La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la...

La farmacogenomica delle molecole utilizzate per

la malattia di Alzheimer: inibitori della

colinesterasi, memantina ed antipsicotici

Prof. Giovambattista De SarroCattedra di Farmacologia

Dipartimento di Scienze della SaluteServizio di Farmacologia Clinica e FarmacovigilanzaUniversità degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer:

inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici

Segni e Segni e sintomi

Diagnosi Terapia

Strategia empirica

Trattare tutti i pazienti con la stessa diagnosicon lo stesso Approccio farmacologico



Problemi:

• Variabilità dell’efficacia della terapia• Variabilità dell’efficacia della terapia– Imprevedibilità della risposta (buona, scarsa, assen te).– Un farmaco efficace in un paziente può non esserlo in altri.

• Tossicità• Effetti collaterali• Reazioni avverse

La tossicità è la quarta causa di ospedalizzazione e la quinta causa di mortalità negli Stati Uniti.

Gli effetti di una terapia risultano comunque diversi

nelle varie popolazioni (geneticamente diverse)



Ogni individuo è diverso dall’altro, sulla base di singole

variazioni nucleotidiche presenti all’interno dei nostri

geni (polimorfismi) abbastanza frequenti perché NON

PATOGENETICHE



L’INFLUENZA DI GENI E AMBIENTE NELLA RISPOSTA AI FARMACI

DOSAGGIO PATOGENESI E GRAVITA’

GE NI DELL’ASSORBIMENTO,

-G eni

-A mbiente

RISPOSTA AL FARMACO

MALATTIE CONCOM IT ANT I

ETA’ EFUNZIONALITA’EPATICA

ADERENZA ALLA TERAPIA

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI

E GRAVITA’DELLA MALATTIA

DELL’ASSORBIMENTO, DIS T RI BU ZIONE, METABOLISMO, ED ELIMINAZIONE

GENI DEL BERSAGLIO DEL FARMACO

ALTRI GENI

Ambiente

Geni

La variabilità genetica influisce

dal 20 al 95% nella differenza

inter-individuale riscontrata



inter-individuale riscontrata

dopo l’assunzione di un

farmaco



Diversa efficacia di un farmaco

Stessi sintomiSte ssa malattiaSt esse manifestazioni

Stessi sintomi

Stessa malattia

Stesse manifestazioniSt esse manifestazioni

Stesso f armaco

Diversi effetti?Differenze genetiche

Cause:•Interazioni tra farmaci•Caso•Oppure

Stesse manifestazioni

Stesso farmaco

Diversi effettiDifferenze genetiche

Cause:

• Interazioni tra

farmaci

• Caso

• Oppure



• Esistono proteine che attivano o inattivano

Alcuni Prodotti Genici Interagisconocon i Farmaci.Alcuni prodotti genici interagiscono con

i farmaci

• Esistono proteine che attivano o inattivano chimicamente i farmaci.

• Altre proteine possono aumentare o bloccare direttamente l’attività di un farmaco.

• Esistono anche geni che controllano la comparsa di effetti collaterali.



Farmacogenetica e farmacogenomica

Farmacogenetica:Farmacogenetica:

come le differenze genetiche influenzano la variabilità della risposta farmacologica di un individuo.

Farmacogenomica:

l’identificazione di differenze genetiche utili per lo studio di nuovi farmaci e il loro sviluppo.



G enetica o genomica?

G enetica

ident i f i car e loci /gen i d i suscet t ib i l i tà cor r elat i conident i f i car e loci /gen i d i suscet t ib i l i tà cor r elat i conuna malattia.

Genom i c a

studiar e il genoma per identificar e nuovi geniassociati a una malattia.

“ tr ovar e la giusta malattia per un dato gene”

In pratica, entrambi i termini sono usati in modointercambiabile



Esempi di modulazione genica dell’effetto farmacologico:

Assorbimento: Aldeide Deidrogenasi, Citocromo P450 3A5, Multidrug Resistance Transporter (MRP)Resistance Transporter (MRP)

Azione: recettore dell’Angiotensina II, recettore D4 della Dopamina, recettore 5HT4 della serotonina

Catabolismo: Citocromi (P450 2A6, P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6, P450 3A5, P450 3A4),

Diidropiridina Deidrogenasi (DPD),

UDP- Glucuronil Transferasi 1A1 (UGT 1A1),

Glutatione - S - Transferasi (GST),

Tiopurina metil transferasi (TPMT),

Flavin Mono- Ossigenasi 3 (FMO- 3)

Alcohol misuse

RISK FACTORS

Unhealthy

Hypertension Dyslipidemia

Obesity Vascula r insul ts Diabetes



ICAD 2009 4

Neuronal damage

Brain reserve

APOE, Other genes

DEMENTIA

Physical activity ?

0 20 60 75

Adult life Mid-life Late-life

Unhealthy diet

Transition

Cognitive and social activity

Education

PROTECTIVE FACTORS

Smoking

Vascula r insul ts Diabetes

Mangialasche, Kivipelto et al., Alzheimers Res Ther 2012

Pharmacological treatment of AD



Stone JG, Casadesus G, Gustaw-Rothenberg K, et al. Frontiers in Alzheimer’s disease therapeutics. Ther Adv Chronic Dis 2011; 2 (1): 9-23

Preventative

Disease- modifying



J Clin Psychopharmacol. 2013 Oct 23. [Epub ahead of print]

Koppel and Greenwald, 2014

1) Lo SNP rs1080985 nel gene CYP2D6

può influenzare l’efficacia clinica del



può influenzare l’efficacia clinica del

donepezil in pazienti con malattia di

Alzheimer di grado lieve/moderato.

2) L’analisi dei genotipi del CYP2D6 può

essere utile per identificare sottogruppi

di pazienti con differente risposta

terapeutica.



Results confirm the association between rs1080985 and response

to donepezil after 6 months of treatment

p < 0.05; OR 1.74, 95% CI 1.01-3.00

Pharmacological Trials for AD



Salomone S, Caraci F, Leggio GM, et al. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer’s disease: focus on disease modifying drugs. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 (4): 504-17

*





SOST ITUIRE I FARMACI

O ’Brien JT, Burns A. C linica l practice w ith anti-dem en tia drugs : a rev is ed (s ec ond ) cons ens us stat em entfrom the Brit ish As soc iat io n for Ps ychopharm ac olog y. J Ps ychopharm ac ol 201 1; 25: 997 -1019

ASSOCIARE LA MEMANTINA



Alzheimer’s & Dementia - (2012) 1–6

TERAPIE PERSONALIZZATE PER RISOLVERE UN

PROBLEMA MEDICO SOCIALE



I PAZIENTI SONO DIVERSI IL 30% DEI PAZIENTI NON TRAE I PAZIENTI SONO DIVERSI

I FARMACI SONO MOLTI MA NON

CORRELABILI AL PAZIENTE

ADATTO

IL 30% DEI PAZIENTI NON TRAE

ALCUN BENEFICIO DA UN

FARMACO SOMMINISTRATO

GLI EFFETTI COLLATERALI GRAVI

SONO ANCHE NUMEROSI

DIFFFERENZIARE LA PRESCRIZIONE

«il farmaco giusto al paziente

giusto»



CONCLUSIONI

DISTURBO DI

MEMORIA

DISTURBO IN ALTRE AREE

COGNITIVE E NON

COGNITIVE

RIDUZIONE ATTIVITA’ DI

VITA QUOTIDIANA

La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la...

Documents

Transcript of La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la...