La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO:

il razionale di una nuova opzione terapeutica

Paolo SolidoroSC Pneumologia,

Centro trapianto PolmoneOspedale Molinette

“ETEROGENEITA’ della BPCO”PT # 158 y

FEV1: 28 %MRC: 2/4PaO2: 70 mmHg6MWD: 540 mtBMI: 30SCORE: 3

PT # 262 y

FEV1: 33%MRC: 2/4PaO2: 57 mmHg6MWD: 400 mBMI: 21SCORE: 6

PT # 369 y

FEV1: 35%MRC: 3/4PaO2: 66 mmHg6MWD: 230 mBMI: 34SCORE: 7

PT # 472 y

FEV1: 34%MRC: 4/4PaO2: 60 mmHg6MWD: 154 mBMI: 24SCORE: 9

Cote & Celli

E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97

BPCO: declino del FEV1 e comparsa della sintomatologia

BPCO: declino del FEV1 e comparsa della sintomatologia

La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto

La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto

L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino e con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di ostruzione bronchiale.

Il COPD Assessment Test (CAT)un mezzo breve, semplice e validato,

compilato dal paziente, che permette al medico di misurare

l’impatto della BPCO nella pratica clinica

Management of COPD

IVIIIIII0New

Add regular treatment with inha-led steroids if repeated

exacer-bations

Severe

LTOT if respiratory failure Surgical options

Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators,

LABA e LAMA Rehabilitation

Short acting bronchodilator prn

Avoidance of risk factors, particularly cigarette smoking, smoking cessation, influenza vaccination

Very SevereModerateMildAt risk

Grade

1

4

3

2

PIU’ COMPROMESSI FREQUENTI RIACUTIZZATORI

1

4

3

2

PIU’ SINTOMATICI

BODE INDEX

0-2

3-4

5-6

7-10

1

4

3

2

1

4

3

2

• In stable COPD, the prevalence of depression ranges between 10% and 42%, while anxiety ranges between 10% and 19%.

• In severe COPD, the risk of depression is higher than stable disease, with the highest rates, up to 62%, found in oxygendependent patients.

• In acute exacerbations of COPD, prevalence of depression ranges between 19.4% and 50%, while anxiety ranges between 9.3% and 58%

Chest 2008;134;43S-56S

Prevalence of Depression and Anxiety in COPD

Insulin resistance

Cancer (Colon/Breast/Lung)

Arterial Hypertension

Bone and joint disease (Osteoporosis Arthritis)

Depression

Cardiovascular morbidity

Deconditioning

Inactivity and Morbidity

Troosters T. 2011

COPD OUTCOMES

Cazzola M et al. ERJ 2008

Dispnea: l’ importanza di ricercarla

Roche J, Presse Med 2009

1991 pazienti affetti o a rischio di BPCO nel setting della medicina generale

Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

• 2441 Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologi in 17 paesi europei • VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7• Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti

Variabilità dei sintomi nella BPCO

Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7 giorni precedenti?

poco moderatamente molto estremamente

• I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti l’intervista.

• La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%).

Pazi

enti

(%)

Al risveglio

Più tardi nel mattino

Nel pomeriggio

A sera Di notte

31.0

24.0 22.519.5

10.6

Mancanza di fiato (n=1769)

31.1

21.718.3

26.1

Respiro sibilante (n=1018)

25.1

Qual è il momento della giornata in cui i sintomi sono risultati più fastidiosi?

40

30

20

10

0Al

risveglioPiù tardi nel

mattinoNel

pomeriggioA sera Di notte

Pazi

enti

(%)

40

30

20

10

0

28.8 25.9 25.4 25.5

16.7

Costrizione toracica (n=690)

Al risveglio

Più tardi nel mattino

Nel pomeriggio

A sera Di notte

Pazi

enti

(%)

40

30

20

10

0

Kessler R et al. Eur Respir J 2011

Pazi

enti

(%)

Al risveglio

Più tardi nel mattino

Nel pomeriggio

A sera Di notte

48.9

22.3

14.918.7

17.3

Tosse (n=1433)40

30

20

10

0

Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei sintomi?

• Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio

• Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio

Giornalmente (barre nere)

Comportamento terapeutico

Sintomi peggiorano nel corso della giornata

Sintomi peggiorano nel corso di più giorni

1) Vario la dose e/o frequenza della terapia giornaliera

2) Uso di più farmaci di salvataggio

3) Continuo la terapia nella stessa maniera

4) Non so/non so rispondere

Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Variabilità dei sintomi nella BPCO

• Survey online condotta in Europa e USA• 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave

Pazi

enti

(%)

Orari in cui il sintomi della BPCO sono peggiori del solito

Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043

il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior

momento della giornata.

• Survey on line condotta in Europa e USA

• 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave

PRESENZA DI SINTOMI NOTTURNI SECONDO

LA GRAVITÀ DELLA BPCO

Agusti A et al Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194

% del VEMS predetto più recente

Prev

alen

za p

erce

ntua

le

dei p

azie

ntiIncremento percentuale

Intervalli di confidenza al 95%

BPCO: i sintomi notturni

Uno studio condotto su 2.848 pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti)

La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO.

Aclidinio Bromuro:un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA)

Approvato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti

da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Meccanismo d’azione basato sul blocco competitivo dell’acetilcolina a livello del recettore muscarinico

(principalmente M3)

Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-751

L’aclidinio esercita i propri effetti mediante

l’antagonismo selettivo del sottotipo recettoriale M3.

Aclidinio: antagonismo selettivo per il recettore M3

Gupta v. Expert Rev Respir Med 2012,6 (6),581-588

Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751

Trasmissione colinergica nelle vie aeree. A livello del ganglio parasimpatico, l’acetilcolina rilasciata dalle fibre nervose pregangliari stimola i recettori M1 sulle fibre nervose postgangliari, Nelle vie aeree, le fibre nervose postgangliari rilasciano quindi altra acetilcolina che stimola i recettori M3 sul muscolo liscio delle vie aeree, inducendo la broncocostrizione. I recettori M2 pre-giunzionali inibiscono il rilascio di acetilcolina dalla fibra nervosa postgangliare con un feedback negativo.

ACLIDINIO: RAPIDITÀ D’AZIONE

Aclidinio (2 nM)

Ipratropio (3 nM)

Tiotropio (6 nM)

Tempo dopo l’aggiunta dell’antagonista (ore)

% d

i ini

bizi

one

del t

ono

colin

ergi

co

******

***

***

*** *** ***

***

***

1,000,750,500,25

0

25

50

75

100

0,0

Insorgenza d’azione di aclidinio, ipratropio e Tiotropio in trachea isolata di cavia. La contrazione è stata indotta con carbacolo 10 µM; prima dell’aggiunta degli antagonisti è stato consentito il raggiungimento del plateau della contrazione. L’insorgenza è stata definita come il tempo dall’aggiunta dell’antagonista al raggiungimento del 50 (t1/2) o del 100% della contrazione. I dati sono presentati come media ± E.S.; n= da 5 a 7. ***, p < 0,001 rispetto alla prima osservazione.

L’insorgenza d’azione dell’aclidinio è stata anche studiata nel saggio di contrazione indotta dal carbacolo, utilizzando concentrazioni di antagonista in grado di produrre un rilasciamento pari a circa il 70-80% (Fig. 4). L’aclidinio ha esibito un’insorgenza d’azione (t1/2 6,8 ±1,5 min, Tmax 35,9 ±8,2 min) più rapida rispetto al Tiotropio (t1/2 13,6 ±2,7 min, Tmax 61,2 ±10,6 min) e simile all’ipratropio (t1/2 5,1 ±1,5 min, Tmax 24,1 ±3,5 min).

Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751

L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 23

Fuhr R, et al, Chest 2012;141:745-752

Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo.

L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ACCORD COPD I

A di Kerwin EM et al, COPD 2012 9: 90-101

Varia

zion

e m

edia

dei

min

imi q

uadr

ati

dal b

asal

e (E

S) d

el V

EMS

di v

alle

(mL)

Aclidinio Bromuro

124 mL

Δ Aclidinio 400 µg vs placebo

L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle)del mattino: ATTAIN

Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40:830-6

Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

Risp

osta

del

VEM

S pr

e-do

se m

L

Settimana di trattamento#p0.001 vs placebo

Risp

osta

del

VEM

S di

val

le m

L

128 mL

L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ACCORD COPD I

Fig. 2 B di Kerwin EM et al, COPD 2012,9:90-101

Studio, multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

Settimana

Varia

zion

e m

edia

dei

min

imi q

uadr

ati d

al

basa

le (E

S) d

el V

EMS

di p

icco

(mL)

Aclidinio 400 µgAclidinio 200 µgPlacebo

350

200

0

300

250

150

100

50

0 4 8 12

*

**

*

*

*

*

†*

*

‡*

*p<0,001 rispetto al placebo; †p<0,05, ‡p<0,01 rispetto ad aclidinio 200 µg

Δ Aclidinio 400 µg vs placebo

192 mL

L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ATTAIN

Fig. 3 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101

Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

#p<0.0001 vs placebo

Risp

osta

del

VEM

S di

pic

co m

L

Settimana di trattamento

Placebo b.i.d.Aclidinio 200 µg b.i.d.Aclidinio 400 µg b.i.d.

209 mL

Benefici clinici dell’Aclidinio Bromuro:miglioramento dei sintomi quotidianidella BPCO la notte e il mattino presto

- ACCORD COPD I: miglioramento di dispnea, sintomi notturni e del mattino presto

- ATTAIN: miglioramento della dispnea- LAS 23: miglioramento dei punteggi dei sintomi di

BPCO

L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ACCORD COPD I

Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101

Settimana

Varia

zion

e m

edia

dei

min

imi q

uadr

ati d

al

basa

le (E

S) d

el p

unte

ggio

foca

le T

DI

Aclidinio 400 µgAclidinio 200 µgPlacebo

3,5

1,5

0

2,0

1,0

0,5

0 4 8 12

**

*

**

**

***

Mig

liora

men

to

MCID

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante

1 unità

differenza clinicamente significativa

Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ATTAIN

Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO damoderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101

*: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001 versus placebo.

1.0unità

L’aclidinio migliora i sintomi notturni: ACCORD COPD I

0,2

0,0

-0,6

Varia

zion

e de

l bas

ale

alla

Se

ttim

ana

12

Bromuro di aclidinio 400 µg BIDPlacebo

-0,2

-0,4

Dispnea Tosse Produzione di espettorato

Respiro sibilante

**

*** ***

***

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo

La frequenza di ciascuna variabile è stata valutata come segue: 0 = Mai, 1 = 1-2 volte, 2 = 3-4 volte,3 = 5-6 volte, 4 = 7 volte; Sono state analizzate le medie settimanali

Agusti 2011 Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101

Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. I dati relativi al dosaggio 200 µg non sono mostrati

L’aclidinio migliora la resistenza all’esercizio fisico rispetto al placebo

Maltais F, et al, Respir Med 2011 105:580-7.

Studio di Fase III della durata di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=181) con BPCO da moderata a grave.I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 µg o placebo QD

129 secondi**

13sec.

12sec.

129 secondi**13sec.

12sec.

Settimana 6Settimana 3

0

100

150

Giorno 1

50

200

Δ = 143 s

Δ = 126 sΔ = 116 s

AclidinioPlacebo

Varia

zion

e da

l bas

ale

del t

empo

di

resi

sten

za (s

ec)

*P≤0,001; † P<0,005 vs placebo; variazione del tempo di resistenza misurata 180±10 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio

Media corretta (ES) della variazione dal basale del tempo di resistenza durante lo studio

Aclidinio 200 µg/dayPlacebo

*

*†

L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ACCORD COPD I

Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101

Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

p=0.019

2,5 unità

Settimana

Varia

zion

e m

edia

dei

min

imi q

uadr

ati d

al b

asal

e (E

S) d

el p

unte

ggio

tota

le S

GRQ

1

-4

-8

0

-1

-5

-6

-7

0 4 8 12

***

***

*

**

*

*

Aclidinio 400 µgAclidinio 200 µgPlacebo

-2

-3MCID

Mig

liora

men

to

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante

L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ATTAIN

Fig. 4 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40 (4):830-836

Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

differenza clinicamente significativa

4,6 unitàP<0.0001

L’aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT

Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51:923-932.

Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni.

Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3

20

Moxifloxacina 400 mg Giorno 1Moxifloxacina 400 mg Giorno 3

0

-5

QTc

I (m

sec)

5

10

15

Tempo dopo la somministrazione (ore)0 242220181614108642 12

soglia: 5 msec

Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3

L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti con ridotta funzione renale

Schmid K, et al, ClinTher 201032:1798–1812.

Studio di Fase I, in aperto, a singollo centro, a dose singola su pazienti (n=24) con diversi livelli di funzione renale determinata con la clearance della creatinina (normale, lieve, moderata, grave). A ciascun partecipante è stata somministrata una singola dose di Aclidinio Bromuro 400 μg.

Funzione renale normale(n=6)Insufficienza renale lieve (n=6)Insufficienza renale moderata (n=6)Insufficienza renale grave (n=6)

250

50

0

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atica

(pg/

mL)

100

Tempo (ore)

0 4836241243210,5 1,5 2,5 3,5

150

200

Riprodotto con il permesso di Elsevier, 7567

L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti giovani e anziani

Fig. 1 da: de la Motte S, et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50: 403-412.

Studio di Fase I, in aperto, a due periodi, a dosi multiple su pazienti giovani (età 40–59 anni; n=12) e anziani (età 70 anni; n=12) con BPCO da moderata a grave. Ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 200 μg QD per 3 giorni; dopo un periodo di washout di 7 giorni, ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 400 μg QD per 3 giorni.

Pazienti giovani, Giorno 1Pazienti anziani, Giorno 1Pazienti giovani, Giorno 3Pazienti anziani, Giorno 3

90

0 4 8 12 16 20 24Tempo dopo la somministrazione (ore)

70

50

30

0

80

60

40

20

10

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atica

(pg/

mL)

Aclidinio 400 µg

Limite inferiore di quantificazione

Riprodotto con il permesso di Dustri-Verlag

Conclusioni 1) Patient centered management2) Mortalità e comorbilità3) Sintomi BPCO4) Aclidinium

a. Caratteristicheb. Impatto c. Profilo di sicurezza