La Gottaè la più frequente forma di artrite

infiammatorianella popolazione anziana

causata dalla deposizione di cristalli diurato monosodico all’interno dellearticolazioni a seguito di iperuricemiacronica

G. Faglia et al. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo. McGraw-Hill p.477-487.

Il rischio di gotta èdirettamentecorrelato conl’entità e la duratadell’iperuricemia

IperuricemiaL’iperuricemia è un fattore di

rischio per la gotta

ma molti

pazienti rimangono

asintomatici

per tutta la loro vita

P. Richette et al., Lancet 2010

Sia nelle forme primitive

sia nelle forme secondarie,

è dovuta:

a un’aumento della sintesi dell’ urato

O

a una sua ridotta escrezione renale

eventualmente combinate tra loro

G. Faglia et al. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo.

McGraw-Hill p.477-487.

La gotta è una patologia multisistemica

La Gotta: dati epidemiologici Italiani

Dati Health Search – Popolazione assistita (> 18 anni)

0,90%

0,68%

2005 2006 2007 2008 2009

La Gotta: dati epidemiologici asiatici

Luogo Anni N°paz. %Ac.urico>7mg/dl

%Gotta

4 citta’ 1980 503 M 1.4F 1.3

0

Pechinocitta’

1988 2003 M 15.4F 11.3

0.67

Pechinorurale

1988 1507 M 11F 8.4

0.37

Taiwan 1996 5707 M 42.1F 27.4

1.98

Storia naturale della Gotta

Dati elaborati da G. Faglia et al. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo.McGraw-Hill p.477-487.

Pascal Richette et al. Gout. Lancet 2010; 375: 318-328.Tuhina Neogiet al. Gout. N Engl J Med 2011; 364:443-52.

IPERURICEMIA E FR PER CVD

IPERURICEMIA E IPERTENSIONE

L’iperuricemia è un noto fattore predittivo di ipertensione

Iperuricemia è presente nel 25-60% degli ipertesi

Esistono modelli animali in cui provocando l’iperuricemia si sviluppa l’ipertensione

Iperuricemia è presente nel 90% degli ipertesi adolescenti recentemente diagnosticati e trattandola prontamente si corregge anche l’ipertensione (JAMA. 2008;300:924–32).

DANNO VASCOLARE

Ac. urico riduce disponibilità di NO e aumenta la generazione di

AngII

↓Incremento stress ossidativo

↓Disfunzione endoteliale

↓ ↓Danno renale Aterosclerosi

(2008) Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 359

PATOGENESI IPERURICEMIA NELLA SINDROME METABOLICA

INSULINO-RESISTENZA ECCESSIVO INTROITOCIBO E FRUTTOSIO

DIABETE

DISLIPIDEMIA ADIPOSITA’

IPERTENSIONE AUMENTATA SINTESI AC. URICO

DIURETICI IPERURICEMIA

SINDROME METABOLICAIPERURICEMIA

RENE VASI ADIPOCITI

↑RES VASCOLARI DISF. ENDOTELIO FLOGOSIFLOGOSI INTERSTIZIO PROLIFERAZIONE MIOCITI ↑ ADIPOCHINE

↓↓ PPAR-GAMMA

RIDOTTO FLUSSO MUSCOLARE

INSULINO RESISTENZA

IPERTENSIONE

DIABETE OBESITA’

INFIAMMAZIONE

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

SEBBENE I LIVELLI DI ACIDO URICO NON RIENTRINO NELLE COMUNI

CARTE DEL RISCHIO CV IL PAZIENTE IPERURICEMICO DEVE ESSERE

CONSIDERATO COME SOGGETTO A RISCHIO AUMENTATO

CON INTERVENTI PREVENTIVI ASSIDUI E ACCURATI

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

LA RIDUZIONE DELL’ IPERURICEMIA PUO’ AVERE EFFETTI FAVOREVOLI

SU COMPLICANZE MICRO E MACROVASCOLARI DELLASINDROME METABOLICA

RIDUCENDO CONSEGUENTEMENTE IL

RCV

AC.URICO E SCCAUTORE N° CONCLUSIONI

PAZIENTISTARSAK 83683

UOMINIMortalita’ correla con

quintile uricemiaSTARSAK 28613

DONNEMortalita’ correla uricemia

KRISHNAN 4912FRAMINGHHAM

Incidenza correla con quintile uricemia

HOLME 417734 Aumento rischio IMA ICTUS SCC correlato

Terapia della gotta

• Attacco acuto

• Gotta cronica

La terapia degli attacchi acuti

I FANS e/o la colchicina sono i farmaci di prima scelta per la terapia

sistemica della gotta acuta

La terapia degli attacchi acuti, Raccomandazioni EULAR (European League Against Reumathism)

La terapia della gotta cronica

Pazientecon

Gotta

La terapia con ipouricemizzanti vainiziata alla risoluzione dell’attaccoacuto (1-2 settimane)Attacco

acuto

3-6 mesi di profilassi contro gli attacchi acuti con FANS e/o colchicina

Elaborazione grafica di: P. Richette et al., Lancet 2010; RCP Adenuric; RCP Allopurinolo

La terapia della gotta cronica

Dovrebbe essere continuata nel lungo periodo

Non deve essere sospesa se durante il trattamento si verifica un attacco acuto, il quale va trattato in modo convenzionale

P. Richette et al., Lancet 2010; RCP Adenuric; RCP Allopurinolo; K.M. Jordan et al.,Rheumatology 2007.

La terapia della gotta cronica

L’obiettivo della terapia ipouricemizzante è favorire ladissoluzione dei cristalli di urato e di prevenirne laformazione.Ciò si ottiene mantenendo i livelli di ac. urico sierico al disotto del punto di saturazione dell’urato monosodico.

Raccomandazioni EULAR (European League Against Reumathism)

La terapia della gotta cronica

Livelli di acido urico sierico inferiori a 6,0 mg/dl hanno comportato una ridotta frequenza o la prevenzione di

futuri attacchi gottosi

Dati elaborati da Shoji A et al., Arthritis & Rheum 2004: julie Li-Yu et al., The Journal of Rheumatology 2001

Evidenza dell’utilità di diminuire l’uricemiaCon uricemia inferiore a 6,0 mg/dl

Quasi eliminazione degli attacchi acuti di gotta. Becker et al (Arthritis Rheum, 2009)

Meno cristalli nelle articolazioni. Li-Yu et al (J. Rheumatol, 2001)

Riduzione del volume dei tofi. Perez-Ruiz et al (Rheumatology, 2009)

Allopurinolo:

è stato utilizzato clinicamente da 40 anni

ha una struttura molecolare a base purinica

agisce sulla xantina ossidasi e su altri enzimi del metabolismo purinico e pirimidinico

inibizione enzimatica non selettiva

agisce attraverso un meccanismo competitivo solo sulla forma ridotta dell’enzima xantina ossidasi

M. K. Reinders, Clinical Interventions in Anging, 2010

Allopurinolo

Inibitore della xantina ossidasi

Emivita plasmatica da 0,5 a 1,5 ore

Eliminazione renale

Ossipurinolo

Inibitore della xantina ossidasi

Emivita plasmatica da 13 a 30 ore

Eliminazione renale

OssipurinoloELIMINAZIONE RENALE

Pertanto in pazienti con insufficienzarenale si rende necessaria una

riduzione della dose di allopurinolo

Allopurinolo

Circa il 20% dei pazienti cheassumono allopurinolo lamentanoeventi avversi, che nel 5% dei casi

portano ad interrompere iltrattamento

RCP Allopurinolo; M.K. Reinders et al. Clinical Interventions in Aging 2010; 5:7-18

Febuxostat

Febuxostat ha una struttura molecolare non purinica

interagisce su uno specifico sito dell’enzima xantina ossidasi

Inibizione enzimatica selettiva di entrambe le forme redox dell’enzima

Febuxostat è ampiamentemetabolizzato a livello

epatico

per ossidazione attraverso il sistema del CIT450

per coniugazioneCon ac.glucuronico(UDPglucuronosyltransferasi)

RCP Adenuric; Miao Hu et al., Therapeutics and Clinical Risk Management, 2008

Il Febuxostat ed i suoi metaboliti attivi

sono eliminati per via epatica eper via renale

DUPLICE VIA DI ELIMINAZIONE

Adenuric non necessita diaggiustamenti posologici nei

pazienti con insufficienza renaledi grado lieve-moderato e nei

pazienti anziani

Risultati Studio FOCUSSicurezza e tollerabilità

EVENTI AVVERSI PIU’ COMUNI CAUSA DI USCITA DALLO STUDIO (Adenuric 40 mg, 80 mg e

120 mg in 116 pazienti per 5 anni): alterazione dei test di funzionalità epatica (3 casi) neoplasie (3 casi) aumento creatininemia (2 casi)

CORRELATI AL FARMACO: alterazione dei test di funzionalità epatica (3 casi) aumento creatininemia (1 caso)

Risultati Studio FOCUSIl trattamento a lungo termine con ADENURIC ha ridotto e mantenuto

stabilmente i livelli di sUA <6,0 mg/dl in piu’ dell’ 80% (pazienti 116 per 5 anni)

Conseguentemente vi è stata:・ una quasi completa abolizione degli attacchi acuti di gotta nei pazienti che hanno completato lo studio

・ una risoluzione dei tofi basali in piu’ dell’80% dei pazienti

Schumacher HR, et al. Rheumatology 2009; 48:188-194.

Studio EXCEL

Estensione in aperto deglistudi FACT ed APEX

1086 pazienti3 anni

Efficacia, beneficio clinico e sicurezza a lungo terminedi Adenuric 80 mg e 120 mg vs allopurinolo 300/100 mg

in 1086 pazienti

Risultati Studio EXCELEnd-point primario

Percentuale di soggetti con livelli di sUA <6,0 mg/dl dopo un mese dal trattamento iniziale

81% 87%

46%

Febu

xost

at 8

0 m

g(n

=50

1)

Febu

xost

at 1

20 m

g(n

=24

1)

Allo

puri

nolo

300

(n

=64

)

Dati elaborati da Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36:1273-1282.

Studio CONFIRMSDurata: 6 mesi

Efficacia e sicurezza di:febuxostat 40 mg e 80 mg vs

allopurinolo 300/200 mg in 2268 pazienti gottosi con livelli di

sUA ≥ 8,0 mg/dl ed insufficienza renale di grado

lievemoderato.Sicurezza cardiovascolare valutata da un

ComitatoIndipendente

Studio CONFIRMS

squares, febuxostat 40 mg daily; circles, febuxostat 80 mg daily; triangles, allopurinol 200/300 mg daily.

Studio CONFIRMSEventi APTC (assegnati)

Febuxostat40 mg*(n=757)

Febuxostat80 mg(n=756)

Allopurinol300/200 mg(n=756)

Tasso totale

0 3 3

Morte CV

0 0 2

IMA 0 1 1

Stroke 0 2 0

RCP ADENURIC

Incidenza di eventi cardiovascolari APTC in studi combinati di fase III (APEX, FACT eCONFIRMS)

0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente

Non è stata osservata alcuna differenzastatisticamente significativa e non è stata

stabilita alcuna relazione causale confebuxostat

RCP ADENURICAvvertenze speciali e precauzioni di

impiego

DISTURBI CARDIO-VASCOLARIIl trattamento con Adenuric non è

raccomandato nei pazienti concardiopatia ischemica o con

scompenso cardiaco congestizio