PerifericaPeriferica((AttivitàAttività energeticheenergetiche varievarie))

EliminazioneEliminazione RenaleRenale

INSULINAINSULINA

L’insulina:L’insulina: AzioneAzione

• Stimola l’utilizzazione del glucosio facilitando ilpassaggio dal sangue alle cellule

• Stimola la Glicogenosintesi• Inibisce la Glicogenolisi

• Facilita il passaggio di FA dal sangue alle cellule• Stimola la lipogenesi e l’esterificazione dei FA in trigliceridi• Inibisce la lipolisi e l’ossidazione di FA• Stimola la produzione endogena di colesterolo

GlucidiGlucidi

• Facilita il passaggio di FA dal sangue alle cellule• Stimola la lipogenesi e l’esterificazione dei FA in trigliceridi• Inibisce la lipolisi e l’ossidazione di FA• Stimola la produzione endogena di colesterolo

• Facilita il passaggio di aa dal sangue alle cellule• Stimola la sintesi proteica• Inibisce la gluconeogenesi• Aumenta la capacità dei ribosomi di sintetizzare

le catene polipeptidiche.

LipidiLipidi

ProteineProteine

Queste azioni, si esplicano sia modificando i processi di permeabilità di membranasia modificando l’attività di alcuni enzimi intracellulari, sia promuovendo la sintesi di alcune proteine.

Per IR si intende ogni condizione nella qualeuna determinata quantità di insulina evoca una

risposta “Biologica” anormale.

Meccanismi dell’IRMeccanismi dell’IR1. Anomalie del prodotto di secrezione delle cellule β

- Anomale molecole dell’insulina- Conversione incompleta della proinsulina in insulina

Per IR si intende ogni condizione nella qualeuna determinata quantità di insulina evoca una

risposta “Biologica” anormale.

- Anomale molecole dell’insulina- Conversione incompleta della proinsulina in insulina

2. Antagonisti dell’insulina in circolo

- Elevata concentrazione ematica degli ormoni antagonisti- Anticorpi anti-insulina- Anticorpi anti-recettori dell’insulina

3. Anomalie dei tessuti bersaglio

- Diminuito numero dei recettori insulinici- ………………………………………………………………………..

I processi cellulari regolati dall’insulina dipendono dal legamedell’ormone con i suoi recettori presenti sulle membrane cellulari degliorgani bersaglio (fegato, cellule muscolari e tessuto adiposo).

Il numero di recettori di superficie può diminuire o per ridotta sintesi oper aumentata demolizione, o ancora per internalizzazione. Questapossibilità di variazione del numero dei recettori di membrana con iquali interagisce l’insulina, costituisce il fattore di controllo piùimportante della sensibilità delle cellule all’insulina. L’insulino-resistenza è infatti spesso determinata da una diminuzione del numerodi recettori di membrana. Anche uno stato di iperinsulinemia puòindurre una riduzione del numero di recettori di membrana senzatuttavia alterare il numero totale dei recettori cellulari. Si tratta delfenomeno della down regulation.

I processi cellulari regolati dall’insulina dipendono dal legamedell’ormone con i suoi recettori presenti sulle membrane cellulari degliorgani bersaglio (fegato, cellule muscolari e tessuto adiposo).

Il numero di recettori di superficie può diminuire o per ridotta sintesi oper aumentata demolizione, o ancora per internalizzazione. Questapossibilità di variazione del numero dei recettori di membrana con iquali interagisce l’insulina, costituisce il fattore di controllo piùimportante della sensibilità delle cellule all’insulina. L’insulino-resistenza è infatti spesso determinata da una diminuzione del numerodi recettori di membrana. Anche uno stato di iperinsulinemia puòindurre una riduzione del numero di recettori di membrana senzatuttavia alterare il numero totale dei recettori cellulari. Si tratta delfenomeno della down regulation.

INSULINAINSULINA

Traslocazione dei recettori dell’insulina dalla membrana all’interno della cellula in seguito ad unaesposizione prolungata delle cellule all’insulina

Età 35-64 Età 65-74

Area ♂ ♀ ♂ ♀

Nord-Ovest

19% 16% 23% 29%Nord-Ovest

19% 16% 23% 29%

Nord-Est 20% 18% 27% 34%

Centro 24% 22% 29% 41%

Sud-Isole 26% 29% 33% 44%

Atlante Italiano delle Malattie Cardiovascolari (It Heart J 2004)

L’allarme lanciato dallaL’allarme lanciato dallaAssociaz. internazion.internazion.Diabetologi PediatriDiabetologi Pediatri

1947: J. Vague “obesità diabetogena”1966: Camus “trisindrome metabolica”1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattoridi rischio che identificavano la sindrome metabolica

1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X(ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismolipidico; insulino-resistenza)

1998: WHO decide di utilizzare il termine di SindromeMetabolica (in quanto non c’erano dati sufficienti adipotizzare la IR alla base di tutte le alterazioni)

2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) ri-definisce la MS e laidentifica come target secondario nella riduzione del rischiocardiovascolare, al di là della riduzione del C-LDL

OMS :OMS :Codice Patologia

N°ICD-9-CM-277.7

1947: J. Vague “obesità diabetogena”1966: Camus “trisindrome metabolica”1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattoridi rischio che identificavano la sindrome metabolica

1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X(ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismolipidico; insulino-resistenza)

1998: WHO decide di utilizzare il termine di SindromeMetabolica (in quanto non c’erano dati sufficienti adipotizzare la IR alla base di tutte le alterazioni)

2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) ri-definisce la MS e laidentifica come target secondario nella riduzione del rischiocardiovascolare, al di là della riduzione del C-LDL

OMS :OMS :Codice Patologia

N°ICD-9-CM-277.7

WHO NCEPATP III

IDF

Sindrome Metabolica

AlbertiAlberti KGMM et al.,KGMM et al., DiabetDiabet Med 15: 539Med 15: 539--553, 1998553, 1998 -- NCEPNCEP--ATP III; Circulation 106: 3143ATP III; Circulation 106: 3143--3421, 20023421, 2002EinhornEinhorn D et al.,D et al., EndocrEndocr PractPract 9: 2379: 237--252, 2003252, 2003 -- BalkauBalkau B et al., DiabetesB et al., Diabetes MetabMetab 28: 36428: 364--376, 2002376, 2002

AACE EGIR

IDF

Le componenti più importanti includono:Le componenti più importanti includono:

Obesità addominale

Dislipidemia

Ipertensione

Alterazioni del Metabolismo Glicidico (alterata glicemia a digiuno, ridotta tolleranza al glucosio, diabete)

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICACaratteristicheCaratteristiche

Le componenti più importanti includono:Le componenti più importanti includono:

Obesità addominale

Dislipidemia

Ipertensione

Alterazioni del Metabolismo Glicidico (alterata glicemia a digiuno, ridotta tolleranza al glucosio, diabete)

WHO(1999)WHO(1999)

Obesità visceraleBMI >30 kg/m2 e/oMaschi: rapporto vita/fianchi >0.90Femmine: rapporto vita/fianchi >0.85

Trigliceridi e/o ≥150 mg/dl

Colesterolo HDL Maschi: <35 mg/dlFemmine: <39 mg/dl

Pressionearteriosa

≥140 mmHg o ≥90 mmHg otrattamento con anti-ipertensivi

Albuminuria ≥20 µg/min o ≥30 mg/g Cr

Diabete tipo 2 o iIperglicemiae ≥2 dei seguenti criteri

Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: 539-553, 1998

Obesità visceraleBMI >30 kg/m2 e/oMaschi: rapporto vita/fianchi >0.90Femmine: rapporto vita/fianchi >0.85

Trigliceridi e/o ≥150 mg/dl

Colesterolo HDL Maschi: <35 mg/dlFemmine: <39 mg/dl

Pressionearteriosa

≥140 mmHg o ≥90 mmHg otrattamento con anti-ipertensivi

Albuminuria ≥20 µg/min o ≥30 mg/g Cr

NCEPATP III (2001)

Obesità viscerale Maschi: circonferenza vita ≥102 cmFemmine: circonferenza alla vita ≥88 cm

Trigliceridi ≥150 mg/dl

Colesterolo HDL Maschi: <40 mg/dlFemmine: <50 mg/dl

Pressione arteriosa ≥130/85 mmHg

Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl

≥3 dei seguenti criteri

National Cholesterol EducationProgram (Adult Treatment Panel III)

NCEP-ATP III; Circulation 106: 3143-3421, 2002

Obesità viscerale Maschi: circonferenza vita ≥102 cmFemmine: circonferenza alla vita ≥88 cm

Trigliceridi ≥150 mg/dl

Colesterolo HDL Maschi: <40 mg/dlFemmine: <50 mg/dl

Pressione arteriosa ≥130/85 mmHg

Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl

EGIR(2002)

Iperinsulinemia a digiuno (>75° percentile) e almeno due

dei seguenti criteri:

- Glicemia a digiuno> 110 mg/dl (escludendo il diabete)

- PA ≥140/90 mmHg o terapia

- TG >150 mg/dl o colesterolo HDL <40 mg/dl o terapia

- CV* ≥ 94 cm negli uomini e ≥80 cm nelle donne

(European Group for the

study of Insulin Resistence)

Iperinsulinemia a digiuno (>75° percentile) e almeno due

dei seguenti criteri:

- Glicemia a digiuno> 110 mg/dl (escludendo il diabete)

- PA ≥140/90 mmHg o terapia

- TG >150 mg/dl o colesterolo HDL <40 mg/dl o terapia

- CV* ≥ 94 cm negli uomini e ≥80 cm nelle donne

AACE(2003)

Almeno uno dei seguenti criteri:

- Diagnosi di CVD, ipertensione, ovaio policistico, steatosi epatica nonalcolica o acanthosis nigricans

- Anamnesi familiare positiva per diabete di tipo 2, ipertensione o CVD- Anamnesi personale di diabete gestazionale o intolleranza glucidica- Etnia non caucasica- Stile di vita sedentario- BMI> 25 kg/m2 e/o CV >102 cm M e >88 F- Età > 40 anni

ed almeno due dei seguenti:

- TG > 150 mg/dl- HDLc < 40 mg/dl negli M e <50 mg/dl F- PA > 130/85 mmHg- Glicemia a digiuno 110-125 mg/dl o a 2h dopo carico 140- 200 mg/dl

(escluso diabete)

AACE (American Associationof Clinical Endocrinologist)

Almeno uno dei seguenti criteri:

- Diagnosi di CVD, ipertensione, ovaio policistico, steatosi epatica nonalcolica o acanthosis nigricans

- Anamnesi familiare positiva per diabete di tipo 2, ipertensione o CVD- Anamnesi personale di diabete gestazionale o intolleranza glucidica- Etnia non caucasica- Stile di vita sedentario- BMI> 25 kg/m2 e/o CV >102 cm M e >88 F- Età > 40 anni

ed almeno due dei seguenti:

- TG > 150 mg/dl- HDLc < 40 mg/dl negli M e <50 mg/dl F- PA > 130/85 mmHg- Glicemia a digiuno 110-125 mg/dl o a 2h dopo carico 140- 200 mg/dl

(escluso diabete)

Obesità centrale (circonferenza vita, etnia specifica:EUROPEI: Maschi: ≥94 cm

Femmine ≥88 cm)≥2 dei seguenti criteri

IDF(2005)

Trigliceridi ≥150 mg/dl o trattamento specifico

Colesterolo HDL Maschi: <40 mg/dlFemmine: <50 mg/dl

Pressionearteriosa

≥130/85 mmHg o trattamento oprecedente diagnosi di ipertensione

Glicemia a digiuno ≥100 mg/dl o pregressa diagnosi didiabete tipo 2 *

Obesità centrale (circonferenza vita, etnia specifica:EUROPEI: Maschi: ≥94 cm

Femmine ≥88 cm)≥2 dei seguenti criteri

??≥2 dei seguenticriteri

insulina* (µU/ml) glicemia* (mmol/l)22.5

Insulino resistenza =

*valori del mattino a digiuno

insulina* (µU/ml) glicemia* (mmol/l)22.5

Insulino resistenza =

VALORI DI RIFERIMENTOSoggetti non insulino resistenti: < 2.5

Calcolo del BMIBMI

Distribuzione Visceraledi Adipe

Normale Sind. Metabolica

Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti

Adiposetissue

↑ IL-6

↑ TNFα ↑ Resistina

↑ FFA↑ Insulina

↑ Angiotensinogeno

↑ Lipoprotein lipasi

Infiammazione

Ipertensione

Dislipidemiaaterogena

Adiposetissue

↓ Adiponectina

↑ Leptina

↑ TNFα

↑ Adiposina

↑PAI-1

↑ Resistina

↑ LattatoDiabeteTipo 2

TrombosiAterosclerosi

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

IPERTENSIONE ARTERIOSAIPERTENSIONE ARTERIOSA

8080--8484120120--129129NormaleNormale

<80<80<120<120OttimaleOttimale

<90<90<140<140Pressione normalePressione normale

PA diastolicaPA diastolicaPA sistolicaPA sistolica

110110180180IIIIII°°StadioStadio

100100--109109160160--179179IIII°°StadioStadio

9090--9999140140--159159II°°StadioStadio

9090140140IpertensioneIpertensione

8585--8989130130--139139NormaleNormale--altaalta

Linee Guida Europee 2003 per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. ESH - ESC

Criteri DiagnosticiCriteri DiagnosticiFPG (mg/dl)(Glic. Digiuno)

2h-PG (mg/dl)(Glic. Dopo Pasto)

Normale <100 <140

IFGIFG (Impaired Fasting Glucose) 100-125 <140

IGTIGT (Impaired GlucoseTolerance) - 140-199

DiabeteDiabete 126126 200200

DiabeteDiabete Glicemia casualeGlicemia casuale 200mg/dl in200mg/dl inpresenza di sintomi specificipresenza di sintomi specifici

AMD-SID Standard Italiani per la cura del diabete mellito.

RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA STORIANATURALE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2

LIVELLI DIGLICEMIA

ALTI

VALORINORMALI

LIVELLI DIINSULINEMIA

VALORINORMALI

BASSI FASE 1 FASE 2 FASE 3

40

60

80

100

Funzione

ß-Cell (%)

DiagnosiDiagnosi didiDiabeteDiabete didi TipoTipo 22

Diabete Mellito Tipo 2: Storia NaturaleDiabete Mellito Tipo 2: Storia Naturale

126 mg/dl126 mg/dl

Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995;44:1249-1258.

0

20

40

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

Anni dalla diagnosi di Diabete di Tipo 2

Funzione

ß-Cell (%)

NormalglucosetoleranceNGT

ImpairedglucosetoleranceIFG - IGT

Type 2diabetes

50100

200250300350

Fastingglucose

Obesity IFG Diabetes Uncontrolled HyperglycemiaObesity IFG Diabetes Uncontrolled Hyperglycemia

MyocardialMyocardialinfarctioninfarctionAnginaAngina

StrokeStrokeTIATIA

Postmealglucose

050

100

150200250

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Years of Diabetes

RelativeFunction (%)

PeripheralPeripheralarterialarterialdiseasedisease

HypertensionHypertensionRenalRenalfailurefailure

Insulin resistance

Insulin level-cell failure

Nonostante il diffuso interesse per questa

“particolare sindrome” non mancano

tuttavia posizioni contrastanti.

In sintesi, gli aspetti controversi riguardano la

definizione stessa della sindrome, il suo

significato prognostico e le implicazioni

terapeutiche che ne derivano.

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICA

Nonostante il diffuso interesse per questa

“particolare sindrome” non mancano

tuttavia posizioni contrastanti.

In sintesi, gli aspetti controversi riguardano la

definizione stessa della sindrome, il suo

significato prognostico e le implicazioni

terapeutiche che ne derivano.

- Nelle definizioni di SM tutte le componentihanno lo stesso peso diagnostico, ma in realtàsappiamo che alcuni fattori di rischio hanno unamaggiore importanza predittiva. La sola presenzadi diabete rappresenta un fattore di rischio di granlunga più importante rispetto ad esempioall’obesità e all’ipertrigliceridemia.

-Un aspetto metodologico che suscita non pocheperplessità riguarda la scelta di un valore soglia deisingoli parametri. Tutti i parametri chedefiniscono la sindrome metabolica sonovariabili biologiche continue eppure vengonovalutate come fossero variabili biologichedicotomiche (paz. affetto/non affetto).

- Nelle definizioni di SM tutte le componentihanno lo stesso peso diagnostico, ma in realtàsappiamo che alcuni fattori di rischio hanno unamaggiore importanza predittiva. La sola presenzadi diabete rappresenta un fattore di rischio di granlunga più importante rispetto ad esempioall’obesità e all’ipertrigliceridemia.

-Un aspetto metodologico che suscita non pocheperplessità riguarda la scelta di un valore soglia deisingoli parametri. Tutti i parametri chedefiniscono la sindrome metabolica sonovariabili biologiche continue eppure vengonovalutate come fossero variabili biologichedicotomiche (paz. affetto/non affetto).

La Sindrome Metabolica rappresenta un ideale punto di partenzaper i programmi di screening del rischio cardiovascolare.

La Sindrome Metabolica si associa, infatti, ad una maggioresuscettibilità allo sviluppo di obesità e di ipertensione arteriosastabile (PA >140/90 mmHg) e ad un rischio 2 volte più alto dieventi cardiovascolari e 5 volte più alto di sviluppare diabetemellito.

L’identificazione tempestiva della Sindrome Metabolica può,quindi, consentire di “intercettare” precocemente i pazienti arischio cardiovascolare.

Sindrome Metabolica e rischiocardiovascolare

La Sindrome Metabolica rappresenta un ideale punto di partenzaper i programmi di screening del rischio cardiovascolare.

La Sindrome Metabolica si associa, infatti, ad una maggioresuscettibilità allo sviluppo di obesità e di ipertensione arteriosastabile (PA >140/90 mmHg) e ad un rischio 2 volte più alto dieventi cardiovascolari e 5 volte più alto di sviluppare diabetemellito.

L’identificazione tempestiva della Sindrome Metabolica può,quindi, consentire di “intercettare” precocemente i pazienti arischio cardiovascolare.

Giovanni Perrone